Down sendromunun fare modelleri - Mouse models of Down syndrome
Fare modelleri , fare ve insan genomlarındaki yakın benzerlik ve laboratuvar araştırmalarında fare kullanımının yaygınlığı nedeniyle Down sendromunu incelemek için sıklıkla kullanılmıştır .
Arka plan
Trizomi 21, fazladan bir kopyası 21. kromozomun , Down Sendromu neden sorumlu olduğunu ve fare kromozom 16 yakından 1979 yılında insan kromozomu 21. benzeyen, fare kromozom 16 (TS16) ait Trizomi başlangıçta için bir model organizma olarak potansiyel gösterdi insan Down sendromu. Bununla birlikte, Ts16 embriyoları doğuma kadar nadiren hayatta kalır, bu da onları davranış ve doğum sonrası gelişim için bir model olarak hizmet edemez hale getirir. Türler arasındaki hayatta kalmadaki bu farklılık, fare kromozomu 16 üzerindeki, insan kromozomu 21'de bulunmayan genlerin varlığından kaynaklanır ve ek gen dozaj dengesizliklerine neden olur. Bu dezavantaj nedeniyle, daha spesifik fare modelleri kullanılmıştır.
Ts65Dn
modeli
Ts65Dn fare modeli ilk olarak 1993'te tanıtıldı ve daha spesifik olarak insan trizomi 21'i Ts16 modelinden daha çok andırıyor. Ts65Dn'de hücreler, kromozom 16 üzerindeki bir gen segmentinin ekstra bir kopyasına ve ayrıca kromozom 17 üzerindeki bir gen segmentine sahiptir. Bu modelden, davranış anormallikleri ve bilişsel kusurlar dahil olmak üzere çeşitli Down sendromu fenotipleri üretilir .
DNA hasarı
Ts65Dn fare kas kök hücreleri DNA hasarı biriktirir . Bu hücreler ayrıca DNA hasar tepkisini düzenleyen bir histon deubikitinasyon enzimi olan Usp16'yı aşırı eksprese eder . Kas kök hücrelerinin bu işlev bozuklukları, kas yenilenmesini bozabilir ve Down sendromu patolojilerine katkıda bulunabilir .
T65Dn fareleri , vahşi tip yavruların öploid hücrelerine kıyasla reaktif oksijen türlerinin HSC üretiminde bir artışla birlikte hematopoietik kök hücre ( HSC'ler) sayısını önemli ölçüde azaltmıştır . Spontan DNA çift sarmal kopmaları, Ts65Dn farelerinden alınan HSC'lerde önemli ölçüde artar ve bu, kontrollere kıyasla önemli ölçüde azaltılmış HSC klonojenik aktivitesi ile ilişkilidir. Ts65DN farelerinden alınan HSC'ler ayrıca DNA çift zincir kırıklarının onarımında vahşi tip farelerden alınan hücrelere göre daha az yetkindir . Bu gözlemler, kromozom 21 üzerindeki ek bir gen kopyasının, HSC'lerin çift sarmal kopmalarını onarma yeteneğini seçici olarak bozabileceğini ve bu bozukluğun Down sendromu ile ilişkili hematolojik anormalliklere ve malignitelere katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
bulgular
Bu model, zihinsel bozukluğunun nörolojik temelini anlamak için incelenmiştir . Dentat girusta inhibisyon sergilediği ve GABA A antagonistlerinin bu bozukluğun bir kısmını çözebildiği bulundu. Bu farelerin gelişimde bir gecikme yaşadığı, insan geriliğine benzer olağandışı davranışlar sergilediği ve sonunda astrositik hipertrofi ve diğer nörodejenerasyon biçimleriyle karşılaştığı bulundu . Ayrıca anormal derecede büyük nöral sinapslar ve diğer yapısal değişiklikler içeriyorlardı.
Dp(16)1Yu
modeli
Dp(16)1Yu modeli (aynı zamanda Dp(16)1Yey olarak da anılır), fare kromozomu 16'nın (MMU16) kısmi bir kopyasını içerir. Ts65Dn modelinden farklı olarak, Dp(16)1Yu, yalnızca kromozom 16'nın insan kromozomu 21 ile homolog olan kısımlarının bir kopyasını içerir. Bu, Dp(16)1Yu modelini Down Sendromunun genetik olarak daha doğru bir temsilini yapar. Bu model, Down Sendromunda görülen semptomlarla karşılaştırılabilir, artan kalp kusurları oranı ve öğrenme ve hafıza açıkları dahil olmak üzere bir dizi semptom sunar. Bu fareler ayrıca pankreasta (bkz. halka şeklindeki pankreas ) ve bağırsakta malrotasyonda yüksek oranda doğum kusurları gösterir .
bulgular
- Down sendromunun bir fare modelinde bilişsel bozulma için farmakoterapi .
- Down sendromunun bir fare modelinde gelişimsel anormallikler ve yaşa bağlı nörodejenerasyon.
- Sinaptik aşağı sendromu Ts65Dn fare modelinde durumlarda görülür.
Ts16Cje
modeli
Down Sendromunun Ts16Cje fare modeli 1997'de California San Franciscco Üniversitesi'nde geliştirilmiştir. Bu model, Ts65Dn modelindeki üç kopyalı bölgeden daha küçük olan MMU 16'nın kısmi bir üçlemesine sahiptir. Ts1Cje üçlemesi, tüm DS formlarında yer alan bir bölge olan Down Sendromu Kritik Bölge olarak tanımlananları içerir. Ts1Cje fareleri, Sod1 ila Mx1 genlerinden MMU16'nın distal kısmının üç kopyasına sahiptir . Ancak Sod1 geninin üç aktif kopyası yoktur.
bulgular
- Hem dişi hem de erkek Ts1Cje fareleri doğurgandır.
- Ts65Dn farelerinin aksine, Ts1Cje fareleri uzamsal öğrenmede uzamsal olmayan öğrenmeden daha fazla eksiklik gösterir.
- Ts1Cje fareleri, Ts65Dn farelerine özgü BFCN nöronlarında yaşa bağlı düşüşü göstermez.
- Jak-STAT sinyal yolu genlerinin ifadesi, Ts1Cje farelerinde gelişim boyunca karakterize edilmiştir.