Düşük afiniteli sinir büyüme faktörü reseptörü - Low-affinity nerve growth factor receptor
P75 nörotrofin reseptörü (p75NTR) ilk p75NTR diğer nörotrofinleri ölçüde iyi bir şekilde bağlandığını tespit edilmeden önce düşük meyil sinir büyüme faktörü reseptörü (LNGFR) 1973 yılında tanımlanmıştır sinir büyüme faktörü . p75NTR bir nörotrofik faktör reseptörüdür . Nörotrofik faktör reseptörleri , Sinir büyüme faktörü , Nörotrofin-3 , Beyin kaynaklı nörotrofik faktör ve Nörotrofin-4 dahil olmak üzere Nörotrofinleri bağlar . Tüm nörotrofinler p75NTR'ye bağlanır. Bu aynı zamanda olgunlaşmamış pro-nörotropin formlarını da içerir. p75NTR de dahil olmak üzere nörotrofik faktör reseptörleri, gelişmekte olan nöronların hedef oranına göre uygun bir yoğunluk sağlamaktan, gelişimdeki daha geniş haritaları hassas bağlantılara dönüştürmekten sorumludur. p75NTR, nöronal sağkalımı ve nöronal ölümü destekleyen yolaklarda yer alır.
alıcı ailesi
p75NTR, tümör nekroz faktörü reseptör süper ailesinin bir üyesidir . p75NTR/LNGFR, şu anda tümör nekroz faktörü 1 (TNFR1) ve TNFR2, Fas, RANK ve CD40 dahil olmak üzere yaklaşık 25 reseptör içeren, karakterize edilecek bu büyük reseptör ailesinin ilk üyesiydi. TNFR süper ailesinin tüm üyeleri, ECD'lerinde yapısal olarak ilişkili sistein açısından zengin modüller içerir. p75NTR, bir tirozin kinaz ko-reseptörü olarak hareket etme kabiliyeti nedeniyle trimerize olmaktan ziyade dimerize olma eğilimi nedeniyle ve nörotrofinler, tipik olarak TNFR ailesi üyelerini bağlayan ligandlarla yapısal olarak ilgisiz olduğundan, bu ailenin alışılmadık bir üyesidir. Gerçekten de, p75NTR haricinde, esasen TNFR ailesinin tüm üyeleri, TNF ligand süper ailesinin üyeleri olan yapısal olarak ilişkili trimerik Tip II transmembran ligandlarını tercihli olarak bağlar.
Yapı
p75NTR, hücre dışı alandaki hem N- hem de O-bağları yoluyla glikosilasyonla belirlenen, moleküler ağırlığı 75 kDa olan bir tip I transmembran proteinidir. Hücre dışı bir alan, bir transmembran alanı ve bir hücre içi alandan oluşur. Hücre dışı alan, transmembran alanı ve dört sistein açısından zengin tekrar alanı, CRD1, CRD2, CRD3 ve CRD4'ü birbirine bağlayan bir sap alanından oluşur; Negatif yüklü olan, Nörotrofin bağlanmasını kolaylaştıran bir özellik. Hücre içi kısım, üçlü kümeler halinde düzenlenmiş iki dik sarmal kümesinden oluşan, ölüm alanı olarak bilinen küresel benzeri bir alan. Transmembran alanını esnek bir bağlayıcı bölge N-terminal alanı aracılığıyla bağlar. Diğer TNFR proteinlerinde bulunan tip I ölüm alanının aksine, p75NTR'nin tip II hücre içi ölüm alanının kendi kendine ilişkili olmadığını söylemek önemlidir. Bu, p75NTR'nin TNFR ölüm alanları ile aynı mekanizma yoluyla ölüm sinyali vermediğini veya ölüm sinyali vermediğinin erken bir göstergesiydi, ancak p75NTR ölüm alanının diğer ikinci habercileri aktive etme yeteneği korunur.
NT-3'e p75ECD bağlama arayüzü , hidrofobik etkileşimler, tuz köprüleri ve hidrojen bağları ile stabilize edilen, NGF durumunda ikisi olmak üzere üç ana temas bölgesine ayrılabilir. CDR1 ve CDR2 arasındaki bağlantı bölgeleri, beş hidrojen bağı ve bir tuz köprüsü içeren site 1'i oluşturur. Site 2, CDR3 ve CRD4'ün eşit katkılarıyla oluşturulur ve iki tuz köprüsü ve iki hidrojen bağı içerir. CRD4'teki Site 3, yalnızca bir tuz köprüsü içerir.
İşlev
Nörotrofinlerle Etkileşimler
Nörotrofinler p75NTR ile etkileşimi dahil olduğu NGF , NT-3 , BDNF ve NT-4/5 . p75NTR'yi aktive eden nörotrofinler, apoptozu başlatabilir (örneğin, c-Jun N-terminal kinazlar sinyallemesi ve ardından p53, Jax benzeri proteinler ve kaspaz aktivasyonu yoluyla). Bu etki, TrkA tarafından anti-apoptotik sinyalleme ile önlenebilir . Apoptotik sinyallemeye ek olarak p75NTR'ye bağlanan nörotrofin, nöronal sağkalımı da teşvik edebilir (örneğin, NF-kB aktivasyonu yoluyla ). Akt'nin p75NTR'ye bağlı sağkalıma aracılık etmede rol oynayabilecek birden fazla hedefi vardır, ancak daha ilgi çekici olasılıklardan biri, IkB kinaz 1'in (IKK1) Ant kaynaklı fosforilasyonunun NF-kB'nin uyarılmasında rol oynamasıdır.
Pronörotropinler ile etkileşimler
Ve proforms NGF ve BDNF (proNGF ve proBNDF) NGF ve BDNF öncülleridir. proNGF ve proBNDF, p75NTR ile etkileşime girer ve TrkA aracılı hayatta kalma mekanizmalarını aktive etmeden p75NTR aracılı apoptoza neden olur . Proformların olgun Nörotrofinlere bölünmesi , olgun NGF ve BDNF'nin TrkA aracılı hayatta kalma mekanizmalarını aktive etmesine izin verir.
duyusal gelişim
Son araştırmalar, gözlerin ve duyu nöronlarının gelişimi ve yetişkinlerde kas ve sinir hasarının onarımı dahil olmak üzere LNGFR için bir dizi rol önerdi. Düşük afiniteli sinir büyüme faktörü reseptörünün (p75) yüksek veya düşük hücre yüzeyi ekspresyonu ile Olfaktör kılıf glia'nın iki farklı alt popülasyonu tanımlanmıştır.
Diğer reseptörlerle etkileşimler
Sortilin
Sortilin , BDNF gibi nörotrofinlerin bağlanması için bir yardımcı reseptör olarak işlev gören, apoptozu teşvik eden birçok p75NTR reaksiyonu için gereklidir . pro-nörotropinler (proBDNF gibi), sortilin mevcut olduğunda özellikle p75NTR'ye iyi bağlanır.
Trk reseptörleri ile karışma
p75NTR apoptozu başlattığında, Tropomiyosin reseptör kinaz A'ya (TrkA) bağlanan NGF , p75NTR apoptotik etkilerini olumsuzlayabilir. p75NTR c-Jun kinaz yolu aktivasyonu (apoptoza neden olur), NGF TrkA'ya bağlandığında baskılanır. Hayatta kalmayı destekleyen NF- kB'nin p75NTR aktivasyonu, NGF'nin TrkA'ya bağlanmasından etkilenmez.
Nogo-66 reseptörü (NgR1)
p75NTR, Nogo-66 reseptörü (NgR1) ile bir kompleks içinde , Nogo , MAG veya OMgP gibi CNS miyelinin inhibitör proteinlerine maruz kalan rejenerasyon aksonlarının büyümesinin RhoA'ya bağlı inhibisyonuna aracılık etmek için işlev görür . p75NTR olmadan OMgP, RhoA'yı aktive edebilir ve CNS akson rejenerasyonunu inhibe edebilir . p75NTR ve OMgP'nin birlikte ekspresyonu, RhoA aktivasyonunu baskılar. Bir NgR1, p75NTR ve LINGO1 kompleksi, RhoA'yı aktive edebilir.
p75NTR aracılı sinyal yolları
NF-kB aktivasyonu
NF-kB , p75NTR tarafından aktive edilebilen bir transkripsiyon faktörüdür. Sinir büyüme faktörü (NGF), nöronal büyümeyi destekleyen bir nörotrofindir ve NGF'nin yokluğunda nöronlar ölür. NGF yokluğunda nöron ölümü, NF-kB aktivasyonu ile önlenebilir. Fosforillenmiş IκB kinaz , NF-kB'den ayrılmadan önce NF- kB'ye bağlanır ve onu aktive eder. Ayrıldıktan sonra, IkB bozulur ve NF-kB, hayatta kalma yanlısı transkripsiyonu başlatmak için çekirdeğe devam eder. NF-kB ayrıca NGF ile birlikte nöronal hayatta kalmayı da destekler .
NF-kB aktivitesi p75NTR tarafından aktive edilir ve Trk reseptörleri vasıtasıyla aktive edilmez . NF-kB aktivitesi, nöronal hayatta kalmanın Beyin kaynaklı nörotrofik faktör teşvikini etkilemez .
RhoGDI ve RhoA
p75NTR, aktin montajı için bir düzenleyici görevi görür. Ras homolog aile üyesi A ( RhoA ), aktin hücre iskeletinin sertleşmesine neden olur, bu da büyüme konisi hareketliliğini sınırlar ve gelişen sinir sisteminde nöronal uzamayı engeller. Bir ligand bağlı olmayan p75NTR, RhoA'yı aktive eder ve aktin birleşmesini sınırlar, ancak p75NTR'ye bağlanan nörotrofin , RhoA'yı etkisiz hale getirebilir ve aktin birleşmesini teşvik edebilir. p75NTR, Rho GDP ayrışma inhibitörü (RhoGDI) ile ve RhoGDI, RhoA ile birleşir . Nogo ile etkileşimler, p75NTR ve RhoGDI arasındaki ilişkiyi güçlendirebilir. p75NTR'ye bağlanan nörotrofin , RhoGDI ve p75NTR'nin ilişkisini inhibe eder, böylece RhoA salınımını baskılar ve büyüme konisi uzamasını teşvik eder (RhoA aktin baskılanmasını inhibe eder).
JNK sinyal yolu
p75NTR'ye bağlanan nörotrofin , gelişmekte olan nöronların apoptozisine neden olan c-Jun N-terminal kinazları (JNK) sinyal yolunu aktive eder . JNK, ara bir dizi, aktive p53 ve p53 aktive Bax olan başlatır apoptosis. TrkA , p75NTR aracılı JNK yolu apoptozunu önleyebilir.
JNK-Bim-EL sinyal yolu
JNK, Bim-EL apoptotik aktivitesini aktive eden Bcl-2 etkileşimli hücre ölümü aracısının (Bim) bir ekleme izoformu olan Bim-EL'i doğrudan fosforile edebilir . Apoptoz için JNK aktivasyonu gereklidir, ancak JNK sinyal yolundaki bir protein olan c-jun her zaman gerekli değildir.
Kaspaz bağımlı sinyalleşme
LNGFR ayrıca , nörodejeneratif hastalıkta gelişimsel akson budamasını ve akson dejenerasyonunu destekleyen kaspaz bağımlı bir sinyal yolunu aktive eder.
Apoptoz yolunda, TNF reseptör süper ailesinin üyeleri, TRADD veya FADD'nin doğrudan reseptörün ölüm alanına bağlandığı, böylece Kaspaz 8'in toplanmasına ve aktivasyonuna ve ardından Kaspaz kaskadının aktivasyonuna izin verdiği, ölümü indükleyen bir sinyal kompleksini (DISC) birleştirir. Bununla birlikte, Kaspaz 8 indüksiyonu, p75NTR aracılı apoptozda yer almıyor gibi görünmektedir, ancak Kaspaz 9, p75NTR aracılı öldürme sırasında aktive edilir.
Hastalıktaki rolü
Huntington hastalığı
Huntington hastalığı , bilişsel bozukluklarla karakterizedir. Huntington hastalığı hastalarının (fare modelleri ve insanlar dahil) hipokampüsünde p75NTR ekspresyonu artmıştır. Farelerde p75NTR'nin aşırı ekspresyonu, Huntington hastalığına benzer bilişsel bozukluklara neden olur. p75NTR , muhtemelen Transforming protein RhoA ile p75NTR etkileşimleri yoluyla, hipokampustaki azaltılmış sayıda dendritik diken ile bağlantılıdır . p75NTR işlevini modüle etmek, Huntington hastalığının tedavisinde gelecekteki bir yön olabilir.
Amyotrofik Lateral skleroz
Amyotrofik lateral skleroz ALS , primer motor korteks, kortikospinal yollar, beyin sapı ve omurilikteki motor nöronların dejenerasyonunu yansıtan ilerleyici kas felci ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Şiddetli nörodejenerasyon geliştiren bir ALS modeli olan süperoksit dismutaz 1 (SOD1) mutant faresini kullanan bir çalışma, p75NTR'nin ekspresyonu, dejenerasyonun derecesi ve p75NTR yıkımını geciktiren hastalık progresyonu ile ilişkilidir.
Alzheimer hastalığı
Alzheimer hastalığı (AH), yaşlılarda demansın en sık nedenidir. AD, bilişsel işlevlerin (düşünme, hatırlama ve akıl yürütme) ve davranışsal yeteneklerin, kişinin günlük yaşamını ve aktivitelerini etkileyecek ölçüde kaybıyla karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. AD'nin nöropatolojik özellikleri, nöron ölümüne yol açan amiloid plakları ve nörofibriler yumakları içerir. AD'nin hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, p75NTR'nin amiloid β kaynaklı nöronal hasara katkıda bulunduğunu göstermiştir. AD'li insanlarda, TrkA'ya göre p75NTR ekspresyonundaki artışların kolinerjik nöronların kaybından sorumlu olduğu öne sürülmüştür. AD'de proNGF'deki artışlar, Nörotrofin ortamının p75NTR/sortilin sinyallemesi için uygun olduğunu gösterir ve yaşa bağlı nöral hasarın proNGF aracılı sinyallemeye doğru bir kayma ile kolaylaştırıldığı teorisini destekler.
Kanser kök hücrelerindeki rolü
p75NTR, melanom ve diğer kanserlerdeki kanser kök hücreleri için bir belirteç olarak gösterilmiştir . Bağışıklığı yetersiz bir fare modeline nakledilen melanom hücrelerinin, bir melanom büyütmek için CD271 ekspresyonu gerektirdiği gösterilmiştir. CD271'in gen yıkımının ayrıca , melanom hücrelerinin nöral krest kök hücre özelliklerini ortadan kaldırdığı ve genomik stabiliteyi azalttığı, bu da azalan bir migrasyon, tümörijenite, proliferasyon ve apoptoz indüksiyonuna yol açtığı gösterilmiştir . Ayrıca, beyin metastatik melanom hücrelerinde artan CD271 seviyeleri gözlenirken, BRAF inhibitörü vemurafenib'e karşı direncin yüksek oranda malign beyin ve akciğer metastaz yapan melanom hücrelerini seçtiği varsayılmaktadır.
Etkileşimler
Düşük afiniteli sinir büyüme faktörü reseptörünün aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Referanslar
daha fazla okuma
- Buxser S, Puma P, Johnson GL (Şubat 1985). "Sinir büyüme faktörü reseptörünün özellikleri. Reseptör yapısı ve afinite arasındaki ilişki" . Biyolojik Kimya Dergisi . 260 (3): 1917–26. doi : 10.1016/S0021-9258(18)89680-6 . PMID 2981877 .
- Glass DJ, Nye SH, Hantzopoulos P, Macchi MJ, Squinto SP, Goldfarb M, Yancopoulos GD (Temmuz 1991). "TrkB, düşük afiniteli NGF reseptöründen yoksun fibroblastlarda BDNF/NT-3'e bağlı hayatta kalma ve proliferasyona aracılık eder". Hücre . 66 (2): 405–13. doi : 10.1016/0092-8674(91)90629-D . PMID 1649703 . S2CID 43626580 .
- Ibáñez CF (Haziran 2002). "Jekyll-Hyde nörotrofinleri: proNGF'nin hikayesi". Nörobilimlerde Eğilimler . 25 (6): 284–6. doi : 10.1016/S0166-2236(02)02169-0 . PMID 12086739 . S2CID 9449831 .
- Radeke MJ, Misko TP, Hsu C, Herzenberg LA, Shooter EM (1987). "Sıçan sinir büyüme faktörü reseptörünün gen transferi ve moleküler klonlanması". Doğa . 325 (6105): 593–7. Bibcode : 1987Natur.325..593R . doi : 10.1038/325593a0 . PMID 3027580 . S2CID 4342838 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi'nde Sinir+Büyüme+Faktör+Reseptör+Düşük Afinite Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)