Huntington hastalığı - Huntington's disease

Huntington hastalığı
Diğer isimler Huntington koresi
Sarı renkli birkaç nöron ve büyük bir merkezi çekirdeğe sahip olan ve onlardan dallanan iki düzine kadar dallı, ön plandaki nöronun çekirdeği, çapının yaklaşık dörtte biri kadar turuncu bir leke içerir.
Hastalık sürecinin bir parçası olarak ortaya çıkan bir inklüzyon gövdeli (turuncu) orta dikenli bir nöronun (sarı) düzenlenmiş mikroskobik görüntüsü (görüntü genişliği 360  µm )
uzmanlık Nöroloji
Belirtiler Koordinasyon ve yürüyüş, ruh hali ve zihinsel yetenekler dahil olmak üzere motor becerilerle ilgili sorunlar
komplikasyonlar Zatürre , kalp hastalığı , düşmelerden kaynaklanan fiziksel yaralanma , intihar
Her zamanki başlangıç 30-50 yaşında
Süre Uzun vadeli
nedenler Genetik (kalıtsal veya yeni mutasyon)
teşhis yöntemi Genetik test
Ayırıcı tanı Sydenham kore , iyi huylu kalıtsal kore , lupus , paraneoplastik sendrom , Wilson hastalığı
Tedavi Destekleyici bakım
İlaç tedavisi tetrabenazin
prognoz Semptomların başlangıcından itibaren 15-20 yıl
Sıklık 100.000'de 4-15 (Avrupa kökenli)

Huntington hastalığı ( HD olarak da bilinir), Huntington koresi , a, nörodejeneratif hastalık , çoğunlukla bir kalıtsal . En erken belirtiler genellikle ruh hali veya zihinsel yeteneklerle ilgili ince sorunlardır. Genel bir koordinasyon eksikliği ve dengesiz bir yürüyüş genellikle bunu takip eder. Aynı zamanda kore olarak bilinen hiperkinetik hareket bozukluğuna neden olan bir bazal ganglion hastalığıdır . Hastalık ilerledikçe, koordine olmayan, istemsiz kore vücut hareketleri daha belirgin hale gelir. Fiziksel yetenekler, koordineli hareket zorlaşana ve kişi konuşamaz hale gelene kadar giderek kötüleşir . Zihinsel yetenekler genellikle demansa dönüşür . Spesifik semptomlar insanlar arasında biraz farklılık gösterir. Semptomlar genellikle 30 ila 50 yaşları arasında başlar, ancak herhangi bir yaşta başlayabilir. Hastalık birbirini izleyen her nesilde daha erken gelişebilir . Vakaların yaklaşık yüzde sekizi 20 yaşından önce başlar ve genellikle kore yerine Parkinson hastalığının yavaş hareket semptomlarıyla ortaya çıkan juvenil HD olarak bilinir .

HD tipik olarak , Huntingtin geninde (HTT) bir mutasyon taşıyan, etkilenmiş bir ebeveynden kalıtılır . Bununla birlikte, vakaların %10 kadarı yeni bir mutasyondan kaynaklanmaktadır. Huntingtin geni, Huntingtin proteini (Htt) için genetik bilgi sağlar . Genişletilmesi CAG tekrar bir sitozin - adenin - guanin , (a olarak bilinen trinükleotid tekrarlama genişlemesi ) anormal bir mutant proteinin (mHtt), huntingtin proteini sonuçları, yavaş yavaş zarar kodlayan gendeki beyin hücreleri mümkün bir dizi mekanizma vasıtasıyla. Teşhis, semptomların mevcut olup olmadığına bakılmaksızın herhangi bir zamanda gerçekleştirilebilen genetik testlerle konulur. Bu gerçek birkaç etik tartışmayı gündeme getiriyor: Bir bireyin testi seçebilecek kadar olgun olduğu düşünülen yaş; ebeveynlerin çocuklarına test yaptırma hakkı olup olmadığı; ve test sonuçlarının gizliliğini ve ifşasını yönetmek.

HD için bir tedavi bilinmemektedir ve sonraki aşamalarda tam zamanlı bakım gereklidir. Tedaviler bazı semptomları hafifletebilir ve bazılarında yaşam kalitesini iyileştirebilir . Hareket problemlerinin tedavisi için en iyi kanıt tetrabenazindir . HD, Avrupa kökenli 100.000 kişiden yaklaşık 4 ila 15'ini etkiler. Afrika'da görülme oranı bilinmemekle birlikte, Japonlar arasında nadirdir. Hastalık erkekleri ve kadınları eşit olarak etkiler. Zatürre , kalp hastalığı ve düşmelerden kaynaklanan fiziksel yaralanma gibi komplikasyonlar yaşam beklentisini azaltır. İntihar vakaların yaklaşık %9'unda ölüm nedenidir. Ölüm, tipik olarak, hastalığın ilk tespit edildiği zamandan 15-20 yıl sonra meydana gelir.

Hastalığın bilinen en eski tanımı 1841'de Amerikalı doktor Charles Oscar Waters tarafından yapıldı. Durum, 1872'de Amerikalı doktor George Huntington tarafından daha ayrıntılı olarak tarif edildi . Genetik temel, 1993 yılında Kalıtsal Hastalık Vakfı tarafından yönetilen uluslararası bir ortak çabayla keşfedildi . 1960'ların sonlarında kamuoyunun farkındalığını artırmak, bireylere ve ailelerine destek sağlamak ve araştırmayı teşvik etmek için araştırma ve destek kuruluşları oluşmaya başladı. Araştırma yönergeleri, hastalığın kesin mekanizmasının belirlenmesini, araştırmaya yardımcı olmak için hayvan modellerinin iyileştirilmesini , semptomları tedavi etmek veya hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için ilaçların test edilmesini ve hasar görmüş veya kaybolanların değiştirilmesi amacıyla kök hücre tedavisi gibi prosedürlerin çalışılmasını içerir. nöronlar.

Belirti ve bulgular

Huntington hastalığının belirti ve semptomları en yaygın olarak 30 ila 50 yaşları arasında fark edilir hale gelir, ancak herhangi bir yaşta başlayabilir ve motor, bilişsel ve psikiyatrik belirtiler üçlüsü olarak ortaya çıkabilir . Vakaların %50'sinde önce psikiyatrik belirtiler ortaya çıkar. İlerlemeleri genellikle erken evrelerde, orta evrelerde ve daha erken bir prodromal evre ile geç evrelerde tanımlanır . Erken evrelerde, göze çarpmayan kişilik değişiklikleri, bilişsel sorunlar ve fiziksel beceriler, sinirlilik ve ruh hali değişimleri meydana gelir ve bunların tümü fark edilmeyebilir ve bunlar genellikle motor semptomlardan önce gelir. HD'li hemen hemen herkes sonunda benzer fiziksel semptomlar sergiler, ancak bilişsel ve davranışsal semptomların başlangıcı, ilerlemesi ve kapsamı bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir.

En karakteristik ilk fiziksel semptomlar, kore adı verilen sarsıntılı, rastgele ve kontrol edilemeyen hareketlerdir . Birçok insan istemsiz hareketlerinin farkında değildir veya onlar tarafından engellenir. Kore, başlangıçta genel huzursuzluk, kasıtsız olarak başlatılan veya tamamlanmayan küçük hareketler, koordinasyon eksikliği veya yavaşlamış sakkadik göz hareketleri olarak sergilenebilir . Bu küçük motor anormallikler genellikle en az üç yıl sonra motor işlev bozukluğunun daha belirgin belirtilerinden önce gelir. Sertlik, kıvranma hareketleri veya anormal duruş gibi semptomların net görünümü , bozukluk ilerledikçe ortaya çıkar. Bunlar, beyinde hareketten sorumlu olan sistemin etkilendiğinin işaretleridir. Psikomotor fonksiyonlar giderek bozulur, öyle ki kas kontrolü gerektiren herhangi bir eylem etkilenir. Yaygın sonuçlar fiziksel dengesizlik, anormal yüz ifadesi ve çiğneme, yutma ve konuşma güçlüğüdür . Uyku bozuklukları ve kilo kaybı da ilişkili semptomlardır. Yeme güçlükleri genellikle kilo kaybına neden olur ve yetersiz beslenmeye neden olabilir. Juvenil HD genellikle daha büyük bilişsel gerileme ile daha hızlı ilerler ve kore kısa bir süre için sergilenir; Hareketin yavaşlığı , rijidite ve titremelerin Westphal varyantı , nöbetlerde olduğu gibi juvenil HD'de daha tipiktir .

Bilişsel yetenekler giderek bozulur ve genellikle demansa düşme eğilimindedir . Özellikle etkilenenler, planlama, bilişsel esneklik, soyut düşünme , kural edinme, uygun eylemleri başlatma ve uygun olmayan eylemleri engellemeyi içeren yürütücü işlevlerdir . Hastalık ilerledikçe, hafıza açıkları ortaya çıkma eğilimindedir. Bildirilen bozulmalar, kısa süreli bellek eksikliklerinden , epizodik (kişinin yaşamının belleği ), prosedürel (vücudun bir aktivitenin nasıl gerçekleştirileceğine ilişkin bellek ) ve çalışma belleğindeki eksiklikler dahil olmak üzere uzun süreli bellek güçlüklerine kadar uzanır .

Bildirilen nöropsikiyatrik belirtiler, anksiyete , depresyon , duyguların sergilenmesinde azalma , benmerkezcilik , saldırganlık ve kompulsif davranışlardır ; bunlardan ikincisi, alkolizm , kumar ve hiperseksüalite dahil olmak üzere bağımlılıklara neden olabilir veya bunları daha da kötüleştirebilir . Diğer insanların olumsuz ifadelerini tanımada zorluklar da gözlemlenmiştir. Prevalans bu semptomların yaşam boyu yaygınlık tahmini oranları ile, çalışmalar arasındaki oldukça değişkendir psikiyatrik bozukluklar 33 ve% 76 arasında. Pek çok hasta ve aileleri için bu semptomlar, hastalığın en sıkıntılı yönleri arasında yer alır ve genellikle günlük işleyişi etkiler ve kuruma alınma sebebini oluşturur . HD'deki erken davranış değişiklikleri, intihar riskinin artmasına neden olur. Çoğu zaman, bireyler kore, bilişsel ve duygusal bozuklukların farkındalığını azaltmıştır.

Mutant Huntingtin tüm vücutta eksprese edilir ve doğrudan beyin dışındaki bu ekspresyonun neden olduğu periferik dokulardaki anormallikler ile ilişkilidir. Bu anormallikler arasında kas atrofisi , kalp yetmezliği , bozulmuş glukoz toleransı , kilo kaybı , osteoporoz ve testiküler atrofi yer alır .

Genetik

Herkes, Huntingtin proteinini (Htt) kodlayan Huntingtin geninin ( HTT ) iki kopyasına sahiptir . HTT , HD geni ve IT15 geni olarak da adlandırılır (ilginç transkript 15). Bu genin bir kısmı, trinükleotid tekrar genişlemesi adı verilen tekrarlanan bir bölümdür - bireyler arasında uzunlukları değişen ve nesiller arasında uzunluğu değiştirebilen kısa bir tekrar . Sağlıklı bir gende tekrar varsa, dinamik bir mutasyon tekrar sayısını artırabilir ve kusurlu bir genle sonuçlanabilir. Bu tekrarlanan bölümün uzunluğu belirli bir eşiğe ulaştığında, mutant Huntingtin proteini (mHtt) adı verilen değiştirilmiş bir protein formu üretir. Bu proteinlerin farklı işlevleri, hastalık semptomlarına neden olan patolojik değişikliklerin nedenidir. Huntington hastalığı mutasyonu genetik olarak baskındır ve neredeyse tamamen nüfuz eder ; Bir kişinin HTT alellerinden birinin mutasyonu hastalığa neden olur. Cinsiyete göre değil, genin tekrarlanan bölümünün uzunluğuna göre kalıtsaldır, dolayısıyla şiddeti, etkilenen ebeveynin cinsiyetinden etkilenebilir.

Genetik mutasyon

HD, bir genin tekrarlanan bölümünün uzunluğunun normal bir aralığı aşan uzunluğunun neden olduğu birkaç trinükleotid tekrar bozukluğundan biridir . HTT geni bulunur kısa kolunun bir kromozom 4 4p16.3 de. HTT , bir trinükleotid tekrarı olarak bilinen, birden çok kez tekrarlanan (yani ... CAGCAGCAG ...) üç DNA bazının ( sitozin-adenin-guanin (CAG)) bir dizisini içerir . CAG üç harfli olan genetik kod ( kodon için) amino asit glutamin bunların seri bir şekilde bilinmektedir glutamin zincirinin üretimi ile sonuçlanır, böylece poliglutamin yolu (veya poliQ yolu) ve genin tekrar kısmı, poliQ bölgesi .

En üst normal tekrar aralığını ve hastalığa neden olan tekrar aralığını gösteren grafik.
CAG tekrarlarının sayısına bağlı olarak trinükleotid tekrarlarının sınıflandırılması ve sonuçta ortaya çıkan hastalık durumu
tekrar sayısı sınıflandırma Hastalık durumu yavrular için risk
<27 Normal Etkilenmeyecek Hiçbiri
27–35 Orta düzey Etkilenmeyecek Yüksek, ancak <%50
36–39 Azaltılmış Penetrasyon Etkilenebilir veya etkilenmeyebilir %50
40+ Tam nüfuz Etkilenecek %50

Genel olarak, insanların polyQ bölgesinde 36'dan daha az tekrarlanan glutaminleri vardır, bu da sitoplazmik protein avcılığının üretimi ile sonuçlanır . Bununla birlikte, 36 veya daha fazla glutamin dizisi, farklı özelliklere sahip bir proteinin üretilmesiyle sonuçlanır. Mutant Huntingtin (mHtt) adı verilen bu değiştirilmiş form, belirli nöron türlerinin bozulma oranını arttırır . Beynin bölgeleri farklı miktarlarda ve bu tip nöronlara bağımlıdır ve buna göre etkilenir. Genel olarak, CAG tekrarlarının sayısı, bu sürecin ne kadar etkilendiği ile ilgilidir ve semptomların başlama yaşının varyasyonunun yaklaşık %60'ını oluşturur. Kalan varyasyon, HD mekanizmasını değiştiren çevreye ve diğer genlere atfedilir. Yaklaşık 36 ila 39 tekrar, semptomların çok daha geç başlaması ve daha yavaş ilerlemesi ile hastalığın azaltılmış bir penetrasyon formu ile sonuçlanır. Bazı durumlarda, başlangıç ​​o kadar geç olabilir ki semptomlar asla fark edilmez. Çok büyük tekrar sayılarıyla (60'tan fazla), HD başlangıcı, juvenil HD olarak bilinen 20 yaşın altında ortaya çıkabilir. Juvenil HD tipik olarak hareketin yavaşlığı, sertlik ve titreme ile karakterize edilen Westphal varyantıdır. Bu, HD taşıyıcılarının yaklaşık %7'sini oluşturur.

Miras

Geni taşıyan bir babayı ve yavrularından bazılarının etkilenmesine yol açan etkilenmemiş bir anneyi gösteren diyagram;  etkilenenler ayrıca bazı etkilenen yavrularla birlikte gösterilir;  etkilenmeyenlerin etkilenmiş yavruları yoktur
Huntington hastalığı otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır . Her yavrunun etkilenmiş bir geni miras alma olasılığı %50'dir. Kalıtım cinsiyetten bağımsızdır ve fenotip nesilleri atlamaz.

Huntington hastalığı otozomal dominant kalıtım gösterir, yani etkilenen bir birey tipik olarak genin bir kopyasını, etkilenmiş bir ebeveynden genişletilmiş bir trinükleotid tekrarı (mutant alel ) ile miras alır . Mutasyonun penetrasyonu çok yüksek olduğundan, genin mutasyona uğramış bir kopyasına sahip olanlar hastalığa sahip olacaktır. Bu tür kalıtım modelinde, etkilenen bir bireyin her bir yavrusu, mutant aleli kalıtım yoluyla alma riski %50'ye sahiptir, bu nedenle hastalıktan etkilenir (şekle bakınız). Bu olasılık cinsiyetten bağımsızdır.

28'in üzerinde numaralandırılmış trinükleotid CAG tekrarları , replikasyon sırasında kararsızdır ve bu kararsızlık, mevcut tekrar sayısı ile artar. Bu genellikle , trinükleotid tekrarının tam bir kopyasını yeniden üretmek yerine nesiller geçtikçe ( dinamik mutasyonlar ) yeni genişlemelere yol açar . Bu, art arda nesillerde tekrar sayısının değişmesine neden olur, öyle ki, "ara" tekrar sayısına (28-35) veya "azaltılmış penetrasyona" (36-40) sahip etkilenmemiş bir ebeveyn, genin bir kopyasını geçebilir. tam nüfuz eden HD üreten tekrar sayısında bir artış ile. Birbirini izleyen nesillerde tekrar sayısındaki (ve dolayısıyla hastalığın başlangıç ​​yaşının ve şiddetinin daha erken olduğu) bu tür artışlar, genetik beklenti olarak bilinir . İnstabilite daha büyük olan spermatogenez daha oogenez ; anneden kalıtılan aleller genellikle benzer bir tekrar uzunluğuna sahiptir, oysa babadan kalıtılan alleller uzunluk olarak daha yüksek bir şansa sahiptir. Huntington hastalığına nadiren yeni bir mutasyon neden olur ve hiçbir ebeveynde 36'dan fazla CAG tekrarı yoktur.

Her iki ebeveynin de genişletilmiş HD geninin olduğu nadir durumlarda risk %75'e yükselir ve ebeveynlerden birinin genişletilmiş iki kopyası olduğunda risk %100'dür (tüm çocuklar etkilenir). Her iki genin de etkilendiği bireyler nadirdir. Bir süredir, HD'nin ikinci bir mutasyona uğramış gene sahip olmanın semptomları ve ilerlemeyi etkilemediği tek hastalık olduğu düşünülüyordu, ancak o zamandan beri fenotipi ve ilerleme hızını etkileyebileceği bulundu .

mekanizmalar

Huntingtin proteini, 100'den fazla diğer protein ile etkileşime girer ve birden fazla işlevi olduğu görülmektedir. Mutasyona uğramış proteinin (mHtt) davranışı tam olarak anlaşılamamıştır, ancak belirli hücre tipleri, özellikle beyin hücreleri için toksiktir . Erken hasar en çok subkortikal bazal gangliyonlarda , başlangıçta striatumda görülür, ancak hastalık ilerledikçe, serebral korteks bölgeleri de dahil olmak üzere beynin diğer alanları da etkilenir . Erken belirtiler, striatumun işlevlerine ve onun kortikal bağlantılarına, yani hareket, ruh hali ve daha yüksek bilişsel işlev üzerindeki kontrole atfedilebilir. DNA metilasyonunun HD'de de değiştiği görülmektedir.

Huntingtin işlevi

Htt tüm hücrelerde eksprese edilir , en yüksek konsantrasyonlar beyinde ve testislerde bulunur ve orta düzeyde karaciğer , kalp ve akciğerlerde bulunur . İşlevleri belirsizdir, ancak transkripsiyon, hücre sinyali ve hücre içi taşıma ile ilgili proteinlerle etkileşime girer . Gelen genetiği değiştirilmiş hayvanların sergi HD, HTT çeşitli fonksiyonları tanımlanmıştır. Bu hayvanlarda Htt, yokluğu embriyonik ölümle ilişkili olduğundan embriyonik gelişim için önemlidir. Apoptozu katalize etmede rol oynayan bir enzim olan kaspazın , mutasyona uğramış gen tarafından ubikuitin-proteaz sistemine zarar vererek aktive edildiği düşünülmektedir. Aynı zamanda programlanmış hücre ölümünü önleyen bir antiapoptotik ajan görevi görür ve nöronları koruyan ve nörojenez sırasında oluşumlarını düzenleyen bir protein olan beyin kaynaklı nörotrofik faktörün üretimini kontrol eder . Htt ayrıca sinaptik veziküler taşımayı ve sinaptik iletimi kolaylaştırır ve nöronal gen transkripsiyonunu kontrol eder. Htt ekspresyonu artarsa, beyin hücresi sağkalımı iyileşir ve mHtt'nin etkileri azalır, oysa Htt ekspresyonu azaldığında ortaya çıkan özellikler mHtt varlığında görüldüğü gibi daha fazladır. Buna göre, hastalığın yetersiz Htt üretiminden değil , vücutta mHtt'nin toksik bir işlev kazanımından kaynaklandığı düşünülmektedir.

Hücresel değişiklikler

Büyük bir merkezi çekirdeğe sahip olan ve bazıları tekrar dallanan birkaç dallı nöronun daha yakından görünümü, çekirdeğin çapının yaklaşık dörtte biri kadar turuncu bir leke içerir.
HD'nin neden olduğu inklüzyon gövdeli (turuncu lekeli) bir nöronun mikroskop görüntüsü , görüntü genişliği 250  µm

mHtt'nin toksik etkisi, çoklu hücresel değişiklikler yoluyla HD patolojisini ortaya çıkarabilir ve üretebilir. Mutant (poliglutamin genişletilmiş) formunda, protein, poliglutamin genişlemesini içeren daha kısa parçalar oluşturan bölünmeye daha yatkındır. Bu protein fragmanları, yanlış katlanma ve kümelenme eğilimine sahiptir ve çoklu proteinlerden gelen doğal olmayan poliglutamin β-ipliklerinin hidrojen bağları ile birbirine bağlandığı fibriler kümeler meydana getirir. Bu agregatlar , diğer protein birikimi hastalıklarında görülen aynı temel çapraz beta amiloid mimarisini paylaşır . Zamanla, agregalar hücreler içinde inklüzyon cisimleri oluşturmak için birikir ve sonuçta nöronal fonksiyona müdahale eder. Nöronal inklüzyonlar dolaylı enterferansı çalıştırır. Cisimcikler hem bulunmuştur hücre çekirdeğine ve sitoplazma . Beyin hücrelerindeki inklüzyon cisimcikleri en erken patolojik değişikliklerden biridir ve bazı deneyler bunların hücre için toksik olabileceğini göstermiştir, ancak diğer deneyler bunların vücudun savunma mekanizmasının bir parçası olarak oluşabileceğini ve hücrelerin korunmasına yardımcı olabileceğini göstermiştir.

mHtt'nin hücre ölümüne neden olabileceği birkaç yol tanımlanmıştır. Bunlar, proteinleri katlamaya ve yanlış katlanmış olanları çıkarmaya yardımcı olan şaperon proteinleri üzerindeki etkileri ; hücrelerin çıkarılması sürecinde rol oynayan kaspazlarla etkileşimler ; Sinir hücrelerinin glutaminin toksik etkileri ; hücrelerde enerji üretiminin bozulması; ve genlerin ekspresyonu üzerindeki etkileri.

Mutant Huntingtin proteininin mitokondriyal disfonksiyonda önemli bir rol oynadığı bulunmuştur . Mitokondriyal elektron taşınmasının bozulması, daha yüksek oksidatif stres seviyelerine ve reaktif oksijen türlerinin salınmasına neden olabilir .

Glutaminin büyük miktarlarda mevcut olduğunda eksitotoksik olduğu bilinmektedir ve eksitotoksinler çok sayıda hücresel yapıya zarar verir. Glutamin, HD'de aşırı yüksek miktarlarda bulunmaz, ancak değiştirilmiş Huntingtin proteininin nöronlardaki çok sayıda protein ile etkileşimleri, glutamine karşı artan bir hassasiyete yol açar. Artan güvenlik açığının, normal glutamin seviyelerinden eksitotoksik etkilere neden olduğu düşünülmektedir.

makroskopik değişiklikler

Beynin ve omuriliğin bir kısmının yandan görünüşünün diyagramı, beynin önü solda, merkezde kırmızı ve mavi kütleler var, kırmızı kütle mavi ile büyük ölçüde örtüşüyor ve en soldan başlayan bir kolu var ana kütlenin hemen altında sivrilen ve bir nodülle biten küçük bir çıkış yolu oluşturan bir spiral oluşturur.
En erken Huntington hastalığında hasarlı beyin alanıdır dorsal striatum oluşan kaudat nükleus ve putamende .

Başlangıçta, beyin hasarı bölgesel olarak spesifiktir ve subkortikal bazal gangliyondaki dorsal striatum öncelikle etkilenir, daha sonra tüm alanlarda kortikal tutulum izler . Etkilenen bazal gangliyonların diğer alanları arasında, substantia nigra ; kortikal tutulum kortikal katmanları 3, 5 ve 6'yı içerir ; Ayrıca katılımı belirgindir hipokampus , Purkinje hücreleri içinde beyincik ve yanal Tuberal çekirdekler hipotalamus ve parçaları talamus . Bu alanlar yapılarına ve içerdikleri nöron tiplerine göre etkilenirler, hücre kaybettikçe boyutları küçülür. Striatal orta dikenli nöronlar özellikle olanlar, en kırılgan olan çıkıntıların karşı dış globus pallidus ile internöronlar için çıkıntı yapan ve kılçıklı hücrelerin iç Globus pallidus az etkilenmektedirler. HD ayrıca neden anormal bir artış içinde astrositlerin ve beynin bağışıklık hücreleri aktivasyonu mikroglia .

Bazal ganglionlar hareket ve davranış kontrolünde anahtar rol oynar. İşlevleri tam olarak anlaşılamamıştır, ancak teoriler, bilişsel yürütme sisteminin ve motor devrenin bir parçası olduklarını öne sürmektedir . Bazal ganglionlar normalde belirli hareketler oluşturan çok sayıda devreyi engeller. Belirli bir hareketi başlatmak için, serebral korteks bazal ganglionlara inhibisyonun serbest bırakılmasına neden olan bir sinyal gönderir. Bazal ganglionlardaki hasar, inhibisyonların serbest bırakılmasına veya eski haline getirilmesinin düzensiz ve kontrolsüz olmasına neden olabilir, bu da hareketin garip bir şekilde başlamasına veya hareketlerin kasıtsız olarak başlatılmasına veya bir hareketin amaçlanan tamamlanmadan önce veya sonra durdurulmasına neden olabilir. Bu alanda biriken hasar, diskinezi olan kore olarak bilinen HD ile ilişkili karakteristik düzensiz hareketlere neden olur . Bazal gangliyonların hareketleri engelleyememesi nedeniyle, bundan etkilenen bireyler kaçınılmaz olarak konuşma üretme ve yiyecekleri ve sıvıları yutma yeteneğinde azalma yaşarlar (disfaji).

transkripsiyonel düzensizlik

Bir transkripsiyonel ortak düzenleyici olan CREB bağlayıcı protein (CBP), hücre fonksiyonu için gereklidir, çünkü önemli sayıda promotörde bir koaktivatör olarak, hayatta kalma yolları için genlerin transkripsiyonunu aktive eder. Ayrıca, CBP'yi oluşturan amino asitler, 18 glutamin şeridi içerir. Böylece, CBP üzerindeki glutaminler, HTT zincirindeki artan sayıda glutamin ile doğrudan etkileşime girer ve CBP, çekirdeğin yanındaki tipik konumundan çekilir. Spesifik olarak CBP, HTT'nin poliglutamin içeren alanı aracılığıyla bağlandığı bir asetiltransferaz alanı içerir . Huntington hastalığı olanların otopsi yapılan beyinlerinde de inanılmaz derecede düşük miktarda CBP olduğu bulunmuştur. Ek olarak, CBP aşırı eksprese edildiğinde, poliglutamin kaynaklı ölüm azalır, bu da CBP'nin Huntington hastalığında ve genel olarak nöronlarda önemli bir rol oynadığını gösterir.

Teşhis

HD başlangıcının teşhisi , hastalığa özgü fiziksel semptomların ortaya çıkmasıyla konulabilir. Ailede HD öyküsü yoksa, fiziksel bir tanıyı doğrulamak için genetik testler kullanılabilir. Semptomların başlamasından önce bile, genetik testler, bir bireyin veya embriyonun , hastalığa neden olan HTT geninde trinükleotid tekrarının (CAG) genişletilmiş bir kopyasını taşıyıp taşımadığını doğrulayabilir . Test prosedürü boyunca ve doğrulanmış bir teşhisin etkileri hakkında tavsiye ve rehberlik sağlamak için genetik danışmanlık mevcuttur. Bu çıkarımlar, bireyin psikolojisi, kariyeri, aile planlaması kararları, akrabaları ve ilişkileri üzerindeki etkiyi içerir. Presemptomatik testlerin mevcudiyetine rağmen, HD kalıtım riski taşıyanların sadece %5'i bunu yapmayı seçmektedir.

Klinik

Aralarında boşluklar bulunan dalgalı dokuları gösteren bir beynin enine kesiti, merkez etrafında eşit aralıklarla yerleştirilmiş iki büyük boşluk.
HD'li bir hastanın MR beyin taramasından koronal kesit , kaudat çekirdeklerin başlarının atrofisini , lateral ventriküllerin ön boynuzlarının genişlemesini (hidrosefali ex vacuo ) ve genelleştirilmiş kortikal atrofiyi gösterir.

Bazen psikolojik muayene ile birlikte yapılan fizik muayene , hastalığın başlayıp başlamadığını belirleyebilir. Vücudun herhangi bir bölümünün aşırı kasıtsız hareketleri genellikle tıbbi konsültasyon isteme nedenidir. Bunlar aniyse ve rastgele zamanlama ve dağılıma sahipse, HD teşhisini önerirler. Bilişsel veya davranışsal belirtiler nadiren teşhis edilen ilk belirtilerdir; genellikle sadece sonradan veya daha fazla geliştiklerinde fark edilirler. Hastalığın ne kadar ilerlediği, motor, davranışsal, bilişsel ve işlevsel değerlendirmelere dayalı genel bir derecelendirme sistemi sağlayan birleşik Huntington hastalığı derecelendirme ölçeği kullanılarak ölçülebilir. CT taraması veya MRI taraması gibi tıbbi görüntüleme , sağdaki resimde görüldüğü gibi, hastalığın erken dönemlerinde kaudat çekirdeklerin atrofisini gösterebilir, ancak bu değişiklikler kendi başlarına HD için tanısal değildir. Hastalığın ileri evrelerinde serebral atrofi görülebilir. Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) ve pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi fonksiyonel nörogörüntüleme teknikleri, fiziksel semptomların başlangıcından önce beyin aktivitesindeki değişiklikleri gösterebilir, ancak bunlar deneysel araçlardır ve klinik olarak kullanılmazlar.

Öngörücü genetik test

HD, otozomal dominant bir kalıtım modelini takip ettiğinden, onu kalıtımsal olarak alma riski taşıyan bireyler için tanı aramak için güçlü bir motivasyon vardır. HD için genetik test, HTT alellerinin her birinde CAG tekrarlarının sayısını sayan bir kan testinden oluşur . Kesintiler şu şekilde verilir:

  • 40 veya daha fazla CAG tekrarında, tam penetrasyon alel (FPA) mevcuttur. Bir " pozitif test " veya "pozitif sonuç" genellikle bu duruma atıfta bulunur. Olumlu bir sonuç, semptomlar başlamadan on yıllar önce alınabileceğinden tanı olarak kabul edilmez. Bununla birlikte, negatif bir test, bireyin genin genişletilmiş kopyasını taşımadığı ve HD geliştirmeyeceği anlamına gelir. Test, riski %100'e çıkarsa veya ortadan kalkarsa, başlangıçta %50'lik bir hastalığa sahip olma şansı olan bir kişiye söyleyecektir. Hastalık için pozitif test yapan kişiler, hastalığın ortaya çıkması için yeterince uzun yaşamaları koşuluyla, yaşamları boyunca bir süre HD geliştireceklerdir.
  • 36 ila 39 tekrarda, eksik veya azalmış penetrasyon aleli (RPA), genellikle yetişkin yaşamında daha sonra semptomlara neden olabilir. RPA'lı bir kişinin 65 yaşında semptomatik olma riski %60, 75 yaşında ise %70'dir.
  • 27 ila 35 tekrarda, ara alel (IA) veya büyük normal alel, test edilen bireyde semptomatik hastalık ile ilişkili değildir, ancak yavrularda semptomlar vermek için daha fazla kalıtımla genişleyebilir.
  • 26 veya daha az tekrar ile sonuç HD ile ilişkilendirilmez.

Semptomların başlangıcından önce test yapmak, yaşamı değiştiren bir olaydır ve çok kişisel bir karardır. HD testinin seçilmesinin ana nedeni, kariyer ve aile kararlarına yardımcı olmaktır. 1993'ten önce, bireylerin Huntington genini taşıyıp taşımadıklarını öğrenebilecekleri hiçbir test mevcut değildi. O zamanlar, anketler, risk altındaki bireylerin %50-70'inin test yaptırmakla ilgileneceğini, ancak tahmine dayalı testler sunulduğundan çok daha azının test edilmeyi tercih ettiğini belirtti. HD kalıtım riski taşıyan bireylerin %95'inden fazlası, çoğunlukla tedavisi olmadığı için teste devam etmez. Önemli bir konu, olumlu bir sonucun etkisiyle karşılaştırıldığında, bireyin sonunda HD geliştirip geliştirmeyeceğini bilmeme konusundaki endişesidir. Sonuç ne olursa olsun, stres seviyeleri test edildikten iki yıl sonra daha düşüktür, ancak pozitif bir test sonucundan sonra intihar riski artar. Bozukluğu miras almadığı tespit edilen kişiler, etkilenen aile üyeleri hakkında hayatta kalan suçluluk duygusu yaşayabilir . Test yapılırken dikkate alınan diğer faktörler arasında ayrımcılık olasılığı ve genellikle bir ebeveynin etkilenmiş bir gene sahip olduğu ve bireyin kardeşlerinin bunu miras alma riski altında olacağı anlamına gelen pozitif bir sonucun etkileri yer alır. Bir çalışmada, Huntington hastalığı riski taşıyan bireylerin %46'sında genetik ayrımcılık bulundu. Kişisel ilişkilerde sağlık sigortası veya istihdam ilişkilerinden daha yüksek oranlarda meydana geldi. HD'de genetik danışmanlık , ilk karar verme ve daha sonra, eğer seçilirse, test sürecinin tüm aşamalarında bilgi, tavsiye ve destek sağlayabilir. Bu testin sonuçları nedeniyle, testten geçmek isteyen hastalar, Huntington hakkında bilgi sağlayan üç danışma oturumunu tamamlamalıdır.

HD için genetik test kullanımına ilişkin danışmanlık ve kılavuzlar, otozomal dominant serebellar ataksi gibi diğer genetik bozukluklar için model haline gelmiştir . HD için presemptomatik testler , polikistik böbrek hastalığı, ailesel Alzheimer hastalığı ve meme kanseri gibi genetik varyantları olan diğer hastalıkların test edilmesini de etkilemiştir . Avrupa Moleküler Genetik Kalite Ağı, bu hastalık için moleküler genetik testler için yıllık dış kalite değerlendirme şeması yayınlamış ve sonuçların test edilmesine ve raporlanmasına yardımcı olmak için HD için genetik test için en iyi uygulama kılavuzlarını geliştirmiştir.

Preimplantasyon genetik tanı

In vitro fertilizasyon kullanılarak üretilen embriyolar , preimplantasyon genetik tanı kullanılarak HD için genetik olarak test edilebilir . Tipik olarak 4 ila 8 hücreli bir embriyodan bir veya iki hücrenin ekstrakte edildiği ve daha sonra genetik anormallik için test edildiği bu teknik, daha sonra HD genlerinden etkilenen embriyoların implante edilmediğinden emin olmak için kullanılabilir, böylece herhangi bir yavru kalıtsal olmaz. hastalık. Preimplantasyon genetik tanının bazı biçimleri - ifşa etmeme veya dışlama testi - risk altındaki kişilerin kendi ebeveyn genotiplerini ifşa etmeden HD'siz yavrulara sahip olmalarına izin verir ve kendilerinin HD geliştirme kaderi olup olmadığı hakkında hiçbir bilgi vermez. Dışlama testinde, etkilenen büyükanne ve büyükbabadan HD genini içeren kromozomal bölgenin kalıtımını önlemek için embriyonun DNA'sı ebeveynlerin ve büyükanne ve büyükbabanın DNA'sı ile karşılaştırılır. Gizlilik testinde, ebeveyn genotipi ve dolayısıyla HD için ebeveyn riski hiçbir zaman açıklanmazken, rahimde yalnızca hastalıksız embriyolar değiştirilir.

doğum öncesi testler

Bir elde doğum öncesi teşhisi , bir embriyo veya için ceninin rahimde yoluyla elde fetal genetik materyali kullanılarak da mümkündür servikal CVS . Bir amniyosentez gebelik daha ileri birlikte 14-18 hafta içinde ise yapılabilir. Bu prosedür, HD mutasyonunun göstergeleri için bebeği çevreleyen amniyotik sıvıya bakar. Bu da ebeveyn genotipinin ifşa edilmesini önlemek için dışlama testi ile eşleştirilebilir. Ebeveynlere HD teşhisi konduğunda, HTT geninin genişlemesini gösteren genetik testler yapıldığında veya hastalığı kalıtım yoluyla alma şansları %50 olduğunda doğum öncesi testler yapılabilir . Ebeveynlere, hamileliği sonlandırmayı da içeren seçenekleri ve tanımlanan gene sahip bir çocuğun zorlukları hakkında danışmanlık verilebilir .

Ek olarak, etkilenen bir erkek partner nedeniyle risk altındaki gebeliklerde , hamileliğin altı ila 12 haftaları arasında anneden alınan bir kan örneğinde ( damar yoluyla ) hücresiz fetal DNA analiz edilerek noninvaziv prenatal tanı yapılabilir . Prosedüre bağlı düşük riski yoktur.

Ayırıcı tanı

Tipik semptomlara ve hastalığın aile öyküsüne dayanan HD tanılarının yaklaşık %99'u, HD'ye neden olan genişletilmiş trinükleotid tekrarına sahip olmak için genetik testlerle doğrulanır. Kalanların çoğuna HD benzeri (HDL) sendromlar denir . Çoğu HDL hastalığının nedeni bilinmemektedir, ancak nedenleri bilinenler, prion protein genindeki (HDL1), junctophilin 3 genindeki (HDL2), çekinik olarak kalıtılan bilinmeyen bir gendeki (HDL3 - sadece iki ailede bulunur ve zayıf bir şekilde bulunur) mutasyonlardan kaynaklanır. anlaşılmıştır) ve TATA kutu bağlayıcı proteini kodlayan gen ( SCA17, bazen HDL4 olarak adlandırılır ). HD olarak yanlış teşhis edilebilecek diğer otozomal dominant hastalıklar, dentatorubral -pallidoluysian atrofi ve nöroferritinopatidir . Ayrıca, bazı otozomal resesif bozukluklar, sporadik HD vakalarına benzemektedir. Bunlar, kore akantositozu ve pantotenat kinazla ilişkili nörodejenerasyonu içerir . Bu türden bir X'e bağlı bozukluk, McLeod sendromudur .

Yönetmek

Huntington hastalığı olan bir kişinin 1977 yılındaki bir vaka raporundan örnek

Bazı HD semptomlarının şiddetini azaltmak için tedaviler mevcuttur. Bu tedavilerin çoğu için, özellikle HD semptomlarının tedavisinde etkinliklerini doğrulayan kanıtlar eksiktir. Hastalık ilerledikçe, kişinin kendine bakma yeteneği azalır ve dikkatle yönetilen multidisipliner bakım giderek daha gerekli hale gelir. Nispeten az sayıda egzersiz ve terapi çalışması , HD'nin bilişsel semptomlarını iyileştirmeye yardımcı olduğunu gösterse de, bazı kanıtlar fizik tedavinin , uğraşı terapisinin ve konuşma terapisinin yararlılığını göstermektedir .

terapi

Disfaji ve diğer kas koordinasyonlarına bağlı kilo kaybı ve yeme sorunları yaygındır ve hastalık ilerledikçe beslenme yönetimini giderek daha önemli hale getirir. Daha kalın sıvıların yutulması daha kolay ve daha güvenli olduğu için sıvılara koyulaştırıcı maddeler eklenebilir. Etkilenen kişiye yavaş yemesini ve daha küçük yiyecekleri ağzına almasını hatırlatmak da boğulmayı önlemek için faydalı olabilir. Yemek yemek çok tehlikeli veya rahatsız edici hale gelirse, perkütan endoskopik gastrostomi kullanma seçeneği mevcuttur. Kalıcı yoluyla ekli Bu besleme tüpü, karın içine mide , riskini azaltır aspirasyon yiyecek ve daha iyi beslenme yönetim sağlar. Huntington hastalığında deneyimli konuşma dili patologları tarafından değerlendirme ve yönetim önerilir.

Huntington hastalığı olan kişiler , fiziksel semptomları yönetmenin invaziv olmayan ve ilaca dayalı olmayan yolları için bir fizyoterapist görebilir . Fiziksel terapistler, düşme riski değerlendirmesi ve önlemenin yanı sıra güçlendirme, germe ve kardiyovasküler egzersizler uygulayabilir. Yürüme yardımcıları uygun şekilde reçete edilebilir. Fizyoterapistler ayrıca solunum problemlerinin gelişmesiyle birlikte solunum egzersizleri ve hava yolu temizleme teknikleri de reçete eder. Huntington hastalığında fizyoterapi üzerine fikir birliği kılavuzları Avrupa HD Ağı tarafından üretilmiştir . Erken rehabilitasyon müdahalelerinin amacı, fonksiyon kaybının önlenmesidir. Hastalığın erken ve orta evrelerinde rehabilitasyon programlarına katılım, motor ve fonksiyonel performansın uzun süreli korunmasına dönüştüğü için faydalı olabilir. Geç dönemde rehabilitasyon, motor ve fonksiyonel kayıpları telafi etmeyi amaçlar. Uzun süreli bağımsız yönetim için terapist uygun kişiler için evde egzersiz programları geliştirebilir.

Ek olarak, artan sayıda HD'li insan, diğer tedavilerine ek olarak, ciddi hastalıkların semptomlarını ve stresini tedavi ederek yaşam kalitesini iyileştirmeyi amaçlayan palyatif bakıma yöneliyor.

İlaçlar

19 karbon, 27 hidrojen, 3 oksijen ve 1 nitrojen atomunun birbirine bağlı olduğunu gösteren diyagram
HD'de kore yönetimi için onaylanmış bir bileşik olan tetrabenazin'in kimyasal yapısı

Tetrabenazin 2000 yılında Huntington hastalığında kore tedavisi için AB'de ve 2008'de ABD'de onaylanmıştır. Diğer ilaçlar " etiket dışı " olarak kullanılmış olmasına rağmen , tetrabenazin ABD'de Huntington hastalığı için onaylanan ilk tedaviydi. Bileşik 1950'lerden beri bilinmektedir. Koreyi azaltmaya yardımcı olan diğer ilaçlar arasında antipsikotikler ve benzodiazepinler bulunur . Amantadin veya remasemid gibi bileşikler hala araştırılmaktadır ancak ön pozitif sonuçlar göstermiştir. Özellikle juvenil olgularda hipokinezi ve rijidite antiparkinson ilaçlarla, miyoklonik hiperkinezi valproik asit ile tedavi edilebilir . Geçici kanıtlar, etil eikosapentaenoik asidin bir yılda motor semptomları iyileştirdiğini bulmuştur . 2017'de Deutetrabenazin , HD'de kore tedavisi için daha ağır bir tetrabenazin ilacı formu FDA tarafından onaylandı. Bu, Austedo olarak pazarlanmaktadır ve ABD FDA onayını alan ilk küçük moleküllü ilaçtır .

Psikiyatrik semptomlar, genel popülasyonda kullanılanlara benzer ilaçlarla tedavi edilebilir. Depresyon için seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve mirtazapin , psikoz ve davranış sorunları için atipik antipsikotikler önerilir . Kişilerin birden fazla ilaç kombinasyonu ile uzun süreli tedavi gerektirebileceğinden, uzman nöropsikiyatrik girdi önerilir.

Eğitim

HD'yi kalıtsal olarak almış veya kalıtım yoluyla alma riski altında olan bireylerin aileleri ve genel olarak toplum, HD konusunda nesiller boyu deneyime sahiptir, ancak hastalığın anlaşılmasındaki son gelişmelerden ve genetik testlerin mevcudiyetinden habersiz olabilirler. Genetik danışmanlık, bu bireylere bilgilerini güncelleyerek, sahip olabilecekleri asılsız inançları ortadan kaldırmaya çalışarak ve gelecek seçeneklerini ve planlarını düşünmelerine yardımcı olarak yarar sağlar. Huntington Hastalığı için Hasta Eğitim Programı, aile üyelerini, bakıcıları ve Huntington hastalığı teşhisi konanları eğitmeye yardımcı olmak için oluşturulmuştur. Ayrıca aile planlaması tercihleri, bakım yönetimi ve diğer hususlarla ilgili bilgiler de kapsanmaktadır.

prognoz

Trinükleotid tekrarının uzunluğu, semptomların başlama yaşı ve ilerleme hızındaki varyasyonun %60'ını oluşturur. Daha uzun bir tekrar, daha erken bir başlangıç ​​​​yaşı ve semptomların daha hızlı ilerlemesi ile sonuçlanır. Altmıştan fazla tekrarı olan kişiler genellikle 20 yaşından önce hastalığa yakalanırken, 40'tan az tekrarı olanlar asemptomatik kalabilir. Kalan varyasyon, çevresel faktörlerden ve hastalığın mekanizmasını etkileyen diğer genlerden kaynaklanmaktadır.

HD'de yaşam beklentisi, genellikle görünür semptomların başlamasını takiben yaklaşık 20 yıldır. Hayatı tehdit eden komplikasyonların çoğu, kas koordinasyonundan ve daha az ölçüde, azalan bilişsel işlevin neden olduğu davranış değişikliklerinden kaynaklanır. En büyük risk, HD olanların üçte birinde ölüme neden olan pnömonidir . Hareketleri senkronize etme yeteneği kötüleştiğinden, akciğerleri temizlemede zorluk ve yiyecek veya içecek aspire etme riskinin artması, pnömoniye yakalanma riskini artırır. İkinci en büyük risk, HD hastalarının ölümlerinin neredeyse dörtte birine neden olan kalp hastalığıdır . İntihar , HD hastalarının %7,3'ü kendi canına kıydığı ve %27'ye varan oranda bunu yapmaya teşebbüs ettiği ölümlerin en büyük üçüncü nedenidir. İntihar düşüncelerinin davranışsal semptomlardan ne ölçüde etkilendiği belirsizdir, çünkü bunlar, hastaların hastalığın sonraki aşamalarından kaçınma isteklerini ifade eder. Diğer ilişkili riskler arasında boğulma, düşmelerden kaynaklanan fiziksel yaralanma ve yetersiz beslenme yer alır.

epidemiyoloji

Huntington hastalığının geç başlaması, genellikle üremeyi etkilemediği anlamına gelir. HD'nin dünya çapında yaygınlığı 100.000 kişi başına 5-10 vakadır, ancak etnik köken, yerel göç ve geçmiş göç kalıplarının bir sonucu olarak coğrafi olarak büyük farklılıklar gösterir. Erkekler ve kadınlar için prevalans benzerdir. Batı Avrupa kökenli insanlarda görülme oranı en yüksektir , ortalama 100.000 kişide yedidir ve dünyanın geri kalanında daha düşüktür; örneğin, Asya ve Afrika kökenli milyonda bir kişi. 1990 ve 2010 yılları arasında Birleşik Krallık'ta Huntington hastalığının yaygınlığına ilişkin 2013 tarihli bir epidemiyolojik çalışma, Birleşik Krallık için ortalama yaygınlığın 100.000'de 12.3 olduğunu bulmuştur. Ek olarak, bazı yerelleştirilmiş alanlar, bölgesel ortalamalarından çok daha yüksek bir yaygınlığa sahiptir. En yüksek vakalardan biri , HD'nin 100.000 kişide 700'ü etkilediği Venezuela'nın Maracaibo Gölü bölgesinin izole popülasyonlarındadır . Tazmanya'da ve İskoçya , Galler ve İsveç'in belirli bölgelerinde yüksek lokalizasyona sahip diğer alanlar bulunmuştur . Bazı durumlarda artan prevalans, yerel bir kurucu etki , taşıyıcıların bir coğrafi izolasyon alanına tarihsel bir göçü nedeniyle ortaya çıkar . Bu taşıyıcılardan bazıları, soy araştırmaları kullanılarak yüzlerce yıl geriye götürülmüştür . Genetik haplotipler , yaygınlığın coğrafi varyasyonları için de ipuçları verebilir. İzlanda , tam tersine, bir halk olarak İzlandalıların , aynı zamanda İsveçlilere yol açan İskandinavya'nın erken Germen kabilelerinin soyundan gelmesine rağmen, 100.000'de 1 gibi oldukça düşük bir prevalansa sahiptir ; 19. yüzyılın başlarında yaşayan bir çiftin çocuklarından türetilen yaklaşık iki yüzyıl geriye giden biri hariç tüm vakalar. Finlandiya da 100.000 kişide sadece 2.2 gibi düşük bir insidansa sahiptir.

Bir genetik test keşfedilene kadar, istatistikler, tanıdan önce başka nedenlerden ölenler hariç tutularak, yalnızca fiziksel semptomlara ve ailede HD öyküsüne dayanan klinik tanıyı içerebilir . Bu vakalar artık istatistiklere dahil edilebilir; ve test daha yaygın olarak kullanılabilir hale geldikçe, bozukluğun yaygınlığı ve görülme sıklığına ilişkin tahminlerin artması muhtemeldir.

Tarih

Sağda takım elbiseli ve kravatlı, bıyıklı ve çenesinde bir tutam saç olan genç bir adam;  soldaki 'Medical and Surgical Reporter' başlıklı bir tıp dergisinin üst yarısı
1872'de George Huntington , 22 yaşında " Kore Üzerine " adlı ilk makalesinde bozukluğu tanımladı .

HD, en azından Orta Çağ'dan beri bir bozukluk olarak kabul edilmiş olsa da , nedeni oldukça yakın zamana kadar bilinmiyordu. Huntington'a bu tarih boyunca hastalık anlayışı değiştikçe farklı isimler verildi. Başlangıçta hastalıkla ilişkili sarsıntılı, dansa benzer hareketler için basitçe 'kore' olarak adlandırılan HD, aynı zamanda "kalıtsal kore" ve "kronik ilerleyici kore" olarak da adlandırılmıştır. HD'den ilk kesin söz, 1842'de Robley Dunglison 's Practice of Medicine'in ilk baskısında yayınlanan Charles Oscar Waters'ın bir mektubundaydı. , ilerlemesi ve hastalığın güçlü kalıtımı. 1846'da Charles Gorman , yerel bölgelerde ne kadar yüksek prevalansın ortaya çıktığını gözlemledi. Gorman ve Waters'dan bağımsız olarak , Philadelphia'daki Jefferson Tıp Koleji'ndeki Dunglison'ın her iki öğrencisi Johan Christian Lund da 1860'ta erken bir tanım yaptı. Norveç'te tenha bir dağ vadisi olan Setesdalen'de yüksek demans prevalansının aşağıdakilerle ilişkili olduğunu özellikle kaydetti. ailelerde görülen bir sarsıntı hareketi bozukluğu paterni.

Hastalığın ilk kapsamlı tanımı 1872'de George Huntington tarafından yapıldı. Benzer semptomlar sergileyen birkaç nesil bir ailenin birleşik tıbbi geçmişini inceleyerek, koşullarının bağlantılı olması gerektiğini fark etti; hastalığın ayrıntılı ve doğru tanımını ilk makalesi olarak sundu. Huntington, bilim adamları tarafından Mendel kalıtımının yeniden keşfedilmesinden yıllar önce otozomal dominant hastalığın kesin kalıtım modelini tanımladı .

Kalıtsal doğasından. Ebeveynlerden biri veya her ikisi de hastalığın belirtilerini gösterdiğinde ... bir veya daha fazla yavru neredeyse her zaman hastalıktan muzdariptir ... Ancak herhangi bir şans eseri bu çocuklar onsuz bir hayat yaşarlarsa, iplik kopar ve torunlar ve orijinal çalkalayıcıların torunlarının torunları, hastalıktan arınmış olduklarından emin olabilirler.

Sir William Osler , genel olarak bozukluk ve kore ile ilgilendi ve Huntington'ın makalesinden etkilendi ve "Tıp tarihinde, bir hastalığın daha doğru, daha grafiksel veya daha kısaca tanımlandığı birkaç örnek vardır." Osler'in HD'ye olan devam eden ilgisi, tıp alanındaki etkisi ile birleştiğinde, tıp camiasında hastalığa ilişkin farkındalığın ve bilginin hızla yayılmasına yardımcı oldu. Louis Théophile Joseph Landouzy , Désiré-Magloire Bourneville , Camillo Golgi ve Joseph Jules Dejerine dahil olmak üzere Avrupa'daki bilim adamları tarafından büyük ilgi gösterildi ve yüzyılın sonuna kadar HD araştırmalarının çoğu Avrupa kökenliydi. 19. yüzyılın sonuna gelindiğinde, HD ile ilgili araştırma ve raporlar birçok ülkede yayınlanmış ve hastalık dünya çapında bir durum olarak kabul edilmiştir.

20. yüzyılın başında Mendel kalıtımının yeniden keşfi sırasında HD, otozomal dominant kalıtımın bir örneği olarak geçici olarak kullanıldı. İngiliz biyolog William Bateson , HD'nin otozomal baskın bir kalıtım modeline sahip olduğunu belirlemek için etkilenen ailelerin soyağaclarını kullandı. Güçlü kalıtım modeli, Smith Ely Jelliffe de dahil olmak üzere birçok araştırmacıyı, önceki çalışmaların aile üyelerini izlemeye ve birbirine bağlamaya teşvik etti. Jelliffe New York'un dört bir yanından bilgi topladı ve New England'daki HD'nin soyağacıyla ilgili birkaç makale yayınladı . Jelliffe'nin araştırması , Elizabeth Muncey'i Birleşik Devletler'in Doğu Sahili'nde HD'li ailelerin ilk saha çalışmasını yapmak ve ailelerini oluşturmakla görevlendiren kolej arkadaşı Charles Davenport'un ilgisini çekti . Davenport bu bilgiyi HD'nin değişken başlangıç ​​yaşını ve semptom aralığını belgelemek için kullandı; ABD'deki çoğu HD vakasının bir avuç kişiye kadar izlenebileceğini iddia etti. Bu araştırma 1932'de 1630'da İngiltere'den Boston'a gitmek üzere ayrılan üç kardeşin HD'nin ABD'deki ataları olduğu fikrini popülerleştiren PR Vessie tarafından daha da süslendi . En eski ataların kurulduğu iddiası ve Muncey, Davenport ve Vessie'nin çalışmalarının öjenik önyargısı, HD hakkında yanlış anlamalara ve önyargılara katkıda bulundu. Muncey ve Davenport, geçmişte bazı HD hastalarının ruhlar tarafından ele geçirilmiş olabileceği veya büyücülük kurbanları olabileceği ve bazen toplum tarafından dışlandıkları veya sürgün edildikleri fikrini de popülerleştirdi . Bu fikir kanıtlanmamıştır. Araştırmacılar aksine kanıtlar buldular; örneğin, George Huntington tarafından incelenen aile topluluğu, HD semptomları sergileyenleri açıkça barındırıyordu.

Bu durumun nedeni arayışı 1968, önemli ölçüde iyileştirildi Kalıtsal Hastalık Vakfı (HDF) tarafından oluşturulan Milton Wexler , bir psikanalist merkezli Los Angeles , California eşi Leonore Sabin Huntington hastalığı olan, aynı yıl teşhis edilmişti, . Wexler'in karısının üç erkek kardeşi de bu hastalıktan muzdaripti.

Vakıf, 1979'dan 10 yıllık bir süre boyunca genetik nedeni bulmak için çalışan ABD-Venezuela Huntington Hastalığı İşbirliği Projesi'nde 100'den fazla bilim insanının işe alınmasında yer aldı. Bu, 1983'te nedensel bir gen yaklaşık olarak bulunduğunda başarıldı ve 1993'te gen tam olarak kromozom 4'te (4p16.3) yer aldı. Çalışma , hastalığın alışılmadık derecede yüksek bir prevalansının olduğu iki izole Venezüella köyünün, Barranquitas ve Lagunetas'ın popülasyonlarına odaklanmıştı . Çoğunlukla tek bir geniş aileden 18.000'den fazla insanı içeriyordu ve HD'nin genetik bağlantı analizi kullanılarak bulunan ilk otozomal hastalık lokusu haline getirilmesiyle sonuçlandı . Diğer yeniliklerin yanı sıra proje , İnsan Genom Projesini mümkün kılmak için önemli bir adım olan DNA işaretleme yöntemlerini geliştirdi .

Aynı zamanda, Anita Harding'in araştırma grubunun genin uzunluğunun etkilerine ilişkin bulguları da dahil olmak üzere, bozukluğun mekanizmalarıyla ilgili önemli keşifler yapıldı .

1996'da geliştirilen transgenik fare gibi çeşitli hayvan türlerinde hastalığın modellenmesi, daha büyük ölçekli deneyleri mümkün kıldı. Bu hayvanların daha hızlı metabolizmaları ve insanlardan çok daha kısa ömürleri olduğu için, deneylerin sonuçları daha erken alınır, bu da araştırmaları hızlandırır. 1997 yılında mHtt fragmanlarının yanlış katlandığı keşfi, neden oldukları nükleer inklüzyonların keşfedilmesine yol açtı. Bu ilerlemeler, hastalıkla ilgili proteinler, potansiyel ilaç tedavileri, bakım yöntemleri ve genin kendisi hakkında giderek daha kapsamlı araştırmalara yol açmıştır.

Durum daha önce Huntington koresi olarak adlandırılıyordu, ancak bu terimin yerini Huntington hastalığı aldı çünkü tüm hastalarda kore gelişmedi ve bilişsel ve davranışsal problemlerin önemi nedeniyle.

Toplum ve kültür

etik

Huntington hastalığı için yapılan genetik testler , birçok etik sorunu gündeme getirdi. Genetik testle ilgili konular, bir bireyin test için uygun olarak kabul edilmeden önce ne kadar olgun olması gerektiğinin tanımlanmasını, sonuçların gizliliğinin sağlanmasını ve şirketlerin istihdam, hayat sigortası veya diğer mali konulardaki kararlar için test sonuçlarını kullanmasına izin verilip verilmeyeceğini içerir. Charles Davenport 1910'da öjeni hareketinin bir parçası olarak HD de dahil olmak üzere belirli hastalıkları olan insanlar için zorunlu kısırlaştırma ve göçmenlik kontrolünün kullanılmasını önerdiğinde tartışmalar vardı . Tüp bebek uygulamasının embriyo kullanımı ile ilgili bazı sorunları vardır. Bazı HD araştırmaları, hayvan testleri ve embriyonik kök hücre kullanımı nedeniyle etik sorunlar barındırmaktadır .

Huntington hastalığı için doğru bir teşhis testinin geliştirilmesi, bir kişinin sonuçlarına erişim ve bunların kullanımı konusunda sosyal, yasal ve etik kaygılara neden olmuştur. Pek çok kılavuz ve test prosedürü, bireylerin sonuçlarını ne zaman ve nasıl alacaklarına ve ayrıca sonuçların kime açıklanacağına karar vermelerine izin vermek için açıklama ve gizlilik için katı prosedürlere sahiptir. Finans kurumları ve işletmeler, bir bireyi, örneğin hayat sigortası veya istihdam için değerlendirirken genetik test sonuçlarını kullanıp kullanmayacakları sorusuyla karşı karşıya kalmaktadır. Birleşik Krallık'ın sigorta şirketleri Sağlık ve Sosyal Bakım Departmanı ile 2017 yılına kadar müşterilerin tahmine dayalı genetik testlerini kendilerine ifşa etmelerinin gerekmeyeceği konusunda anlaştılar , ancak bu anlaşma, GB£' un üzerinde bir değere sahip poliçeler yazarken Huntington için hükümet tarafından onaylanan testi açıkça hariç tuttu. 500.000 . Tedavi edilemeyen ve daha sonra ortaya çıkan diğer genetik hastalıklarda olduğu gibi, bir çocuk veya ergen üzerinde semptom öncesi test yapılması etik açıdan sorgulanabilir, çünkü o kişi için tıbbi bir faydası olmayacaktır. Ebeveynlerin çocukları adına karar verme hakkına sahip olduklarına dair bir karşı argüman olmasına rağmen, yalnızca bilişsel olarak olgun kabul edilen bireyleri test etmek için fikir birliği vardır. Etkili bir tedavinin olmaması nedeniyle, reşit olmayan ve yeterli olduğuna karar verilmeyen bir kişinin test edilmesi çoğu durumda etik dışı kabul edilir.

Bir çocuğun belirli bir hastalıkla doğmamasını sağlamak için doğum öncesi genetik testler veya preimplantasyon genetik tanı ile ilgili etik kaygılar vardır . Örneğin, doğum öncesi testler, bazıları tarafından kabul edilemez olarak kabul edilen bir seçim olan seçici kürtaj sorununu gündeme getiriyor. Dominant bir hastalık olduğundan, ebeveynin kendi tanısını bilmek istemediği durumlarda zorluklar yaşanır. Bu, sürecin bazı bölümlerinin ebeveynden gizli tutulmasını gerektirir.

Destek kuruluşları

1968'de, eşinin ailesinde HD deneyimi yaşadıktan sonra, Dr. Milton Wexler, araştırmaları koordine ederek ve destekleyerek genetik hastalıkları iyileştirmek amacıyla Kalıtsal Hastalıklar Vakfı'nı (HDF) kurmak için ilham aldı . Vakıf ve Wexler'in kızı Nancy Wexler , Venezuela'da HD genini keşfeden araştırma ekibinin kilit parçalarıydı.

HDF'nin kurulmasıyla kabaca aynı zamanda, Marjorie Guthrie , kocası Woody Guthrie HD komplikasyonlarından öldükten sonra Huntington Hastalığıyla Mücadele Komitesi'nin (şimdi Amerika Huntington Hastalığı Derneği ) kurulmasına yardım etti .

O zamandan beri, dünyanın birçok ülkesinde destek ve araştırma kuruluşları kurulmuş ve HD konusunda halkın farkındalığının artmasına yardımcı olmuştur. Bunlardan bazıları, Uluslararası Huntington Derneği ve Avrupa HD ağı gibi şemsiye kuruluşlarda işbirliği yapıyor . Birçok destek kuruluşu, bazıları kendi hükümetleri tarafından onaylanan yıllık bir HD farkındalık etkinliği düzenler. Örneğin, 6 Haziran, ABD Senatosu tarafından "Ulusal Huntington Hastalığı Farkındalık Günü" olarak belirlenmiştir .

Huntington hastalığı araştırmasının dünya çapındaki en büyük fon sağlayıcısı, "Huntington hastalığını geciktiren veya yavaşlatan ilaçları hızla keşfetmeyi ve geliştirmeyi" amaçlayan ABD'deki kar amacı gütmeyen bir biyomedikal vakfı olan Cure Huntington Hastalığı Girişimi Vakfı'dır (CHDI) . CHDI daha önce High Q Vakfı olarak biliniyordu. 2006'da Huntington hastalığı araştırmalarına 50 milyon dolar harcadı. CHDI, dünya çapında birçok akademik ve ticari laboratuvarla işbirliği yapar ve araştırma projelerinin yanı sıra finansmanın gözetimi ve yönetimi ile ilgilenir. İngiltere'deki Huntington Hastalığı Derneği de dahil olmak üzere HD'den etkilenenleri desteklemek ve bilgilendirmek için birçok kuruluş var .

Araştırma talimatları

HD mekanizmasına yönelik araştırmalar, Htt'nin işleyişini, mhtt'nin ondan nasıl farklı olduğunu veya onunla nasıl etkileşime girdiğini ve hastalığın ürettiği beyin patolojisini belirlemeye odaklanmıştır. Araştırma, in vitro yöntemler, hayvan modelleri ve insan gönüllüleri kullanılarak yürütülmektedir . Hayvan modelleri, hastalığa neden olan temel mekanizmaları anlamak ve ilaç geliştirmenin erken aşamalarını desteklemek için kritik öneme sahiptir . Kimyasal olarak indüklenen beyin hasarı olan hayvanlar HD benzeri semptomlar sergilerler ve başlangıçta kullanıldılar, ancak hastalığın ilerleyici özelliklerini taklit etmediler. Sebep olan genin tanımlanması, nematod solucanları, Drosophila meyve sinekleri , fareler, sıçanlar, koyunlar, domuzlar ve maymunlar da dahil olmak üzere mutant avcılık tinini ifade eden ve ilerleyici nörodejenerasyon ve HD benzeri semptomlar geliştiren birçok transgenik hayvan modelinin geliştirilmesine olanak sağlamıştır .

Huntington hastalığını önlemek veya ilerlemesini yavaşlatmak için birçok farklı yaklaşım üzerinde araştırmalar yapılmaktadır. Hastalık modifiye edici stratejiler genel olarak üç kategoride gruplandırılabilir: mutant Huntingtin proteininin seviyesini azaltmak ( gen ekleme ve gen susturma dahil ); proteinin spesifik hücresel yolaklara ve mekanizmalara verdiği zararı azaltarak nöronal sağkalımı iyileştirmeyi amaçlayan yaklaşımlar ( protein homeostazı ve histon deasetilaz inhibisyonu dahil); ve kayıp nöronları değiştirme stratejileri. Ek olarak, beyin işleyişini iyileştirecek yeni tedaviler geliştirilme aşamasındadır; bunlar hastalık değiştirici tedavilerden ziyade semptomatik tedaviler üretmeye çalışır ve fosfodiesteraz inhibitörlerini içerir .

2020'de CHDI Vakfı , OpenEye'in Orion olarak bilinen moleküler tasarım platformunu kullanarak küçük molekül tedavilerine odaklanan OpenEye Scientific ile küçük molekül hesaplamalı bir araştırma işbirliğine başladı .

Huntingtin üretimini azaltmak

Gen susturma , mutant proteinin üretimini azaltmayı amaçlar, çünkü HD'ye toksik bir proteini kodlayan tek bir baskın gen neden olur . Fare modellerindeki gen susturma deneyleri, mhtt ifadesi azaldığında semptomların düzeldiğini göstermiştir. RNA enterferansının ve alel-spesifik oligonükleotit (ASO) gen susturma yöntemlerinin güvenliği, farelerde ve daha büyük primat makak beyninde gösterilmiştir. Allele özgü susturma, vahşi tip Htt'ye dokunulmadan mutant htt'yi susturmaya çalışır. Bunu başarmanın bir yolu, sadece bir alelde bulunan polimorfizmleri tanımlamak ve sadece mutant aleldeki polimorfizmleri hedef alan gen susturucu ilaçlar üretmektir. HD'li insanları içeren ilk gen susturma denemesi, Ionis Pharmaceuticals tarafından üretilen ve UCL Nöroloji Enstitüsü tarafından yönetilen IONIS-HTTRx'in güvenliğini test ederek 2015'te başladı . Huntington hastalığı mutasyon taşıyıcılarından beyin omurilik sıvısında ilk kez 2015 yılında mutant Huntingtin tespit edildi ve nicelleştirildi, yeni bir "tek molekül sayımı" immünoassay kullanılarak , Huntingtin-düşürücü tedavilerin istenen etkiyi elde edip etmediğini değerlendirmek için doğrudan bir yol sağladı. Tominersen olarak yeniden adlandırılan ve Roche Pharmaceuticals tarafından desteklenen bu bileşiğin 3. faz denemesi 2019'da başladı, ancak güvenlik izleme kurulunun risk-fayda dengesinin elverişsiz olduğu sonucuna varmasından sonra 2021'de durduruldu. Uniqure tarafından yürütülen bir Huntingtin-düşürücü gen terapisi denemesi 2019'da başladı ve oral olarak verilen Huntingtin-düşürücü ekleme modülatör bileşiklerinin birkaç denemesi duyuruldu. CRISPR/Cas9 gibi araçlar kullanılarak HD'ye neden olan hatalı gen ile bir genomu onarmaya çalışmak için gen ekleme teknikleri araştırılmaktadır .

Huntingtin klirensinin arttırılması

Mutant Huntingtin seviyesini azaltmak için başka bir strateji, hücrelerin onu temizleyebildiği hızı arttırmaktır. mHtt (ve diğer birçok protein agregası ) otofaji tarafından bozunduğundan, otofaji oranının arttırılması, mHtt seviyelerini düşürme ve böylece hastalığı iyileştirme potansiyeline sahiptir. Otofajinin farmakolojik ve genetik indükleyicileri çeşitli Huntington hastalığı modellerinde test edilmiştir; birçoğunun mHtt seviyelerini düşürdüğü ve toksisiteyi azalttığı gösterilmiştir.

Hücre sağkalımını iyileştirme

Mutant Huntingtin varlığında hücre sağkalımını iyileştirmeyi amaçlayan yaklaşımlar arasında histon deasetilaz inhibitörleri kullanılarak transkripsiyonel regülasyonun düzeltilmesi , Huntingtin agregasyonunun modüle edilmesi, metabolizmanın ve mitokondriyal fonksiyonun iyileştirilmesi ve sinapsların fonksiyonunun restore edilmesi yer almaktadır .

nöronal replasman

Kök hücre tedavisi , kök hücrelerin beynin etkilenen bölgelerine nakledilmesiyle hasar görmüş nöronları değiştirmek için kullanılır . Deneyler, hayvan modellerinde ve ön insan klinik denemelerinde bu tekniği kullanan karışık sonuçlar vermiştir . Gelecekteki terapötik potansiyelleri ne olursa olsun, kök hücreler halihazırda Huntington hastalığını laboratuvarda incelemek için değerli bir araçtır.

Klinik denemeler

2020'de Huntington hastalığı için çeşitli terapiler ve biyobelirteçlerle ilgili olarak devam eden, işe alınan veya yeni tamamlanmış olarak listelenen 197 klinik çalışma vardı .

Huntington hastalığının ilerlemesini önlemede veya yavaşlatmada başarısız olan denenmiş bileşikler arasında remasemid , koenzim Q10 , riluzol , kreatin , minosiklin , etil-EPA , fenilbutirat ve dimebon bulunur .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar