irinotekan - Irinotecan

irinotekan
Klinik veriler
Ticari isimler	Camptosar, Campto, Onivyde, diğerleri
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a608043
Lisans verileri
Hamilelik ; kategorisi
; Yönetim yolları	intravenöz
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım	NA
Metabolizma	karaciğer glukuronidasyonu
Eliminasyon yarı ömrü	6 ila 12 saat
Boşaltım	Safra ve böbrek
tanımlayıcılar
	IUPAC adı ( S )-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroksi ; -3,14-diokso1 H - pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2- b]kinolin ; -9-il-[1,4'bipiperidin]-1'-karboksilat;
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı	100.219.260
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül	C 33 H 38 N 4 O 6
Molar kütle	586.689 g·mol -1
3B model ( JSmol )
	gülümser O=C7OCC=6C(=O)N2C(\c1nc5c(c(c1C2)CC)cc(OC(=O)N4CCC(N3CCCCC3)CC4)cc5)=C/C=6[C@@]7(O) CC;
	InChI InChI=1S/C33H38N4O6/c1-3-22-23-16-21(43-32(40)36-14-10-20(11-15-36)35-12-6-5-7-13- 35)8-9-27(23)34-29-24(22)18-37-28(29)17-26-25(30(37)38)19-42-31(39)33(26, 41)4-2/h8-9,16-17,20,41H,3-7,10-15,18-19H2,1-2H3/t33-/m0/s1 ; Anahtar:UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N ;
	(bu nedir?) (doğrulayın)

Irinotekan marka adı altında satılan, Camptosar diğerleri arasında, tedavi için kullanılan bir ilaç olan kolon kanseri ve küçük hücreli akciğer kanseri . Kolon kanseri için ya tek başına ya da fluorourasil ile birlikte kullanılır . Küçük hücreli akciğer kanseri için cisplatin ile birlikte kullanılır . İntravenöz olarak verilir .

Yaygın yan etkiler arasında ishal , kusma , kemik iliği baskılanması , saç dökülmesi, nefes darlığı ve ateş bulunur. Diğer ciddi yan etkiler arasında kan pıhtıları , kolon iltihabı ve alerjik reaksiyonlar bulunur . UGT1A1*28 gen varyantının iki kopyasına sahip olanlar, yan etkiler açısından daha yüksek risk altındadır. Hamilelik sırasında kullanılması bebeğe zarar verebilir. İrinotekan bir topoizomeraz inhibitörüdür - topoizomeraz 1 enzimini bloke ederek DNA hasarına ve hücre ölümüne neden olur .

İrinotekan, 1996 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'ndedir . Çin süs ağacı Camptotheca acuminata'da bulunan doğal bileşik kamptotesinden yapılır .

Tıbbi kullanımlar

Başlıca kullanımı kolon kanserinde , özellikle diğer kemoterapi ajanlarıyla kombinasyon halindedir. Bu, infüzyonal 5-florourasil , lökovorin ve irinotekandan oluşan FOLFIRI rejimini içerir . XELIRI rejimi kapesitabin ve irinotekandan oluşur .

İlk tedavinin başarısızlığını takiben pankreas kanseri için fluorourasil ve folinik asit ile birlikte de kullanılabilir .

Yan etkiler

İrinotekanın en önemli yan etkileri arasında ishal, bulantı ve kusma, nötropeni ve ateş, kan veya akciğer enfeksiyonları (sepsis, pnömoni), şok, dehidratasyon, böbrek yetmezliği ve trombositopeni (düşük kan trombosit seviyeleri) bulunur.

İshal

İrinotekanla ilişkili diyare şiddetlidir ve klinik olarak önemlidir, bazen hastaneye veya yoğun bakım ünitesine kabul gerektiren ciddi dehidratasyona yol açar. Bu yan etki, ilk gevşek bağırsak hareketiyle birlikte loperamid veya atropin gibi antidiyareiklerin agresif kullanımıyla yönetilir .

bağışıklık bastırma

Bağışıklık sistemi irinotekandan olumsuz etkilenir. Bu, özellikle nötrofiller olmak üzere kandaki beyaz kan hücresi sayımlarının - bazen çarpıcı biçimde - düşmesine yansır . Hasta nötropeni (kandaki nötrofillerde klinik olarak anlamlı bir azalma) yaşayabilir .

Hareket mekanizması

Bitki kaynaklı anti-kanseröz bileşiklerin dört ana yapısal sınıflandırmasından biri olan kamptotesin, bir pirol (3, 4 β) kinolin parçası, bir S-yapılandırılmış lakton formu ve bir lakton formu içeren bir pentasiklik halka yapısından oluşan sitotoksik bir alkaloiddir. karboksilat formu. İrinotekan, topoizomeraz I'in bir inhibitörü olan SN-38'e hidroliz yoluyla aktive edilir . Bu daha sonra üridin difosfat glukuronosiltransferaz 1A1 ( UGT1A1 ) tarafından glukuronidasyon ile inaktive edilir . Aktif metabolit SN-38 tarafından topoizomeraz I'in inhibisyonu, sonunda hem DNA replikasyonunun hem de transkripsiyonun inhibisyonuna yol açar.

İrinotekanın moleküler etkisi , DNA dizisinde bir guanin +1'e sahip olan topoizomeraz -1-DNA bölünme komplekslerinin bir alt kümesini yakalayarak gerçekleşir . Bir irinotekan molekülü, topoizomerazın neden olduğu bölünme bölgesini çevreleyen baz çiftlerine karşı istiflenir ve topoizomeraz 1 enzimini zehirler (inaktive eder) .

etkileşimli yol

İlgili makalelere bağlantı vermek için aşağıdaki genlere, proteinlere ve metabolitlere tıklayın.

[[Dosya:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

|alt=İrinotekan Yolu düzenle ]]

İrinotekan Yol düzenleme

farmakokinetik

Yönetim

İrinotekan ya da 125 mg / m, 30- ya da 90-dakikalık damardan infüzyon ile idare edilebilir ² haftada her altı haftada dört ya da 350 mg / m için ² her üç haftada.

Dağıtım

İrinotekan, büyük bir dağılım hacmine (400 L/m ² ) sahip hidrofilik bir bileşiktir . Fizyolojik pH'da, irinotekan ve aktif metaboliti etil-10-hidroksi-kamptotesin (SN-38) pH'a bağlı iki denge izoformunda bulunur; karboksilat izoformuna hidrolize olan anti tümör aktif lakton halkası.

Plazmada, irinotekan ve SN-38'in çoğu, lakton formlarını stabilize eden albümine bağlanır. Kanda, irinotekan ve SN-38 trombositlere ve kırmızı kan hücrelerine bağlanır.

İrinotekan lineer bir farmakokinetiğe sahiptir. Popülasyon farmakokinetik modelleri, irinotekan için üç bölmeli bir model ve SN-38 için iki bölmeli bir model varsaymıştır.

SN-38'in dağılım yarı ömrü kısadır (yaklaşık 8 dakika). İnfüzyondan 2 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaştı. Ayrıca SN-38, enterohepatik yeniden dolaşımı ve eritrositlerden salınması nedeniyle plazma konsantrasyonunda ikinci bir zirve sergiler.

Metabolizma

Karboksilesterazlar ve butirilkolinesterler tarafından aktivasyon

Ön ilaç irinotekanın yaklaşık %2-5'i karaciğerde iki karboksilesteraz dönüştürücü enzim (CES1 ve CES2) ve plazmada butirilkolinesteraz (hBChE) tarafından aktif metaboliti SN-38'e hidrolize edilir. CES2, irinotekan için CES1'den 12,5 kat daha yüksek afiniteye sahiptir. Butirilkolinesteraz, irinotekan için CES'ten 6 kat daha yüksek aktiviteye sahiptir. Dönüşümden sonra SN-38, organik anyon taşıma polipeptidi (OATP) 1B1 taşıyıcısı tarafından aktif olarak karaciğere taşınır.

Üridin difosfat glukuronosiltransferazlar tarafından inaktivasyon

SN-38, karaciğerde (UGT1A1, UGT1A9) ve ekstra-hepatikte (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) birkaç üridin difosfat glukuronosiltransferaz enzimi (UGT'ler) tarafından SN-38G'ye (β-glukuronid konjugatı) glukuronidasyon yoluyla inaktive edilir ve . Birkaç UGT polimorfizmi irinotekan farmakokinetiğini etkiler, örneğin azalmış UGT1 aktivitesi ciddi toksisiteye yol açabilir. Ayrıca, UGT1A1 bilirubini konjuge eder ve bilirubin glukuronidasyonu, artan toksisite için başka bir risk faktörüdür.

β-glukuronidazlar tarafından de-konjugasyon

Bağırsak bakterileri, SN-38G'yi SN-38'e de-konjuge eden ve SN-38'in entero-hepatik yeniden dolaşımına neden olan β-glukuronidazlar üretti.

Sitokrom P450 enzimleri ile metabolizma

İrinotekan, intrahepatik sitokrom P450 enzimleri, CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından inaktif metabolitler APC (7-etil-10-[4-N-(5-aminopentanoik asit)-1-piperidino] karboniloksikamptotesin) ve NPC'ye (7-etil-10-) metabolize edilir. [4-amino-1-piperidino] karboniloksikamptotesin). NPC ayrıca karaciğerde CES1 ve CES2 tarafından SN-38'e dönüştürülebilir. Sigara, bazı şifalı otlar ve ilaçlar ile CYP3A enzimlerinin indüksiyonu veya inhibisyonu, irinotekan ile etkileşime neden olabilir.

safraya taşıma

İrinotekan, ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcı proteinler tarafından safraya taşınır: ABCB1, ABCC1, ABCC2 ve ABCG2.

Eliminasyon

İrinotekan klerensi esas olarak biliyerdir (%66) ve tahminen 12-21 L/sa/m ² . SN-38G hariç tüm metabolitler esas olarak dışkıyla atılır. İrinotekan eliminasyon yarı ömürleri 5 ila 18 saat arasında rapor edilmiştir. SN-38 yarı ömürleri 6 ila 32 saat arasında rapor edilmiştir.

İrinotekan farmakokinetik parametrelerinde, yaş, cinsiyet, doz, uygulama zamanlaması, karaciğer fonksiyonu, enzim aktivitesi veya hematokrit seviyeleri gibi çeşitli faktörler tarafından değiştirilebilen yüksek (%30) bireyler arası değişkenlik vardır.

farmakogenomik

İrinotekan bir enzim tarafından aktif metaboliti SN-38'e dönüştürülür ve bu da UGT1A1 enzimi tarafından glukuronidasyon yoluyla inaktive edilir.

*28 varyant hasta

"*28 varyantı" olarak da bilinen TA ₇ adı verilen UGT1A1 varyantlarına sahip kişiler karaciğerlerinde daha az UGT1A1 enzimi eksprese eder ve sıklıkla Gilbert sendromuna sahiptirler . Kemoterapi sırasında, vücutları irinotekanı diğerleri kadar hızlı temizleyemediği için etkili bir şekilde beklenenden daha büyük bir doz alırlar. Çalışmalarda bu, daha yüksek şiddetli nötropeni ve diyare insidansına karşılık gelir.

2004'te, hem *28 varyantının daha fazla toksisite ile ilişkisini hem de kemoterapi uygulamasından önce bu toksisiteyi öngörmede genetik test kabiliyetini prospektif olarak doğrulayan bir klinik çalışma yapıldı.

2005 yılında FDA , UGT1A1 geninde homozigot (iki gen kopyasının her ikisi de) polimorfizmi olan irinotekan alıcılarının spesifik olması için *28 varyantı olarak düşünülmesi gerektiği gibi farmakogenomik öneriler eklemek için irinotekanın etiketlenmesinde değişiklikler yaptı. azaltılmış ilaç dozları. İrinotekan, alıcının genotipine göre dozlanan ve yaygın olarak kullanılan ilk kemoterapi ajanlarından biridir.

Toplum ve kültür

Onay

Irinotecan , 1996'da ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nden (FDA) hızlandırılmış onay ve 1998'de tam onay aldı.

İsimler

Geliştirme sırasında CPT-11 olarak biliniyordu.

formülasyonlar

Merrimack Pharmaceuticals tarafından Onivyde olarak satılan irinotekanın lipozom kapsüllü bir versiyonu, metastatik pankreas kanserini tedavi etmek için Ekim 2015'te FDA tarafından onaylandı . Ekim 2016'da Avrupa Birliği'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.

Ayrıca bakınız

İnsan vücudunda daha uzun bir yarı ömre sahip deneysel bir irinoteka türevi olan etirinotekan pegol

Referanslar

daha fazla okuma

Dean L (2015). "İrinotekan Tedavisi ve UGT1A1 Genotipi" . Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ed.). Tıbbi Genetik Özetleri . Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi (NCBI). PMID 28520360 . Kitaplık Kimliği: NBK294473.

Dış bağlantılar

"İrinotekan" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
"İrinotekan hidroklorür" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
PharmGKB'de İrinotekan Yolu

Languages

In other projects