Bulaşıcı tolerans - Infectious tolerance

Bulaşıcı tolerans , tolerans indükleyen bir durumun bir hücre popülasyonundan diğerine aktarıldığı bir fenomene atıfta bulunan bir terimdir. Birçok şekilde indüklenebilir; genellikle yapay olarak başlatılsa da, doğal bir in vivo süreçtir. Transplantasyon immünolojisinde bu fenomeni kullanan bir stratejinin geliştirilmesi ile ilgili bir dizi araştırma. Amaç, kısa süreli tedavi yoluyla transplantın uzun süreli toleransını elde etmektir .

Tarih

"Bulaşıcı tolerans" terimi, ilk olarak 1970 yılında Gershon ve Kondo tarafından, düzenleyici işlevi olan hücreler tarafından saf lenfosit popülasyonlarının baskılanması ve bir tepkisizlik durumunu bir hayvandan diğerine aktarma yeteneği için kullanılmıştır. Gershon ve Kondo, T hücrelerinin bağışıklık tepkilerini yalnızca çoğaltmakla kalmayıp aynı zamanda azaltabildiğini keşfetti. Bu aşağı regülasyona neden olan T hücresi popülasyonu, baskılayıcı T hücreleri olarak adlandırıldı ve sonraki yıllarda yoğun bir şekilde araştırıldı (günümüzde bunlara düzenleyici T hücreleri denir ve yine araştırma için çok çekicidir). 1970'lerdeki bu ve diğer araştırmalar, bağışıklık düzenlemesinin daha karmaşık olduğunu gösterdi, ne yazık ki bu deneyler, metodolojik zorluklar açık kanıtları engellediği için büyük ölçüde göz ardı edildi. Daha sonra geliştirilen yeni tolerojenik stratejiler, özellikle tükenmeyen anti-CD4 monoklonal antikorlarının kullanımı olmak üzere, T hücresi aracılı baskılama fenomenini yeniden değerlendirmek için güçlü kanıtlar sağladı ve toleransı indüklemek için ne timus ne de klonal delesyonun gerekli olmadığını gösterdi. 1989'da, CD4+ popülasyonlarında T hücre koreseptörlerini bloke eden antikorlar kullanılarak yetişkin farelerde deri greftlerine klasik transplantasyon toleransı başarıyla indüklendi. Daha sonra monoklonal antikorların etkisinin düzenleyici T lenfosit oluşumu olduğu gösterildi. Diğer alıcılara tolerans transferinin daha fazla manipülasyon olmaksızın yapılabileceği ve bu tolerans transferinin sadece CD4+ T-lenfositlerine bağlı olduğu gösterilmiştir. İkinci nesil tolerans, CD4 veya CD8'e karşı herhangi bir monoklonal antikorun yokluğunda ortaya çıktığından, muhtemelen, başlatıldığında kendi kendini sürdüren bağışıklık sisteminin doğal bir tepkisini temsil eder. Bu, donör antijenleri mevcut olduğu sürece, bir kez indüklenen toleransın uzun süreli olmasını sağlar.

mekanizmalar

Treg, aşılanmış dokuya göç eder. Aktive edilmiş Treg, iltihaplı dokular tarafından salınan ATP'yi ektoenzimler CD39 ve CD73 yoluyla adenosine dönüştürür. Yerel adenosin, başlangıçtaki "ayrıcalıklı" mikro çevreye katkıda bulunabilir. Treg ayrıca dendritik hücrelerin (DC) olgunlaşmasını ve göçünü engelleyen TGF-β ve IL-10 salgılar. Bu "hizmet dışı bırakılmış" DC, esansiyel amino asitlerin (EAA) tükenmesi için katabolik enzimler salgılayabilir ve bu nedenle efektör T hücrelerinin apoptozunu indükleyebilir. Ayrıca, "ayrıcalıklı" dokular, Th1 ve Th17 gibi efektör T hücreleri tarafından ifade edilen TIM-3'e bağlanan proapoptotik galektin-9'u serbest bırakabilir. Bu, immünosupresif mikro ortamı daha da güçlendirir. Greft içindeki bu bileşenlerin her biri, bu alana göç eden herhangi bir naif T hücresinin bulaşıcı tolerans yoluyla indüklenmiş Treg'e (iTreg) dönüştürüleceği şekilde lokal anti-inflamatuar durumu daha da güçlendirebilir. iTreg daha sonra “ayrıcalıklı” mikro-ortamdaki bağışıklığı genişletir ve daha da bastırır.

Toleranslı bir durum sırasında potansiyel efektör hücreler kalır ancak indüklenmiş antijene özgü CD4+ düzenleyici T hücreleri (iTreg'ler) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir . iTreg'lerin birçok alt kümesi bu süreçte rol oynar , ancak CD4 + CD25 + FoxP3 + Treg'ler önemli bir rol oynar, çünkü geleneksel T hücrelerini baskılayıcı sitokinler TGF-β , IL-10'un salgılanmasıyla doğrudan iTreg'lere dönüştürme yeteneğine sahiptirler. veya IL-35 veya dolaylı olarak dendritik hücreler (DC'ler) yoluyla . IL-10 üretimi, Tr1 adı verilen başka bir düzenleyici T hücresi popülasyonunun oluşumunu indükler. Tr1 hücreleri , Treg'lerin yanı sıra IL-10 ve TGF- β'ye bağımlıdır , ancak Foxp3 ekspresyonunun olmamasıyla onlardan farklıdır. Yüksek IL-10 üretimi, Tr1 hücrelerinin kendileri için karakteristiktir ve ayrıca TGF-β üretirler . IL-10'un mevcudiyetinde, IL-10 üretimi de Tr1 oluşumu için önemli olan monositlerden tolerojenik DC'ler indüklenebilir . Bu etkileşimler, esansiyel amino asitleri katabolize eden IDO (indolamin 2,3-dioksijenaz) gibi enzimlerin üretimine yol açar. Diğer sinyallerle birlikte esansiyel amino asitlerin bulunmadığı bu mikro-ortam , özellikle TGF-β ile sinerji içinde , Treg'leri eksprese eden yeni FoxP3'ün ( çatal başlı kutu proteini 3 ) indüksiyonunu yönlendiren mTOR ( rapamisinin memeli hedefi ) inhibisyonu ile sonuçlanır .

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Cobbold, S.; Waldmann, H. (Ekim 1998). "Bulaşıcı tolerans". İmmünolojide Güncel Görüş . 10 (5): 518–524. doi : 10.1016/S0952-7915(98)80217-3 . ISSN  0952-7915 . PMID  9794831 .
  2. ^ Kendal, Adrian R.; Waldmann, Herman (Ekim 2010). "Bulaşıcı tolerans: terapötik potansiyel". İmmünolojide Güncel Görüş . 22 (5): 560–565. doi : 10.1016/j.coi.2010.08.002 . ISSN  1879-0372 . PMID  20829013 .
  3. ^ Gershon, RK; Kondo, K. (Aralık 1971). "Bulaşıcı immünolojik tolerans" . immünoloji . 21 (6): 903-914. ISSN  0019-2805 . PMC  1408252 . PMID  4943147 .
  4. ^ Gershon, RK (1975). "Bastırıcı T hücreleri üzerine bir inceleme". Transplantasyon İncelemeleri . 26 : 170–185. doi : 10.1111/j.1600-065x.1975.tb00179.x . ISSN  0082-5948 . PMID  1101469 . S2CID  39375586 .
  5. ^ Gershon, RK; Kondo, K. (Mayıs 1970). "Tolerans indüksiyonunda hücre etkileşimleri: timik lenfositlerin rolü" . immünoloji . 18 (5): 723-737. ISSN  0019-2805 . PMC  1455602 . PMID  4911896 .
  6. ^ Sakaguchi, Şimon; Kanat, Kajsa; Miyara, Makoto (Kasım 2007). "Düzenleyici T hücreleri - kısa bir tarihçe ve bakış açısı" . Avrupa İmmünoloji Dergisi . 37 Ek 1: S116–123. doi : 10.1002/eji.200737593 . ISSN  0014-2980 . PMID  17972355 .
  7. ^ Qin, SX; Bilge, M.; Cobbold, SP; Leong, L.; Kong, YC; Parnes, JR; Waldmann, H. (Aralık 1990). "Monoklonal antikorlar ile periferik T hücrelerinde tolerans indüksiyonu" . Avrupa İmmünoloji Dergisi . 20 (12): 2737-2745. doi : 10.1002/eji.1830201231 . ISSN  0014-2980 . PMID  1702726 . S2CID  30354546 .
  8. ^ Qin, SX; Cobbold, S.; Benjamin, R.; Waldmann, H. (1989-03-01). "Yetişkinlerde klasik transplantasyon toleransının uyarılması" . Deneysel Tıp Dergisi . 169 (3): 779-794. doi : 10.1084/jem.169.3.779 . ISSN  0022-1007 . PMC  2189271 . PMID  2647894 .
  9. ^ Tilney, Hollanda; Guttmann, RD (1997-10-15). "İlk iskemi/reperfüzyon hasarının nakledilen böbrek üzerindeki etkileri". Transplantasyon . 64 (7): 945-947. doi : 10.1097/00007890-199710150-00001 . ISSN  0041-1337 . PMID  9381538 .
  10. ^ Kahan, BD (Aralık 1993). "Transplantasyonda immünosupresif ajanların klinik denemelerinin rasyonel bir tasarımına doğru". İmmünolojik İncelemeler . 136 : 29-49. doi : 10.1111/j.1600-065X.1993.tb00653.x . ISSN  0105-2896 . PMID  8132202 . S2CID  45337367 .
  11. ^ Qin, S.; Cobbold, SP; Papa, H.; Elliott, J.; Koussis, D.; Davies, J.; Waldmann, H. (1993-02-12). " " Bulaşıcı " transplantasyon toleransı ". Bilim . 259 (5097): 974-977. Bibcode : 1993Sci...259..974Q . doi : 10.1126/science.8094901 . ISSN  0036-8075 . PMID  8094901 . S2CID  40979501 .
  12. ^ Gravano, David M.; Vignali, Dario AA (Haziran 2012). "İmmünopatolojiye Karşı Savaş: Düzenleyici T Hücrelerinin Aracılık Ettiği Enfeksiyöz Tolerans" . Hücresel ve Moleküler Yaşam Bilimleri . 69 (12): 1997–2008. doi : 10.1007/s00018-011-0907-z . ISSN  1420-682X . PMC  3353028 . PMID  22205213 .
  13. ^ Roncarolo, Maria Grazia ; Gregori, Silvia; Battaglia, Manuela; Bacchetta, Rosa; Fleischhauer, Katharina; Levings, Megan K. (Ağustos 2006). "Kemirgenlerde ve insanlarda interlökin-10 salgılayan tip 1 düzenleyici T hücreleri". İmmünolojik İncelemeler . 212 : 28–50. doi : 10.1111/j.0105-2896.2006.00420.x . ISSN  0105-2896 . PMID  16903904 . S2CID  21297026 .
  14. ^ Mekala, Divya J.; Alli, Rajshekhar S.; Geiger, Terrence L. (2005-08-16). "Yeniden yönlendirilmiş CD4+CD25+ T lenfositleri ile deneysel alerjik ensefalomiyelit tedavisinden sonra IL-10'a bağlı bulaşıcı tolerans" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 102 (33): 11817–11822. Bibcode : 2005PNAS..10211817M . doi : 10.1073/pnas.0505445102 . ISSN  0027-8424 . PMC  1188008 . PMID  16087867 .
  15. ^ Gregori, Silvia; Tomasoni, Daniela; Pacciani, Valentina; Scirpoli, Miriam; Battaglia, Manuela; Magnani, Chiara Francesca; Hauben, Ehud; Roncarolo, Maria-Grazia (2010-08-12). "Tip 1 T düzenleyici hücrelerin (Tr1) tolerojenik DC-10 ile farklılaşması, IL-10'a bağlı ILT4/HLA-G yolunu gerektirir" . Kan . 116 (6): 935-944. doi : 10.1182/kan-2009-07-234872 . ISSN  1528-0020 . PMID  20448110 .
  16. ^ Cobbold, Stephen P.; Adams, Elizabeth; Nolan, Kathleen F.; Regateiro, Frederico S.; Waldmann, Herman (Temmuz 2010). "T-hücresi düzenleme mekanizmalarının bağlanması: eksik bağlantı olarak dendritik hücreler". İmmünolojik İncelemeler . 236 : 203-218. doi : 10.1111/j.1600-065X.2010.0913.x . ISSN  1600-065X . PMID  20636819 . S2CID  42889594 .