Çevresel tolerans - Peripheral tolerance
Periferik tolerans , merkezi toleranstan sonra immünolojik toleransın ikinci dalıdır . Bağışıklık çevresinde ( T ve B hücrelerinin birincil lenfoid organlardan çıkmasından sonra ) gerçekleşir. Ana amacı, merkezi toleranstan kaçan kendiliğinden tepkimeye giren T ve B hücrelerinin otoimmün hastalığa neden olmamasını sağlamaktır .
Periferal toleransın antijene özgü mekanizmaları, efektör T hücrelerinin ya klonal silme, düzenleyici T hücrelerine dönüştürme (Treg'ler) ya da anerji indüksiyonu yoluyla doğrudan inaktivasyonunu içerir . Timik T hücresi gelişimi sırasında da üretilen treg'ler, periferdeki geleneksel lenfositlerin efektör fonksiyonlarını daha da bastırır. Belirli bir antijenin merkezi veya çevresel toleransa bağımlılığı, organizmadaki bolluğu ile belirlenir. B hücresi periferik toleransı çok daha az incelenmiştir ve büyük ölçüde T hücresi yardımına B hücresi bağımlılığından kaynaklanmaktadır.
Cehalet
Genellikle düşük sayılarda bulunan antijenler, herhangi bir mekanizma olmaksızın bağışıklık sistemi tarafından göz ardı edilebilir, çünkü T hücrelerinin lenfoid olmayan dokulara göçlerinden önce aktive edilmesi gerekir. İmmün ayrıcalıklı denen organlarda , bağışıklık sisteminin cehaletini sağlayan özel mekanizmalar gelişmiştir .
İmmün ayrıcalıklı organlar
Potansiyel olarak kendiliğinden tepkimeye giren T hücreleri, antijenlerin gözetim yapılmayan alanlarda ifade edildiği immün ayrıcalıklı bölgelerde aktive edilmez. Bu, örneğin testislerde meydana gelebilir. Anatomik engeller, lenfositleri antijenden ayırabilir, bir örnek, merkezi sinir sistemidir (kan-beyin-bariyeri). Naif T hücreleri, periferik dokuda yüksek sayıda bulunmaz, ancak esas olarak dolaşım ve lenfoid dokuda kalır.
Bazı antijenler, bir bağışıklık tepkisine neden olmak için çok düşük bir konsantrasyondadır - eşik altı bir uyarı, bir T hücresinin apoptozuna yol açacaktır.
Bu bölgeler gözün ön odası, testisler, plasenta ve fetüs ve merkezi sinir sistemini içerir. Bu alanlar çeşitli mekanizmalarla korunur: Fas ligand ekspresyonu, Fas'ı, apoptozu indükleyen lenfositlere, anti-enflamatuar sitokinlere (TGF-beta ve interlökin 10 dahil ) ve endotel hücreleri arasında sıkı bağlantılarla kan-doku-bariyerine bağlar .
Plasentada indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO), triptofanı parçalayarak, lenfosit proliferasyonunu inhibe eden bir "triptofan çölü" mikro ortamı yaratır.
Antijene özgü mekanizmalar
Kendiliğinden tepkimeye giren T hücresi klonlarının çoğu timusta merkezi tolerans mekanizmaları tarafından silinmesine rağmen , düşük afiniteli kendiliğinden tepkimeye giren T hücreleri sürekli olarak bağışıklık çevresine kaçar. Bu nedenle, kendiliğinden tepkimeye giren T hücrelerini bağışıklık çevresinde repertuarından çıkarmak için ek mekanizmalar mevcuttur.
Klonal silme ve Treg dönüşümü
Dendritik hücreler (DC'ler), adaptif bağışıklık tepkisinin başlamasından sorumlu olan büyük bir hücre popülasyonudur. Bununla birlikte, olgunlaşmamış DC'ler hem CD4 hem de CD8 toleransını indükleyebilir. Bu olgunlaşmamış DH'ler, antijeni periferal dokulardan (apoptotik hücrelerin endositozu ile) alır ve ikincil lenfoid organlardaki naif T hücrelerine sunar . T hücresi antijeni tanırsa, ya silinir ya da Treg'e dönüştürülür. ( BTLA + DC'ler, Treg dönüşümünden sorumlu özel bir antijen sunan hücreler (APC'ler) popülasyonu olarak tanımlanmıştır .) Bununla birlikte, olgunlaşma üzerine (örneğin enfeksiyon sırasında) DC'ler, tolerojenik yeteneklerini büyük ölçüde kaybeder.
Dendritik hücrelerin yanı sıra, antijene özgü T hücre toleransını indükleyebilen ek hücre popülasyonları tanımlandı. Bunlar esas olarak lenf düğümü stromal hücrelerinin (LNSC'ler) üyeleridir. LNSC'ler genellikle gp38 ( PDPN ) ve CD31 yüzey markörlerinin ifadesine dayalı olarak birkaç alt popülasyona bölünür . Bunlar arasında sadece fibroblastik retiküler hücreler ve lenf düğümü stromal hücrelerinin periferik toleransta rol oynadığı gösterilmiştir. Bu popülasyonların her ikisi de, endojen antijenlerin MHCI molekülleri üzerinde sunulmasıyla CD8 T hücre toleransını ve hatta DC'lerden aldıkları peptit-MHCII komplekslerinin sunumuyla CD4 T hücre toleransını indükleyebilir.
Bastırma
Vücudu otoimmün reaksiyonlardan koruyan bir başka mekanizma, Tregs tarafından kendiliğinden tepkimeye giren efektör T hücrelerinin baskılanmasıdır. Tregler, negatif seleksiyon sırasında timusta veya yukarıda açıklanan mekanizmalarla immün çevresinde oluşturulabilir. Timusta üretilenlere doğal Treg'ler (nTregs) ve çevrede üretilenlere indüklenmiş Treg'ler (iTregs) denir. Kökeni ne olursa olsun, Treg'ler bir kez ortaya çıktıklarında otoimmün reaksiyonları bastırmak için birkaç farklı mekanizma kullanırlar. Bunlar, IL-2'nin çevreden tükenmesini ve tolerojenik sitokinler IL-10 ve TGF-y'nin salgılanmasını içerir.
Uyarılmış anerji
T-hücresi, bir antijen sunan hücre (sinyal 1) üzerindeki bir MHC molekülünü, kostimülatör moleküllerin (sinyal 2) bağlanması olmadan birleştirirse, T hücreleri sunulan antijenlere yanıt vermeyebilir. Birlikte uyarıcı moleküller, akut inflamasyon bağlamında sitokinler (sinyal 3) tarafından yukarı doğru düzenlenir. Pro-inflamatuar sitokinler olmadan, ko-uyarıcı moleküller antijen sunan hücrenin yüzeyinde eksprese edilmeyecek ve bu nedenle T hücresi ile APC arasında bir MHC-TCR etkileşimi varsa enerji ortaya çıkacaktır.
Bölünmüş tolerans
Pek çok bağışıklık yolu birbirine bağlı olduğundan, hepsinin tolere edilmesine gerek yoktur. Örneğin, tolere edilen T hücreleri, otoreaktif B hücrelerini aktive etmeyecektir. CD4 T hücrelerinin bu yardımı olmadan , B hücreleri aktive edilmeyecektir.