Migalastat - Migalastat

Migalastat
1-Deoksigalaktonojirimycin.svg
Klinik veriler
Telaffuz mi GAL bir istatistik
Ticari isimler Galafold
Diğer isimler DDIG, AT1001, 1-deoksigalaktonojirimycin
AHFS / Drugs.com Monografi
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları		 Ağız yoluyla ( kapsüller )
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım %75
Protein bağlama Hiçbiri
metabolitler O - glukuronidler (<%15)
Eliminasyon yarı ömrü 3-5 saat (tek doz)
Boşaltım İdrar (%77), dışkı (%20)
tanımlayıcılar
  • (2 R , 3 S , 4 R , 5 S ) -2- (Hidroksimetil) -3,4,5-piperidinetriol
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
CHEMBL
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 6 H 13 N O 4
Molar kütle 163.173  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • C1[C@H]([C@H]([C@H]([C@H](N1)CO)O)O)O
  • InChI=1S/C6H13NO4/c8-2-3-5(10)6(11)4(9)1-7-3/h3-11H,1-2H2/t3-,4+,5+,6-/ m1/s1
  • Anahtar:LXBIFEVIBLOUGU-DPYQTVNSSA-N

Galafold markası altında satılan Migalastat , nadir görülen bir genetik bozukluk olan Fabry hastalığının tedavisine yönelik bir ilaçtır . Amicus Therapeutics tarafından geliştirilmiştir . ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) 2004'te ona yetim ilaç statüsü verdi ve bunu 2006'da Avrupa Komisyonu izledi. Avrupa İlaç Ajansı'nın Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi (CHMP), ilaca Galafold adı altında bir pazarlama onayı verdi. Mayıs 2016.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), onu birinci sınıf bir ilaç olarak görmektedir .

Tıbbi kullanımlar

Migalastat, alfa-galaktosidaz A (α-GalA) enziminin uygun bir mutasyonu olan 16 yaş ve üstü yetişkinlerde ve ergenlerde Fabry hastalığının uzun süreli tedavisinde kullanılır . "Uygun" bir mutasyon, enzimin yanlış katlanmasına yol açan , ancak aksi takdirde işlevini önemli ölçüde bozmayan bir mutasyondur .

Bir in vitro teste dayanarak , Amicus Therapeutics 269 uygun ve yaklaşık 600 uygun olmayan mutasyonun bir listesini yayınladı. Fabry'li kişilerin yaklaşık %35 ila %50'si uygun bir mutasyona sahiptir.

Yan etkiler

Klinik çalışmalarda en sık görülen yan etki baş ağrısıydı (onu alan kişilerin yaklaşık %10'unda). Daha az görülen yan etkiler (insanların %1 ila %10'u arasında) baş dönmesi, yorgunluk ve mide bulantısı gibi spesifik olmayan semptomların yanı sıra depresyon da içeriyordu . Olumsuz etkilerin ölçüldüğü klinik çalışmalarda denek sayısının az olması nedeniyle olası nadir yan etkiler değerlendirilememiştir.

Etkileşimler

İle birleştirildiğinde intravenöz agalsidase alfa veya beta olan rekombinant enzim α-Gala versiyonları, fonksiyonel α-Gala migalastat artar doku konsantrasyonlarında, tek başına verilen agalsidase göre. Bu beklenen ve istenen bir etkidir.

Migalastat, sitokrom P450 karaciğer enzimlerini veya taşıyıcı proteinleri inhibe etmez veya indüklemez ve bu nedenle diğer ilaçlarla etkileşim için düşük bir potansiyele sahip olması beklenir.

Farmakoloji

Hareket mekanizması

Fabry hastalığı, diğer glikolipidler ve glikoproteinler arasında sfingolipid globotriaosilseramidin ( Gb3 ) parçalanmasından sorumlu olan α-GalA enziminin çeşitli mutasyonlarının neden olduğu genetik bir hastalıktır . Bu mutasyonların bazıları, daha sonra endoplazmik retikulumda protein kalite kontrolünde başarısız olan ve ayrışan a-GalA'nın yanlış katlanmasıyla sonuçlanır . İşlevsel α-GalA eksikliği, böbrek, kalp ve cilt sorunları dahil olmak üzere çok çeşitli semptomlarla birlikte kan damarlarında ve diğer dokularda Gb3 birikmesine yol açar.

Migalastat etkili, oral olarak kullanılabilir inhibitörü α-Gala (arasında IC 50 : 4  uM ). Hatalı α-GalA'ya bağlandığında, katlanma davranışını uygun konformasyona doğru kaydırır ve mutasyonun uygun olması koşuluyla fonksiyonel bir enzim ile sonuçlanır. Bu tip mekanizmaya sahip moleküllere farmakolojik şaperonlar denir .

Enzim hedefine ulaştığında, lizozom , migalastat, düşük pH ve Gb3 ve diğer substratların nispi bolluğu nedeniyle ayrışır ve α-GalA'yı işlevini yerine getirmek için serbest bırakır. Mutasyona bağlı olarak, AT 50 , hücresel modellerinde mM 0.8 uM ve 1 arasında üzerindedir.

farmakokinetik

Migalastat bağırsaktan neredeyse tamamen emilir; ilacı yemekle birlikte almak emilimini yaklaşık %40 oranında azaltır. Toplam biyoyararlanım , yemeksiz alındığında yaklaşık %75'tir. Madde kan plazma proteinlerine bağlı değildir .

Migalastat dozunun sadece küçük bir kısmı metabolize edilir, başlıca üç hidrojeni giderilmiş O - glukuronide (dozun %4'ü) ve bir dizi tanımlanmamış metabolite (%10) dönüşür . İlaç esas olarak idrar yoluyla (%77) ve daha az oranda feçes yoluyla (%20) elimine edilir. Pratik olarak tüm metabolitler idrarla atılır. Eliminasyon yarı ömrü , tek bir dozdan sonra üç ila beş saattir.

Kimya

D - Galaktoz , karşılaştırma için

Migalastat, beyaz kristal bir katı olan ve suda çözünür olan hidroklorür formunda kullanılır . Molekül, şeker D - galaktoz ile aynı stereokimyaya sahip dört asimetrik karbon atomuna sahiptir , ancak birinci hidroksil grubu eksiktir . Halkasında oksijen yerine bir nitrojen atomu vardır, bu da onu bir iminoşeker yapar .

Yapı resmen nojirimisinden türetilmiştir .

Tarih

Migalastat, 1988 yılında Streptomyces lydicus ( suşu PA-5726) bakterisinin bir fermantasyon ürünü olarak izole edildi ve 1-deoksigalaktonojirimycin olarak adlandırıldı . 2004'te, Fabry hastalığının tedavisi için ABD FDA tarafından yetim ilaç statüsü olarak belirlendi ve 2006'da Avrupa CHMP de aynı şeyi yaptı. İlacın sponsorluğu takip eden yıllarda birkaç kez transfer edildi: 2008'de Amicus Therapeutics'ten Shire Pharmaceuticals'a , 2010'da Amicus'a , 2011'de Glaxo'ya ve 2014'te tekrar Amicus'a.

2009 ve 2015 yılları arasında toplam yaklaşık 110 denekle iki faz III klinik çalışma yürütülmüştür; bunlardan biri ilacı plaseboyla karşılaştıran çift ​​kör ve körleme olmaksızın rekombinant α-GalA ile karşılaştıran bir çalışmadır . Migalastat , bu denemelerin 30 aylık periyodu boyunca kalp ve böbrek fonksiyonlarını stabilize etti .

Eylül 2015'te Amicus , migalastatın hızlandırılmış onayı için 2015 yılı sonuna kadar FDA'ya yeni bir ilaç başvurusu (NDA) sunacağını duyurdu . CHMP, Nisan 2016'da onay önerdi, ancak FDA Kasım ayında başvuruyu yetersiz olduğu için reddetti. Veriler Kasım 2016'da. İlaç Avrupa Birliği'nde Mayıs 2016'da onaylandı. Migalastat'ın piyasaya sürüldüğü ilk ülke Almanya oldu. Scott Gottlieb 2017'de FDA komiseri olduktan sonra , Amicus'un CEO'su doğrudan FDA'nın NDA'yı kabul etmesi için lobi yapmaya başladı ve Şubat 2018'de FDA bunu kabul etti ve Ağustos 2018'e kadar bir yanıt sözü verdi.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

  • "Migalastat" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.