Fabry hastalığı - Fabry disease

Fabry hastalığı
Diğer isimler Fabry hastalığı, Anderson–Fabry hastalığı, anjiyokeratoma corporis diffusum, alfa-galaktosidaz A eksikliği
PBB Protein GLA resmi.jpg
Alfa galaktosidaz - Fabry hastalığında eksik protein
Telaffuz
uzmanlık Endokrinoloji, kardiyoloji, nefroloji, dermatoloji
komplikasyonlar Kalp yetmezliği , anormal kalp ritimleri
Her zamanki başlangıç Çocukluk
nedenler Genetik
teşhis yöntemi Enzim aktivite tahlili, genetik test
Ayırıcı tanı Hipertrofik kardiyomiyopati
Tedavi enzim değiştirme

Fabry hastalığı olarak da bilinen, Anderson-Fabry hastalığı , nadir olan genetik bir hastalık da dahil olmak üzere vücudun birçok yerinde etkileyebilir böbrekler , kalp ve cilt . Fabry hastalığı, lizozomal depo hastalıkları olarak bilinen bir grup hastalıktan biridir . Fabry hastalığına neden olan genetik mutasyon , sfingolipidler olarak bilinen biyomolekülleri işleyen bir enzimin işlevine müdahale ederek bu maddelerin kan damarlarının ve diğer organların duvarlarında birikmesine neden olur . X'e bağlı bir şekilde miras alınır .

Fabry hastalığı bazen alfa-galaktosidaz adı verilen etkilenen enzimin aktivitesini ölçen bir kan testi kullanılarak teşhis edilir , ancak bazen özellikle kadınlarda genetik testler de kullanılır.

Fabry hastalığının tedavisi, durumdan etkilenen organlara bağlı olarak değişir ve eksik olan enzimin değiştirilmesiyle altta yatan neden ele alınabilir.

Durumun ilk tanımları, 1898'de dermatolog Johannes Fabry ve cerrah William Anderson tarafından eşzamanlı olarak yapıldı .

Belirti ve bulgular

Fabry hastalığı olan bir kişide krem ​​renkli çizgilerden oluşan iki taraflı, sarmal benzeri kornea paterni
Fabry hastalığında yaygın bir cilt belirtisi olan anjiyokeratom

Belirtiler tipik olarak ilk olarak erken çocukluk döneminde yaşanır ve anlaşılması çok zor olabilir; Fabry hastalığının pek çok klinisyene göre nadir görülmesi bazen yanlış teşhislere yol açar. Hastalığın belirtileri genellikle birey yaşlandıkça sayı ve şiddet olarak artar.

Ağrı

Fabry hastalığı olan hastalarda ekstremitelerde ( akroparestezi olarak bilinir ) veya gastrointestinal (GI) kanalda tam vücut veya lokalize ağrı yaygındır. Bu ağrı zamanla artabilir. Bu akroparestezinin , ağrıyı ileten periferik sinir liflerinin hasarı ile ilgili olduğuna inanılmaktadır. Gastrointestinal kanal ağrısına, muhtemelen, kan akışını engelleyen ve ağrıya neden olan GI yolunun küçük damarlarında lipid birikimi neden olur.

Böbrek

Böbrek komplikasyonları hastalığın yaygın ve ciddi etkileridir; kronik böbrek hastalığı ve böbrek yetmezliği yaşam boyunca kötüleşebilir. İdrarda protein bulunması ( köpüklü idrara neden olur) genellikle böbrek tutulumunun ilk belirtisidir. Fabry hastalığı olanlarda son dönem böbrek yetmezliği tipik olarak yaşamın üçüncü on yılında ortaya çıkar ve hastalığa bağlı yaygın bir ölüm nedenidir.

Kalp

Fabry hastalığı kalbi çeşitli şekillerde etkileyebilir . İçinde sfingolipitlerden birikimi kalp kası hücrelerinin anormal kalınlığındaki azalma , kalp kası veya hipertrofisi . Bu hipertrofi, kalp kasının anormal derecede sertleşmesine ve gevşeyememesine neden olarak , nefes darlığına neden olan kısıtlayıcı bir kardiyomiyopatiye yol açabilir .

Fabry hastalığı, kalbin elektriksel uyarıları iletme şeklini de etkileyerek hem tam kalp bloğu gibi anormal derecede yavaş kalp ritimlerine hem de ventriküler taşikardi gibi anormal derecede hızlı kalp ritimlerine yol açabilir . Bu anormal kalp ritimleri, bayılmalara, çarpıntılara ve hatta ani kardiyak ölüme neden olabilir .

Sfingolipidler ayrıca kalp kapakçıklarında birikerek kapakçıkları kalınlaştırabilir ve bunların açılıp kapanma şeklini etkileyebilir. Şiddetliyse, bu, kapakçıkların sızdırmasına ( yetersizlik ) veya kanın ileri akışını kısıtlamasına ( darlık ) neden olabilir. Aort ve mitral kapaklarda daha yaygın daha etkilenmektedir kalbin sağ tarafındaki vanalar .

Deri

Anjiyokeratomlar ( vücudun herhangi bir bölgesinde görülebilen, ancak uyluk, göbek, kalça, alt karın ve kasıkta baskın olan küçük, ağrısız papüller ) yaygındır.

Anhidroz (terleme eksikliği) yaygın bir semptomdur ve daha az sıklıkla hiperhidrozdur (aşırı terleme).

Ek olarak, hastalar nöropati ile birlikte Raynaud hastalığına benzer semptomlar (özellikle yanan ekstremite ağrısı) gösterebilirler .

Kornea verticillata (vorteks keratopati olarak da bilinir), yani kornealarda bulanıklık gösteren oküler tutulum mevcut olabilir . Keratopati, asemptomatik hastalarda ortaya çıkan özellik olabilir ve vorteks keratopatinin diğer nedenlerinden (örn. korneada ilaç birikmesi) ayırt edilmelidir. Bu bulanıklık görüşü etkilemez.

Diğer oküler bulgular, konjonktival ve retinal vasküler anormallikleri ve ön/arka telli kataraktı içerebilir. Bu belirtilerden görsel azalma nadirdir.

Diğer belirtiler

Yorgunluk , nöropati (özellikle, yanan ekstremite ağrısı, kırmızı eller ve ayaklar, inme riskinde artışa yol açan serebrovasküler etkiler - erken felçler, çoğunlukla vertebrobaziler sistem tinnitus (kulaklarda çınlama), baş dönmesi , mide bulantısı, hareket edememe kilo almak, kimyasal dengesizlikler ve ishal diğer yaygın semptomlardır.

nedenler

Fabry hastalığına, olması gerektiği gibi çalışmayan bir DNA dizisi (gen) neden olur. Bu geni kalıtsal olarak alan bir kişi, alfa-galaktosidaz A olarak bilinen işlevsel bir enzime yeterince sahip değildir . Alfa-galaktosidaz eksikliği Fabry hastalığına yol açar. Mutasyon nedeniyle alfa galaktosidaz A (a-GAL A, GLA tarafından kodlanan ) eksikliği, globotriaosylceramide ( Gb3 , GL-3 veya seramid triheksosit olarak kısaltılır) olarak bilinen bir glikolipidin kan damarlarında , diğer dokularda ve organlarda birikmesine neden olur. . Bu birikim onların uygun işlevlerinin bozulmasına yol açar.

Hastalığa neden olan DNA mutasyonları, heterozigot dişilerde eksik penetrasyon ile X'e bağlı çekiniktir. Bu durum hemizigot erkekleri (yani interseks olmayan tüm erkekleri) ve ayrıca homozigotları ve çoğu durumda heterozigot kadınları etkiler . Erkekler tipik olarak şiddetli semptomlar yaşarken, kadınlar asemptomatik olmaktan şiddetli semptomlara kadar değişebilir . Yeni araştırmalar, birçok kadının erken katarakt veya felçten hipertrofik sol ventrikül kalp sorunlarına ve böbrek yetmezliğine kadar değişen şiddetli semptomlardan muzdarip olduğunu gösteriyor . Bu değişkenliğin, dişinin embriyonik gelişimi sırasındaki X inaktivasyon modellerinden kaynaklandığı düşünülmektedir .

mekanizma

Fabry hastalığı Bu enzim eksikliği bir birikiminin bir sonucu olan alfa-galaktosidaz A eksikliğinden kaynaklanan bir kalıtsal lizozomal depo hastalığıdır glikosfingolipidlerin bulunan lizozomlar bir çoklu sistem dikkate alınması gereken yol açar ve birçok hücre tipi ve dokusunda, hastalık. Endikasyonlar arasında ağrılı kriz, anjiyokeratomlar, kornea distrofisi ve hipohidroz bulunur. Şiddetli vakalarda renal, serebrovasküler ve kardiyak tutulum vardır ve Fabry hastalarında prematür mortaliteden baskın olarak sorumludur. Fabry hastalığı X'e bağlıdır ve çoğunlukla homozigot erkeklerde ve aynı zamanda heterozigot kadınlarda da kendini gösterir . Fabry hastalarında kardiyak tutulum tekrarlar. Hastalarda hipertrofik kardiyomiyopati , aritmiler , iletim anormallikleri ve kapak anormallikleri gelişmiştir . Lizozomal alfa-galaktosidazın yetersiz aktivitesi, bir dizi hücresel olayı tetiklediğine inanılan, lizozomlar içinde ilerleyici globotriaosilseramid (GL-3) birikimi ile sonuçlanır . Belirgin alfa-galaktosidaz eksikliğinin gösterilmesi, homozigot erkeklerde tanı için kesin yöntemdir. Heterozigot dişilerde tespit edilebilir, ancak rastgele X-kromozomal inaktivasyonu nedeniyle genellikle sonuçsuzdur, bu nedenle dişilerde moleküler test ( genotipleme ) zorunludur.

Teşhis

Fabry hastalığından bireyin klinik görünümüne göre şüphelenilir ve alfa-galaktosidaz aktivitesinin seviyesini ölçmek için bir enzim tahlili (genellikle lökositler üzerinde yapılır ) ile teşhis edilebilir . Bir enzim tahlili, X inaktivasyonunun rastgele doğası nedeniyle kadınlarda hastalığın teşhisi için güvenilir değildir. GLA geninin moleküler genetik analizi , özellikle mutasyonlar zaten erkek aile üyelerinde tanımlanmışsa, kadınlarda en doğru tanı yöntemidir. Hastalığa neden olan birçok mutasyon kaydedilmiştir. Aşırı lipid birikimi not edilirse böbrek biyopsisi de Fabry hastalığını düşündürebilir. Çocuk doktorları ve dahiliyeciler genellikle Fabry hastalığını yanlış teşhis eder. Aynı ailedeki tüm yakın ve geniş aile üyeleri aynı aile mutasyonuna sahiptir, bu nedenle bir ailenin bir üyesine DNA dizi analizi yapılırsa, tüm geni test etmek yerine hedefe yönelik bir dizi analizi yapılarak ailenin diğer üyeleri teşhis edilebilir. . Hedeflenen sıralama daha hızlıdır ve gerçekleştirilmesi daha ucuzdur. Bir çalışma, bir ailedeki her ilk tanı için, ortalama olarak beş aile üyesine (acil ve geniş) daha teşhis konulduğunu bildirdi.

MRG, sol ventrikül kütlesine ve kalınlığına ve hipertrofiye erişmede doğrudur. Geç gadolinyum artışı , genellikle hipertrofik olmayan ventrikülde, sol ventrikül tabanının inferolateral duvarında orta duvarın artan sinyalini gösterir. T1 ağırlıklı görüntüleme , hastalıktan etkilenenlerin %40'ında ventriküler hipertrofi olmasa bile kalpte sfingolipid depolanması nedeniyle düşük T1 sinyali gösterebilir. Bu nedenle, MRG, hastalığı erken teşhis etmenin yararlı bir yoludur. Enflamasyon ve ödemde T2 sinyali artar.

Tedavi

Fabry hastalığı için mevcut tedaviler, altta yatan alfa galaktosidaz A enzim aktivitesinin azalması sorununu düzeltmeyi ve böylece organ hasarı riskini azaltmayı amaçlayan tedaviler ve organ hasarı meydana geldiğinde semptomları ve yaşam beklentisini iyileştirmeye yönelik tedaviler olarak ikiye ayrılabilir. .

Enzim replasman tedavisi

Enzim yerine koyma tedavisi , genetik bir bozukluk sonucu hastanın eksik olduğu enzimi sağlamak için tasarlanmıştır. Bu tedavi bir tedavi değildir, ancak hastalığın ilerlemesini kısmen önleyebilir ve potansiyel olarak bazı semptomları tersine çevirebilir.

İlaç şirketi Shire , Fabry hastalığı için bir tedavi olarak Replagal markası altında agalsidaz alfa ( oligosakkarit yan zincirlerinin yapısında farklılık gösterir ) üretir ve 2001 yılında AB'de pazarlama onayı almıştır. Amerika Birleşik Devletleri için FDA onayı uygulanmıştır. . Bununla birlikte, Shire, ajansın onaydan önce ek klinik araştırmalara ihtiyaç duyacağını öne sürerek 2012'de Amerika Birleşik Devletleri'ndeki onay başvurularını geri çekti.

Fabry hastalığı için ABD FDA tarafından onaylanan ilk tedavi, 2003 yılında Genzyme Corporation'a lisanslı Fabrazyme (agalsidaz beta veya alfa-galaktosidaz) olmuştur . İlaç pahalıdır - 2012'de Fabrazyme'in yıllık maliyeti, hasta başına yaklaşık 200.000 ABD dolarıydı ve bu, dünya çapında yeterli kaynak veya sigorta olmadan birçok hasta için karşılanamayacak bir şey. Enzim preparatının infüzyonunun iyi tolere edildiği ve lipid birikintilerini katabolize etmede etkili olduğu görülmektedir.

Klinik olarak, iki ürün genellikle etkinlik açısından benzer olarak algılanır. Her ikisi de Avrupa'da ve dünyanın birçok yerinde mevcuttur, ancak tedavi maliyetleri çok yüksektir. Artan kanıtlar, uzun süreli enzim tedavisinin hastalığın ilerlemesini durdurabileceğini gösterse de, yardımcı tedavilerin önemi vurgulanmalıdır ve oral bir tedavi geliştirme olasılığı, araştırmaları aktif bölgeye özel şaperonlara doğru itmektedir.

Bu ilaçların yanı sıra, AvroBio'ya lisanslı teknoloji ile bir gen tedavisi tedavisi klinik denemelerde bulunuyor. Araştırma altındaki diğer tedaviler, Protalix bitki bazlı ERT Sanofi-Genzyme, biyo-daha iyi bir ERT substrat indirgeme tedavi Codexis ve bir gen düzenleme çözelti Sangamo .

Organa özel tedavi

Fabry hastalığı ile ilişkili ağrı, bazı hastalarda enzim replasman tedavisi ile kısmen hafifletilebilir, ancak ağrı yönetimi rejimleri ayrıca analjezikler , antikonvülsanlar ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçları içerebilir , ancak bu ilaçlardan genellikle böbrek hastalığında kaçınılması en iyisidir. Fabry hastalığı olanların bazılarında görülen böbrek yetmezliği bazen hemodiyaliz gerektirir . Fabry hastalığının kardiyak komplikasyonları, kalp pili veya implante edilebilir kardiyoverter-defibrilatör gerektirebilecek anormal kalp ritimlerini içerirken, sıklıkla görülen kısıtlayıcı kardiyomiyopati, diüretik gerektirebilir .

prognoz

2001'den 2008'e kadar olan kayıt verilerine göre, Fabry hastalığı ile yaşam beklentisi , erkeklerde genel popülasyonda 74,7 yıl ile karşılaştırıldığında 58,2 yıl ve genel popülasyonda 80,0 yıl ile karşılaştırıldığında kadınlarda 75,4 yıldı. En yaygın ölüm nedeni kardiyovasküler hastalık ve bunların çoğu böbrek replasmanları aldı.

epidemiyoloji

Fabry hastalığı panetnik bir hastalıktır, ancak nadir görülmesi nedeniyle kesin bir hastalık sıklığı belirlemek zordur. Genel popülasyonda 476.000'de bir ile 117.000'de bir arasında değişen rapor edilen insidanslar, gerçek prevalansı büyük ölçüde hafife alabilir. Yenidoğan tarama girişimleri, İtalya'da yaklaşık 3.100 yenidoğanda bir kadar yüksek bir hastalık prevalansı buldu ve Tayvan'da 1.500'de bir civarında şaşırtıcı derecede yüksek yenidoğan erkek sıklığı belirledi.

Araştırma

  • Enzim replasman tedavisi: Lipidleri (GL-3) hücrelerden temizlemek için eksik enzimin değiştirilmesi
  • Substrat sentezi inhibisyonu, aynı zamanda substrat indirgeme tedavisi olarak da adlandırılır: Hücrelerde biriken lipidin (GL-3) üretimini engeller.
  • Şaperon tedavisi: Kusurlu enzime bağlanan ve enzim aktivitesini artırmak ve hücresel işlevi artırmak için onu stabilize eden küçük moleküllü ilaçlar kullanır.
  • Gen düzenleme: Bir hücredeki bozuk bir geni potansiyel olarak kesip düzeltebilen teknoloji
  • Gen tedavisi: Eksik enzimi üretmek için etkilenen hücreleri genetik olarak değiştirir.

Tarih

Fabry hastalığı ilk olarak 1898'de dermatolog Johannes Fabry ve cerrah William Anderson tarafından bağımsız olarak tanımlandı. 1952'de lipidlerin anormal depolanmasından kaynaklandığı kabul edildi. 1960'larda, kalıtım paterni X'e bağlı olarak belirlendi. Glikolipidlerin birikmesine neden olan moleküler kusur.

Ken Hashimoto , 1965 yılında Fabry hastalığındaki elektron mikroskobik bulguları üzerine klasik makalesini yayınladı.

Fabry hastalığı için ilk spesifik tedavi 2001 yılında onaylandı.

Toplum ve kültür

  • House (" Epic Fail ", altıncı sezon, üçüncü bölüm), Fabry hastalığı olan bir hastayı merkez alıyor.
  • Scrubs ("My Catalyst", üçüncü sezon, bölüm 12) Fabry hastalığı teşhisine sahiptir.
  • Jordan'ı geçmek ("Ev Gibisi Yok", ikinci sezon, birinci bölüm) Fabry hastalığından ölen bir hastayı konu alıyor.
  • The Village (Kore draması): "Achiara's Secret", Fabry hastalığını paylaştıkları için birbirlerini bulan bir seri tecavüzcünün kızlarını konu alıyor.
  • Doktor John (Kore draması): İkinci bölümde, bir mahkuma Fabry hastalığı teşhisi konur.
  • In Lincoln Rhyme: Bone Collector Hunt , titular Bone Collector bir taklitçi Fabry hastalığı vardır ve alır Galafold dedektifler kimliğini öğrenmek için izin verir.
  • Partners for Justice 2 (Kore draması), Fabry hastalığından mustarip Doctor K'yı konu alıyor.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar