Çapraz sunum - Cross-presentation

Çapraz sunum , belirli profesyonel antijen sunan hücrelerin (çoğunlukla dendritik hücreler) MHC sınıf I molekülleri ile hücre dışı antijenleri alma, işleme ve CD8 T hücrelerine (sitotoksik T hücreleri) sunma yeteneğidir . Bu işlemin sonucu olan çapraz hazırlama, saf sitotoksik CD8 + T hücrelerinin aktive edilmiş sitotoksik CD8 + T hücrelerine uyarılmasını tanımlar . Bu süreç, çoğu tümöre ve dendritik hücreleri enfekte eden ve virüs antijenlerinin sunumunu sabote eden virüslere karşı bağışıklık için gereklidir. Örneğin tümör aşılaması gibi protein antijenleri ile aşılama yoluyla sitotoksik bağışıklığın uyarılması için çapraz sunum da gereklidir .

Çapraz sunum özellikle önemlidir, çünkü normalde MHC II tarafından dendritik hücrelerin yüzeyinde sunulan eksojen antijenlerin sunumunun da MHC I yolu yoluyla sunulmasına izin verir . MHC I yolu, normal olarak belirli bir hücre bulaşmış bulunan endojen antijenlere karşı kullanılır. Bununla birlikte, çapraz sunan hücreler, enfekte olmayan periferik doku hücrelerine karşı aktive edilmiş sitotoksik CD8+ T hücrelerinin adaptif bir bağışıklık tepkisini tetiklerken, enfekte olmamak için MHC I yolunu kullanabilirler .

Tarih

Çapraz sunumun ilk kanıtı 1976'da yabancı minör doku uyumluluğu (MHC) molekülleri taşıyan aşılanmış hücrelerin enjeksiyonundan sonra Michael J. Bevan tarafından rapor edildi . Bu, alıcının antijen sunan hücreleri tarafından yabancı MHC hücrelerine karşı indüklenen bir CD8+ T hücresi tepkisi ile sonuçlandı. Bu nedenle, Bevan, bu antijen sunan hücrelerin, sitotoksik CD8+ hücrelerini barındırmak için bu yabancı MHC hücrelerini yutmuş ve çapraz sunmuş olması gerektiğini ima etti, böylece aşılanmış dokuya karşı adaptif bir bağışıklık tepkisini tetikledi. Bu gözlem "çapraz hazırlama" olarak adlandırıldı.

Daha sonra, şimdi kullanılan bazı deneysel sistemlerin özelliklerinden ve sınırlamalarından kaynaklandığına inanılan çapraz sunum hakkında çok fazla tartışma vardı.

Çapraz sunan hücreler

Birincil ve en etkili çapraz sunum yapan hücreler dendritik hücrelerdir , ancak makrofajlar , B lenfositleri ve sinüzoidal endotel hücrelerinin de mevcut antijenleri in vivo ve in vitro geçtiği gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, in vivo dendritik hücrelerin, MHC I moleküllerinde mevcut antijenleri çaprazlamak için en etkili ve yaygın antijen sunan hücreler olduğu bulunmuştur. İki dendritik hücre alt tipi vardır; plazmasitoid (pDC) ve miyeloid (mDC ) dendritik hücreler. pDC'ler kan içinde bulunur ve mevcut antijenleri doğrudan veya komşu apoptotik hücrelerden geçebilir, ancak pDC'lerin ana fizyolojik önemi, bakteriyel enfeksiyonlara yanıt olarak tip I IFN'nin salgılanmasıdır . mDC'ler, göçmen DC'ler, yerleşik DC'ler, Langerhans hücreleri ve inflamatuar dendritik hücreler olarak kategorize edilir. Tüm mDC'lerin özel fonksiyonları ve salgı faktörleri vardır, ancak hepsi sitotoksik CD8+ T hücrelerini aktive etmek için mevcut antijenleri geçebilir.

Antijen alımı ve işleme mekanizmasının yanı sıra çevresel sinyaller ve çapraz sunan dendritik hücrelerin aktivasyonu gibi çapraz sunum fonksiyonunu belirleyen birçok faktör vardır. Çapraz sunan dendritik hücrelerin aktivasyonu, CD4+ T yardımcı hücreler tarafından stimülasyona bağlıdır . Yardımcı uyarıcı molekül CD40/CD40L , ekzojen bir antijenin tehlike mevcudiyeti ile birlikte dendritik hücre lisanslaması ve dolayısıyla saf CD8+ sitotoksik T hücrelerinin çapraz sunumu ve aktivasyonu için katalizörlerdir.

Vakuolar ve sitozolik saptırma

Katı yapı alımına ek olarak, dendritik hücre fagositoz aynı anda endozomal kaçakçılığın ve olgunlaşmanın kinetiğini değiştirir. Sonuç olarak, harici çözünür antijenler, MHC Sınıf II yolu yerine MHC sınıf I çapraz sunum yoluna hedeflenir. [18] Bununla birlikte, bir antijen sunan hücre içinde çapraz sunum için mekanik bir yol ile ilgili olarak hala belirsizlik vardır. Şu anda önerilen iki ana yol vardır, sitozolik ve vakuolar.

Vakuolar yol, bir dendritik hücre tarafından hücre dışı bir antijenin endositozu yoluyla başlatılır . Endositoz, lizozomal proteazlar gibi enzimlerin aktivasyonu ile birlikte artan asidik bir ortamın antijenin peptidlere parçalanmasını tetiklediği bir fagositik vezikül oluşumu ile sonuçlanır. Peptitler daha sonra fagozom içindeki MHC I bağlanma oluklarına yüklenebilir. MHC I molekülünün peptit yüklemesinden önce endoplazmik retikulumdan mı ihraç edildiği, yoksa peptit yüklemesinden önce hücre zarından mı geri dönüştürüldüğü açık değildir. Eksojen antijen peptidi MHC sınıf I molekülüne yüklendikten sonra, kompleks, antijen çapraz sunum sunumu için hücre yüzeyine ihraç edilir.

Çapraz sunumun, çapraz sunum yapabilen CD8(+) dendritik hücrelerin bir oranında ayrı bir yol gerektirdiğini gösteren kanıtlar da vardır. [20] Bu yola sitozolik saptırma yolu denir. Vakuolar yola benzer şekilde, antijenler endositoz yoluyla hücre içine alınır. Antijen proteinleri bilinmeyen mekanizmalarla bu bölmeden sitoplazmaya taşınır . Sitoplazma içinde, ekzojen antijenler proteazom tarafından işlenir ve peptidlere indirgenir. Bu işlemden peptitler ya taşınabilmektedir TAP taşıyıcı içine endoplazmik retikulum , [14] [16] ya da arka MHC sınıf I komplekslerinin üzerine yükleme için aynı endozom içine [17] . MHC I yüklemesinin hem ER'de hem de sitozolik yoldaki bir endozom gibi fagositik veziküllerde meydana geldiğine inanılmaktadır. Endoplazmik Retikulum içinde MHC sınıf I yüklemesi için, eksojen antijen peptitleri, peptit yükleme kompleksi ve beta-2 mikroglobulin , ERAP , tapasin ve calreticulin gibi şaperon proteinlerinin yardımıyla MHC sınıf I moleküllerine yüklenir . Antijen peptit yüklemesinden sonra, MHC molekülü, Golgi kompleksi yoluyla ER'den taşınır ve daha sonra çapraz sunum için hücre yüzeyi üzerine taşınır.

Her iki yolun da bir antijen sunan hücre içinde meydana gelebildiği ve proteazom ve fagositik inhibitörler gibi çevresel faktörlerden etkilenebildiği görülmektedir.

Bağışıklık için uygunluk

Çapraz sunumu çok karşı bağışıklık savunmasında bir rol oynadığı gösterilmiştir virüs ( herpesvirüsü , Influenzavirus , CMV , EBV , SIV , papilloma virüsü , ve diğerleri), bakteriler (Listeria, Salmonella, E. coli , M. tuberculosis , ve diğerleri ) ve tümörler (beyin, pankreas, melanom, lösemi ve diğerleri). Birçok virüs dendritik hücre aktivitesini inhibe edip bozabilmesine rağmen, virüsten etkilenmeyen çapraz sunum yapan dendritik hücreler, enfekte periferik hücreyi alabilir ve yine de ekzojen antijeni sitotoksik T hücrelerine çapraz sunar. Çapraz hazırlama eylemi, B hücreleri yoluyla üretilen antikorların aracılık edemediği hücre içi periferik dokuları hedef alan antijenlere karşı bağışıklığı güçlendirebilir. Ayrıca çapraz hazırlama, antijen işlemenin baskılanması gibi viral bağışıklık kaçırma stratejilerini önler . Sonuç olarak, herpes virüsleri gibi bunu yapabilen virüslere karşı bağışıklık tepkileri, başarılı bir bağışıklık tepkisi için büyük ölçüde çapraz sunuma bağlıdır. Genel olarak, çapraz sunum, hücre içi virüslere ve tümör hücrelerine karşı adaptif bir bağışıklık tepkisini kolaylaştırmaya yardımcı olur.

Dendritik hücreye bağımlı çapraz sunumun ayrıca kanser immünoterapi aşıları için etkileri vardır . Anti-tümöre özgü aşıların enjeksiyonu, göçmen dendritik hücreler ve Langerhans hücreleri gibi çevresel deri dokuları içindeki spesifik dendritik hücre alt kümelerine hedeflenebilir. Aşı ile indüklenen aktivasyondan sonra, dendritik hücreler lenf düğümlerine göç edebilir ve CD4+ T yardımcı hücreleri ve ayrıca çapraz prime CD8+ T sitotoksik hücreleri aktive edebilir. Aktive edilmiş tümöre özgü CD8+ T hücrelerinin bu kitlesel üretimi, anti-tümör bağışıklığını arttırır ve ayrıca tümör hücrelerinin bağışıklık baskılayıcı etkilerinin çoğunun üstesinden gelebilir.

Bağışıklık toleransı için uygunluk

Çapraz sunan dendritik hücreler, merkezi ve periferik bağışıklık toleransının desteklenmesi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir . Olarak merkezi tolerans , dendritik hücreler içinde mevcut olan timus , ya da T hücre gelişimi ve olgunlaşmasının bir konumda. Timik dendritik hücreler, ölü medüller timik epitelyal hücreleri alabilir ve kendi peptitlerine yüksek afiniteye sahip sitotoksik T hücreleri üzerinde negatif bir seçim kontrolü olarak MHC sınıf I üzerinde mevcut "kendi" peptitlerini çaprazlayabilir. Dokuya özgü antijenlerin sunumu medüller timik epitel hücreleri (mTEC) tarafından başlatılır , ancak AIRE ekspresyonu ve mTEC'lerin yutulmasından sonra timik dendritik hücreler tarafından güçlendirilir. Dendritik hücrelerin merkezi toleranstaki işlevi hala nispeten bilinmemekle birlikte, timik dendritik hücrelerin, T hücrelerinin negatif seçimi sırasında mTEC'lere tamamlayıcı olarak hareket ettiği görülmektedir.

Periferik toleransla ilgili olarak , periferik doku istirahat eden dendritik hücreler, kendi peptitlerine afinitesi olan sitotoksik T hücrelerine karşı kendi kendine toleransı teşvik edebilir. T sitotoksik hücrelerinin adaptif bir bağışıklık tepkisi başlatmasını düzenlemek ve ayrıca kendi dokuları için yüksek bir afiniteye sahip olan, ancak yine de merkezi toleranstan kaçabilen T sitotoksik hücrelerini düzenlemek için lenf düğümü içinde dokuya özgü antijenler sunabilirler. Çapraz sunan DC'ler, yüksek öz afiniteli T sitotoksik hücreler için anerji, apoptoz veya T düzenleyici durumları indükleyebilir. Bunun, oto bağışıklık bozukluklarına karşı savunma ve kendine özgü sitotoksik T hücrelerinin düzenlenmesi için büyük etkileri vardır .

Referanslar

Dış bağlantılar