Plazmasitoid dendritik hücre - Plasmacytoid dendritic cell

Plazmasitoid dendritik hücreler (pDC'ler) , viral bir enfeksiyona yanıt olarak büyük miktarlarda tip 1 interferon (IFN'ler) salgıladığı bilinen nadir bir bağışıklık hücresi türüdür . Kanda dolaşırlar ve periferik lenfoid organlarda bulunurlar . Kemik iliği hematopoietik kök hücrelerinden gelişirler ve periferik kan mononükleer hücrelerinin (PBMC) < % 0,4'ünü oluştururlar. Antiviral mekanizmalar yürütmek dışında, pDC'lerin doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemlerini birbirine bağlamada anahtar olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, pDC'ler, lupus gibi bazı otoimmün hastalıklara katılmaktan ve bunları şiddetlendirmekten de sorumludur . Malign transformasyona uğrayan pDC'ler, nadir görülen bir hematolojik bozukluğa , blastik plazmasitoid dendritik hücreli neoplazmaya neden olur .

Gelişim ve Özellikler

Kemik iliğinde, Flt3 ( CD135 ) reseptörlerini eksprese eden yaygın dendritik hücre progenitörleri , pDC'lere yol açabilir. Flt3 veya CD135 sinyali, mekanizmaları tam olarak anlaşılmamış olsa da, pDC'lerin farklılaşmasını ve çoğalmasını indükler. Rapamisinin mekanik hedefinin (mTOR) fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) bağımlı aktivasyonunun bu sinyal yolunu düzenlediğine inanılmaktadır. Transkripsiyon faktörünün E2-2'nin ayrıca ortak bir DC progenitörünün soy bağlılığını bir pDC olma yolunda etkilemede önemli bir rol oynadığı bulunmuştur.

Öncül olarak kemik iliğini terk eden geleneksel dendritik hücrelerin (cDC'ler) aksine, pDC'ler gelişimi tamamladıktan sonra kemik iliğini lenfoid organlara ve periferik kana gitmek için terk eder. Plazmasitoid dendritik hücreler, önemli miktarlarda tip-1 interferon üretme yetenekleri nedeniyle cDC'lerden de ayrılır. pDC olgunlaşması, hücre bir virüsle temas ettiğinde başlatılır ve MHC sınıf I ve MHC sınıf II'nin , yardımcı uyarıcı moleküller CD80 , CD86 , CD83 ve cc kemokin reseptörü 7'nin (CCR7) yukarı regülasyonunu tetikler ve interferon üretimi yavaş yavaş azalır. CCR7 ekspresyonu, olgunlaşmış pDC'nin, T hücrelerini uyarabileceği ve bunlarla etkileşime girebileceği bir lenf düğümüne göç etmesini sağlar.

İnsanlarda, pDC'lerin plazma hücre morfolojisi sergiler ve eksprese CD4 , HLA-DR , CD123 , kan türevli dendritik hücre antijeni-2 ( B DC-2 ), Toll-benzeri reseptör (TLR) 7 ve TLR9 endozomal bölmelere içinde. TLR 7 ve TLR 9'un ifadesi, pDC'lerin viral ve konakçı nükleik asitlerle etkileşime girmesine izin verir. TLR 7 ve TLR 9 , sırasıyla ssRNA ve metillenmemiş CpG DNA dizilerini saptar . ILT7 ve BDCA-4 , sinyal yolları hala belirsiz olsa da, insan pDC yüzeylerinde de ifade edilir. Bununla birlikte, ILT7 ve BST2 arasındaki etkileşimin , hücrenin interferon üretimi üzerinde olumsuz bir düzenleyici etkiye sahip olabileceğine dair spekülasyonlar vardır . Miyeloid dendritik hücrelerin aksine , CD11b , CD11c , CD13 , CD14 ve CD33 gibi miyeloid antijenler , pDC yüzeylerinde mevcut değildir. Ayrıca, pDC'ler, diğer dendritik hücre tiplerinden farklı olarak CD123, CD303 (BDCA-2) ve CD304 belirteçlerini ifade eder.

Blastik plazmasitoid dendritik hücreli neoplazm

Blastik plazmasitoid dendritik hücre neoplazmı (BPDCN), malign pDC'lerin deriye, kemik iliğine, merkezi sinir sistemine ve diğer dokulara sızdığı nadir bir miyeloid kanser türüdür . Tipik olarak hastalık, çoğunlukla baş, yüz ve gövdenin üst kısmında meydana gelen deri lezyonları (örneğin nodüller, tümörler, papüller , çürük benzeri yamalar ve/veya ülserler) ile kendini gösterir. Bu sunuma, şişmiş lenf düğümleri , karaciğer büyümesi, dalak büyümesi, merkezi sinir sistemi işlev bozukluğu semptomları ve göğüsler, gözler, böbrekler, akciğerler, gastrointestinal sistem, kemik, sinüslerde benzer anormallikler ile sonuçlanan diğer dokulara cPC infiltrasyonları eşlik edebilir. kulaklar ve/veya testisler. Hastalık ayrıca bir pDC lösemi olarak da ortaya çıkabilir , yani kanda (yani çekirdekli hücrelerin >%2'si) ve kemik iliğinde artan malign pDC seviyeleri ve kemik iliği yetmezliği kanıtı (yani sitopeniler ) . Blastik plazmasitoid dendritik hücreli neoplazm, çeşitli kemoterapi rejimleriyle yapılan ilk tedavileri takiben yüksek bir nüks oranına sahiptir . Sonuç olarak, hastalık genel olarak kötü bir prognoza sahiptir ve durumu iyileştirmek için daha yeni kemoterapötik ve yeni kemoterapötik olmayan ilaç rejimleri üzerinde çalışılmaktadır.

Bağışıklıktaki Rolü

TLR7 ve TLR9'un uyarılması ve ardından aktivasyonu üzerine, bu hücreler, büyük miktarlarda (diğer hücre tiplerinden 1.000 kata kadar daha fazla) tip I interferon (esas olarak IFN-a ve IFN-p ) üretirler , bunlar kritik anti-viral bileşiklerdir. geniş bir etki yelpazesi ve pDC'nin olgunlaşmasını indükler. Örneğin, tip 1 interferon salgılanması, doğal öldürücü hücreleri IFNy üretmesi için tetiklerken aynı zamanda B hücrelerinin farklılaşmasını da aktive eder. Ek olarak, IL-12 , IL-6 ve TNF-a sitokinlerini de üretebilir ve diğer bağışıklık hücrelerinin enfeksiyon bölgesine alınmasına yardımcı olabilirler.

Diğer bağışıklık hücrelerini aktive edebildikleri için, pDC'ler doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık arasında bir köprü görevi görür . Bir pDC'nin T hücrelerini uyarma yeteneği, olgunlaşmanın ardından yükselir. Daha önce bahsedildiği gibi, olgunlaşma aynı zamanda pDC'lerde hem MHC Sınıf I hem de Sınıf II moleküllerinin ekspresyonunu indükler, bu da hücrenin antijen sunma yeteneklerini optimize etmesine izin verir. pDC yüzeylerindeki MHC sınıf I , CD8+ T hücrelerini aktive edebilirken, MHC sınıf II'nin CD4+ T hücrelerini aktive ettiği bulunmuştur. pDC'lerin ayrıca hem T hücresi aktivasyonunu hem de toleransı destekleyebileceği düşünülmektedir.

Otoimmünite ve Hastalıklarda Rolü

Sedef hastalığı

Sedef hastalığından muzdarip hastalar tipik olarak pDC'lerin biriktiği cilt lezyonları sergiler. pDC'lerin IFN salgılamasını engellemek, cilt lezyonlarının görünümünü azalttı. DNA, enfekte olmuş bir konak hücrenin apoptozu yoluyla salındığında, konakçının kendi DNA'sına karşı antikorlar üretilir. (bkz. otoantikor ). Bu anti-konak DNA antikorları, IFN salgılamaya devam eden pDC'leri uyarabilir ve adaptif bağışıklığın aktivitesini ilerletir.

Lupus

pDC'nin kitlesel tip 1 interferon üretme yeteneği viral bir enfeksiyonu hedeflemede etkili olabilse de, uygun şekilde düzenlenmediği takdirde Sistemik lupus eritematozusa da yol açabilir . Tip 1 interferon üretimi, lupusun ilerlemesi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve diğer birçok etkinin yanı sıra, pDC'lerin aşırı olgunlaşmasını ve B hücrelerinin aktivasyonunu sağladığı düşünülmektedir. Lupuslu hastalarda dolaşımdaki kandaki pDC seviyeleri azalır, pDC'lerin çoğu iltihaplı ve etkilenen dokulara doğru göç eder.

HIV

Tip 1 interferonun seri üretimi, HIV'e yanıt olarak hem olumlu hem de olumsuz sonuçlara yol açabilir . Tip 1 interferon, pDC'lerde olgunlaşmayı kolaylaştırmada ve enfekte olmuş T hücrelerini öldürmede etkili olmasına rağmen, enfekte olmuş T hücrelerinin aşırı temizlenmesi zararlı etkilere sahip olabilir ve hastanın zayıflamış bağışıklık sistemini daha da zayıflatabilir. pDC'lerin kendileri HIV ile enfekte olabilir, ancak aynı zamanda ssRNA gibi viral belirteçleri algılama yeteneğine sahiptir ve interferon üretme kapasiteleri bozulur. Bununla birlikte, HIV'de pDC'lerin sadece interferon salgılama özelliklerini kaybetmekle kalmıyor, aynı zamanda hastalığın ilerlemesini hızlandırarak ölüyor gibi görünüyor. Enfekte olmamış pDC'lerin işlevsel, canlılarındaki azalmalar, hastanın HIV'e karşı bağışıklık savunmasını daha da tehlikeye atan CD4+ T hücrelerinde azalmaya neden olmuştur. Bu nedenle, pDC aktivitesinin dengesinin korunması ve düzenlenmesi, HIV hastalarında daha olumlu bir prognoz için çok önemlidir.

Referanslar