Atipik hemolitik üremik sendrom - Atypical hemolytic uremic syndrome

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Atipik hemolitik üremik sendrom
Diğer isimler aHÜS
Uzmanlık Hematoloji  Bunu Vikiveri'de düzenleyin

Atipik hemolitik üremik sendrom ( aHÜS ), oldukça nadir görülen, yaşamı tehdit eden, sıklıkla genetik bir bileşeni olan ilerleyici bir hastalıktır. Çoğu durumda, tamamlayıcı kademesinin kesintiye uğratılmasıyla etkili bir şekilde kontrol edilebilir. Makalenin ilerleyen kısımlarında tartışılan belirli monoklonal antikorların, birçok durumda kanıtlanmış etkinliği vardır.

AHUS'a genellikle vücudun bağışıklık sisteminin yabancı parçacıkları yok eden ve ortadan kaldıran bir dalı olan tamamlayıcı sistemin kronik, kontrolsüz aktivasyonu neden olur . Hastalık hem çocukları hem de yetişkinleri etkiler ve sistemik trombotik mikroanjiyopati (TMA), vücuttaki küçük kan damarlarında felç, kalp krizi, böbrek yetmezliği ve ölüme yol açabilen kan pıhtılarının oluşumu ile karakterizedir . Kompleman sistem aktivasyonu, tamamlayıcı düzenleyici proteinlerdeki (faktör H, faktör I veya membran kofaktör proteini) mutasyonlara bağlı olabilir veya bazen bu tamamlayıcı sistem bileşenlerinin, örneğin anti-faktör H antikorlarının edinilmiş nötralize edici otoantikor inhibitörlerinden kaynaklanabilir. Ekulizumabın (Soliris) bulunmasından önce, aHÜS'ün ilk klinik nöbeti ile hastaların tahmini% 33-40'ı öldü veya son dönem böbrek hastalığı (ESRD) (örneğin plazmaferez gibi destekleyici bakım kullanımına rağmen) geliştirdi. Sonraki relapslar da dahil olmak üzere, hastaların yaklaşık üçte ikisi (% 65) öldü, diyalize ihtiyaç duydu veya plazma değişimine veya plazma infüzyonuna (PE / PI) rağmen tanıdan sonraki ilk yıl içinde kalıcı böbrek hasarı yaşadı.

Belirti ve bulgular

Kompleman aracılı TMA'nın klinik belirti ve semptomları karın ağrısı, konfüzyon, yorgunluk, ödem (şişme), bulantı / kusma ve ishali içerebilir. aHÜS sıklıkla mikroanjiyopatik aneminin yanı sıra halsizlik ve yorgunluk ile kendini gösterir. Bununla birlikte, şiddetli karın ağrısı ve kanlı ishal olağandışıdır. Laboratuvar testleri ayrıca düşük seviyelerde trombositler (kandaki pıhtılaşmaya yardımcı olan hücreler), laktat dehidrojenazın yükselmesini (LDH, hasarlı hücrelerden salınan bir kimyasaldır ve bu nedenle hücresel hasarın bir belirteci), azalmış haptoglobini (bunun göstergesi) ortaya çıkarabilir. kırmızı kan hücrelerinin parçalanması), anemi (düşük kırmızı kan hücresi sayısı) / şistositler (hasarlı kırmızı kan hücreleri), yüksek kreatinin (böbrek fonksiyon bozukluğunun göstergesi) ve proteinüri (böbrek hasarının göstergesi). AHÜS hastalarında sıklıkla akut böbrek yetmezliği, hipertansiyon (yüksek tansiyon), miyokard enfarktüsü (kalp krizi), inme, akciğer komplikasyonları, pankreatit (pankreas iltihabı), karaciğer nekrozu gibi ani başlangıçlı sistemik belirti ve semptomlar görülür. karaciğer hücrelerinin veya dokusunun ölümü), ensefalopati (beyin disfonksiyonu), nöbet veya koma. Nörolojik, kardiyak, böbrek ve gastrointestinal (GI) organların yetmezliği ve ayrıca ölüm, çok hızlı bir şekilde veya uzun süreli semptomatik veya asemptomatik hastalık ilerlemesini takiben herhangi bir zamanda tahmin edilemeyecek şekilde meydana gelebilir. Örneğin aHÜS'li 6 hastadan yaklaşık 1'i başlangıçta akut böbrek yetmezliği olmaksızın proteinüri veya hematüri ile başvuracaktır. Mevcut belirti ve semptomlardan kurtulan hastalar kronik trombotik ve enflamatuar bir duruma katlanırlar, bu da birçoğunu ömür boyu yüksek ani kan pıhtılaşması, böbrek yetmezliği, diğer ciddi komplikasyonlar ve erken ölüm riskiyle karşı karşıya bırakır.

Komorbiditeler

Birçok hasta aHÜS'ü tek bir hastalık olarak deneyimlese de, komorbiditeler yaygındır. Bir çalışmada, bilinen aile öyküsü olmayan hastaların% 25'inde (47/191) bir arada bulunan bir hastalık veya rahatsızlığın olduğu bulundu. Bu çalışmadaki komorbiditeler arasında malign hipertansiyon (% 30), transplant öyküsü olan TMA (% 23), gebelikle ilişkili TMA (% 21), glomerulopati (% 17), sistemik lupus eritematozus (SLE) gibi sistemik hastalık veya progresif sistemik skleroz (PSS) (% 6) ve malignite (% 1). Kompleman düzenleyici proteinlerdeki mutasyonların veya bu proteinleri kodlayan genlerdeki hastalıkla ilişkili varyasyonların varlığı (yani, komorbid durumları olan hastaların çoğunda ve ayrıca tek bir hastalık olarak aHÜS olan hastalarda), normal genetik bu faktörlerin kodlanması TMA'ya genetik bir yatkınlıkla sonuçlanabilir. Bu şekilde yatkın bireyler, bilinen hastalık tetikleyicilerinden biri (örneğin enfeksiyon, gebelik, ameliyat, travma) ve ayrıca diğer sistemik hastalıklar (örneğin, habis hipertansiyon, SLE, kanser) tarafından hızlandırılan aHÜS epizotlarına sahip olabilir.

Mekanizmalar

Sağlıklı bireylerde, tamamlayıcı yabancı maddelere saldırmak için kullanılır ve tamamlayıcı sistem, sağlıklı doku ve organlara zarar vermesini önlemek için yüksek düzeyde düzenlenir. Bununla birlikte, aHÜS hastalarının çoğunda, kronik, kontrolsüz ve aşırı kompleman aktivasyonunun, anti-faktör H otoantikorlarının üretiminden veya çeşitli tamamlayıcı düzenleyici proteinlerden (örn., Faktör H, faktör) herhangi birindeki genetik mutasyonlardan kaynaklanabileceği gösterilmiştir. HR1 veya HR3, membran kofaktör proteini, faktör I, faktör B, tamamlayıcı C3 ve trombomodulin). Bu, trombosit aktivasyonu, endotel hücrelerinde hasar (kan damarlarını hizalayan hücreler) ve beyaz kan hücresi aktivasyonu ile sonuçlanarak, trombosit sayısında azalma, hemoliz (kırmızı kan hücrelerinin parçalanması), birden fazla organda hasar olarak ortaya çıkan sistemik TMA'ya yol açar. ve sıklıkla ölüm.

Teşhis

aHÜS, ayırıcı tanıyı gerekli kılan sistemik TMA'ya neden olan tek durum değildir. Tarihsel olarak, TMA'ya neden olan hastalıkların klinik teşhisi (aHÜS'e ek olarak) trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve Shiga-toksin üreten Escherichia coli hemolitik üremik sendromu ( STEC-HUS ) içeren geniş bir kategori altında gruplandırılmıştır . Bununla birlikte, aHÜS, STEC-HÜS ve TTP'nin benzer klinik sunumlara sahip olmasına rağmen, farklı nedenleri olduğu ve bu hastalıkları ayırt etmek için özel testlerin yapılabileceği artık anlaşılmıştır. Ek olarak, ikincil bir tezahür olarak TMA'ya neden olabilecek başka koşullar da vardır; bu durumlar arasında sistemik lupus eritematozus (SLE), malign hipertansiyon, progresif sistemik skleroz (PSS, skleroderma olarak da bilinir), gebelikle ilişkili HELLP (hemoliz, karaciğer disfonksiyonu ve düşük trombositler) sendromu ve toksik ilaç reaksiyonu (örn. kokain, siklosporin veya takrolimus). Yine de sistemik TMA ile başvuran hastalarda aHÜS'den şüphelenilmeli ve uygun tanısal çalışma yapılmalıdır.

AHÜS'ün nörolojik ve böbrek ile ilgili belirti ve semptomları TTP ile örtüşmektedir. Bununla birlikte, AHUS farklı olarak, TTP öncelikle, otoimmün bir hastalık olduğu, ağır eksikliği engelleyici bir antikor sonuçları varlığı ADAMTS13 , bir enzim bölen von Willebrand faktörü (vWF), küçük parçalar halinde, kan pıhtılaşma büyük bir protein. (TTP ayrıca ADAMTS13 genindeki mutasyonlarla karakterize edilen ve ciddi ADAMTS13 eksikliğine yol açan bir genetik bozukluk olabilir. ADAMTS13 eksikliğinin bu doğuştan nedenine Upshaw-Schülman sendromu denir.) ADAMTS13 aktivite seviyelerinin ≤% 5 olduğunu gösteren bir laboratuvar testi TTP'nin göstergesidir. .

Benzer şekilde, aHÜS'ün gastrointestinal (GI) belirti ve semptomları STEC-HÜS ile örtüşmektedir. İshal veya diğer GI semptomları olan hastalardan alınan dışkı örnekleri STEC ve Shiga-toksin varlığı açısından test edilmelidir. Bununla birlikte, STEC-HUS'u teşhis etmek için gerekli olan Shiga-toksinin pozitif bir şekilde tanımlanması, aHÜS'ü dışlamaz. Bununla birlikte, uygun klinik ortamda, Shiga-toksinin pozitif bir şekilde tanımlanması, aHÜS olasılığını çok düşük kılar.

Tedavi

Plazma değişimi / infüzyon

Plazma değişimi / infüzyonu (PE / PI) sıklıkla kullanılmasına rağmen, aHÜS'de güvenliği veya etkililiğine ilişkin kontrollü bir çalışma yoktur. PE / PI, bazı hastalarda aHÜS'ün bazı hematolojik belirtilerini sıklıkla kısmen kontrol etse de, toplam hastalık remisyonunu indükleme açısından etkinliği gösterilmemiştir. PE / PI, enfeksiyon riski, alerjik reaksiyonlar, tromboz, vasküler erişim kaybı ve düşük yaşam kalitesi gibi önemli güvenlik riskleriyle ilişkilidir. Önemli olarak, terminal kompleman aktivasyonunun kronik PE / PI alırken klinik olarak iyi görünen aHÜS hastalarında trombosit yüzeyinde kronik olarak mevcut olduğu gösterilmiştir.

HÜS için Avrupa Pediatrik Çalışma Grubu tarafından yayınlanan kılavuzlar, plazma değişimi veya plazma infüzyonunun (PE / PI), 5 gün boyunca günlük yoğun bir şekilde ve daha sonra azaltılmış sıklıkta uygulanmasını önermektedir . Bununla birlikte, Amerikan Aferez Derneği, kullanımını destekleyen kanıtların "düşük" veya "çok düşük" kalitesinden dolayı aHÜS'ü tedavi etmek için plazma değişimi için "zayıf" bir öneri sunmaktadır. Bazı hastalar kırmızı kan hücresi ve trombosit sayımlarında iyileşmeler yaşamasına rağmen, plazma tedavileri genellikle tam remisyonla sonuçlanmadı.

Monoklonal antikor tedavisi

Eculizumab (Soliris) , atipik hemolitik üremik sendrom (aHÜS) için yararlı görünmektedir. Eylül 2011'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) , aHÜS hastalarını tedavi etmek için onu yetim bir ilaç olarak onayladı. Bu onay, 17 kişi ve 20 kişiden oluşan iki küçük ileriye dönük denemeye dayanıyordu. Birleşik Krallık'ta NICE , FDA tarafından kullanılanlar da dahil olmak üzere beş kanıt kaynağına dayanarak aHÜS tedavisi için Eculizumab'ın kullanımına ilişkin bir kılavuz yayınladı. Hiçbir randomize kontrollü çalışma tanımlanmadı. Tüm prospektif çalışmalar, farklı klinik başlangıç ​​özelliklerine sahip hastaları içeren faz 2, açık etiketli, randomize olmayan, tek kollu çalışmalardır. İleriye dönük çalışmalar 26 hafta sürdü; bununla birlikte, hastaların uzun süreli bir uzatma çalışmasında eculizumab ile tedaviye devam etmelerine izin verildi.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris), Alexion Pharmaceuticals, Inc. tarafından yapılan aHUS için ikinci nesil bir monoklonal antikordur. Ravulizumab-cwvz'in hedefi, antikorun yapısındaki değişikliklerle birlikte daha uzun bir serum yarı ömrü sağlayan aynı eculizumab'dır (Soliris) ve bu nedenle azaltılmış doz rejimi.

Diyaliz

Son dönem böbrek yetmezliği olan aHÜS hastaları genellikle 5 yıllık sağkalım oranı% 34-38 olan ömür boyu diyalize gönderilir ve enfeksiyonlar ölümlerin% 14'ünü oluşturur. Bu hastalar ayrıca hastalığın böbrek dışı sistemik komplikasyonları açısından devam eden risk altındadır.

Böbrek nakli

AHÜS hastalarında kullanım geçmişine rağmen, böbrek transplantasyonu progresif, sistemik TMA'ya yol açan sürekli ve kontrolsüz kompleman aktivasyonunu ele almamaktadır. AHÜS hastalarının% 90 kadarı nakledilen organda TMA yaşar ve bu da nakil başarısızlığına yol açar. Böbrek transplantasyonu geçiren hastalar hala nörolojik, gastrointestinal ve kardiyovasküler komplikasyonlar ve daha da önemlisi erken ölüm riski altındadır. Böbrek transplantasyonunu takiben, aHÜS ile ilişkili devam eden, kontrolsüz, kronik kompleman aktivasyonu, çocukların% 66'sında ve yetişkinlerin% 55'inde greft kaybına ve ayrıca diğer organlara devam eden inflamatuar ve TMA hasarına neden olur. Karaciğer-böbrek transplantasyonu, sınırlı sayıda katı organ tedariki nedeniyle yalnızca çok az hasta tarafından kullanılabilir. Ek olarak, birçok doktor ve hastanın aşırı olarak gördüğü, önemli bir yakın vadeli ölüm riski vardır. Son yıllarda bazı nakil merkezleri, böbrek nakli yapılan TMA hastalarına eculizumab vermeye başlamıştır. Bu strateji, bu hastalarda TMA nüksünü önlemede etkili olmuştur.

Prognoz

AHÜS hastalarının prognozu son derece kötüdür. En yaygın olarak tanımlanan aHÜS genetik mutasyonuna sahip olanlar arasında, ilk yıl içinde olumsuz sonuçlar (örn., Diyaliz ihtiyacı, kalıcı böbrek hasarı, ölüm) yaşayan hastaların oranı% 70'e yükselir. Ancak mutasyon durumundan bağımsız olarak ani morbidite ve mortalite meydana gelebilir. aHÜS her yaşta ortaya çıkabilir ve vakaların% 40'ından fazlası ilk kez 18 yaşından sonra bildirilmiştir. Bir çalışmada en eski sunum 83 yaşında idi. Yukarıda belirtildiği gibi, ESRD'li aHÜS hastalarında böbrek transplantasyonu, hastaların% 90'ına kadar nakledilen organda TMA nüksüne bağlı yüksek greft kaybı insidansı nedeniyle nadiren düşünülmüştür. Sonuç olarak, ESRD'li çoğu aHÜS hastası, önemli morbiditeler ve kötü prognoz ile ilişkili olan kronik diyalize girer. Bu yüksek riskli prosedür% 50'ye yaklaşan bir ölüm oranına sahip olmasına rağmen, aHÜS hastalarında kombine karaciğer-böbrek nakli denenmiştir.

Yorgunluk, böbrek komplikasyonları, hipertansiyon, nörolojik bozukluk, gastrointestinal rahatsızlık, venöz giriş bölgesinde pıhtılaşma ve nihayetinde ölümle yüklenen aHÜS hastaları için yaşam kalitesi çok düşüktür. PE / PI'nin ayrıca önemli güvenlik riskleri ile ilişkili olduğu ve geniş vasküler erişim ve sık uygulama gereksinimleri nedeniyle hastaların yaşamlarını oldukça bozduğu bildirilmektedir.

Eculizumab'ın (Soliris) onaylanmasından bu yana, aHÜS hastaları için prognoz büyük ölçüde iyileşmiştir. Eculizumab tedavisinin kesilmesinden sonra nüks riski mevcuttur ve yakın takip gereklidir.

Epidemiyoloji

aHÜS miras alınabilir veya edinilebilir ve ırka, cinsiyete veya coğrafi bölgeye göre değişiklik göstermez. Çok nadir bir hastalıktan beklendiği gibi, aHÜS prevalansına ilişkin veriler son derece sınırlıdır. 167 pediatrik hastayı içeren bir Avrupa hemolitik üremik sendrom (HUS) kaydının bir yayında milyon popülasyon başına 3.3 vakalık pediyatrik prevalans belgelenmiştir.

Toplum ve kültür

Adlandırma

Atipik hemolitik üremik sendrom (aHÜS) ayrıca ishal negatif hemolitik üremik sendrom (D - HUS) olarak da adlandırılır.

Araştırma yönleri

Hasta savunuculuk grupları araştırma önceliklerinin belirlenmesine yardımcı oluyor.

Referanslar

Dış bağlantılar

Sınıflandırma
Dış kaynaklar