Tropomiyosin reseptör kinaz B - Tropomyosin receptor kinase B
Tropomiyozin reseptör kinaz B ( TrkB olarak da bilinir), tirozin kinaz reseptör B kinaz veya BDNF / NT-3, büyüme faktörleri reseptör veya nörotrofik tirosin kinaz reseptörü, tip 2 a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını NTRK2 geni . TrkB, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) için bir reseptördür . Standart telaffuz "yol arısı" dır.
İşlev
Tropomiyosin reseptör kinaz B, farklı hücre popülasyonlarının hayatta kalmasını ve farklılaşmasını indükleyen küçük protein büyüme faktörleri olan birkaç " nörotrofin " için yüksek afiniteli katalitik reseptördür . TrkB'yi aktive eden nörotrofinler şunlardır: BDNF (Beyin Türetilmiş Nörotrofik Faktör), nörotrofin-4 (NT-4) ve nörotrofin-3 (NT-3). Bu nedenle TrkB, nöronal farklılaşma ve hayatta kalmayı içeren bu nörotrofik faktörlerin çoklu etkilerine aracılık eder. Araştırmalar, TrkB reseptörünün aktivasyonunun , CNS hücrelerinde KCC2 klorür taşıyıcısının aşağı düzenlenmesine yol açabileceğini göstermiştir .
TrkB reseptörü, geniş reseptör tirozin kinaz ailesinin bir parçasıdır. Bir "tirozin kinaz ", hedef proteinler veya "substratlar" üzerindeki belirli tirozinlere bir fosfat grubu ekleyebilen bir enzimdir. Bir reseptör tirozin kinaz, hücresel membranda bulunan ve bir ligandın reseptörün hücre dışı alanına bağlanmasıyla aktive edilen bir "tirozin kinazdır". Tirozin kinaz reseptörlerinin diğer örnekleri arasında insülin reseptörü , IGF1 reseptörü, MuSK protein reseptörü, Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (veya VEGF) reseptörü vb. bulunur.
Şu anda, memeli CNS'de üç TrkB izoformu vardır. Tam uzunluktaki izoform (TK+) tipik bir tirozin kinaz reseptörüdür ve BDNF sinyalini Ras-ERK, PI3K ve PLCγ aracılığıyla iletir. Buna karşılık, iki kesik izoform (TK-: T1 ve T2), TK+ ile aynı hücre dışı alana, transmembran alanına ve ilk 12 hücre içi amino asit dizisine sahiptir. Bununla birlikte, C-terminal dizileri izoforma özgüdür (sırasıyla 11 ve 9 amino asit). T1, hücre morfolojisinin ve kalsiyum akışının düzenlenmesinde yer alan orijinal sinyalleşme kademesine sahiptir.
Aile üyeleri
TrkB, TrkA ve TrkC'yi de içeren bir protein kinaz alt ailesinin parçasıdır . BDNF ile yapısal olarak ilişkili başka nörotrofik faktörler de vardır : NGF ( Sinir Büyüme Faktörü için ), NT-3 (Nörotropin-3 için) ve NT-4 (Nörotropin-4 için). TrkB, BDNF, NT-4 ve NT-3'ün etkilerine aracılık ederken, TrkA bağlanır ve dolayısıyla sadece NGF tarafından aktive edilir. Ayrıca, TrkC bağlanır ve NT-3 tarafından aktive edilir.
TrkB, BDNF ve NT-4'ü NT-3'e göre daha güçlü bağlar. TrkC, NT-3'ü TrkB'den daha güçlü bağlar.
LNGFR
TrkB'nin yanı sıra "LNGFR" (" düşük afiniteli sinir büyüme faktörü reseptörü " için) olarak adlandırılan bir başka BDNF reseptörü daha vardır . TrkB'den farklı olarak, LNGFR, BDNF biyolojisinde biraz daha az net bir rol oynar. Bazı araştırmacılar, LNGFR'nin nörotrofinler için bir "lavabo" olarak bağlandığını ve hizmet ettiğini göstermiştir. Hem LNGFR hem de Trk reseptörlerini eksprese eden hücreler, bu nedenle daha yüksek bir aktiviteye sahip olabilir - çünkü daha yüksek bir nörotrofin "mikro konsantrasyonuna" sahiptirler. Bununla birlikte, LNGFR'nin bir hücreye apoptoz yoluyla ölme sinyali verebileceği de gösterilmiştir - bu nedenle Trk reseptörlerinin yokluğunda LNGFR'yi eksprese eden hücreler, bir nörotrofin varlığında yaşamak yerine ölebilir.
kanserdeki rolü
İlk olarak 1982'de onkojenik bir füzyon olarak tanımlanmış olmasına rağmen, NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) ve NTRK3'ün (TrkC) tanımlanması nedeniyle insan kanserlerindeki rolüyle ilgili olarak Trk ailesine ancak son zamanlarda yeniden ilgi olmuştur. bir dizi tümör tipinde gen füzyonları ve diğer onkojenik değişiklikler. Bir dizi Trk inhibitörü (2015'te) klinik deneylerdedir ve insan tümörlerini küçültme konusunda erken vaatler göstermiştir.
Bir ilaç hedefi olarak
Entrectinib (eski adıyla RXDX-101), Ignyta, Inc. tarafından geliştirilen ve potansiyel antitümör aktivitesine sahip bir araştırma ilacıdır. trkA , trkB (bu gen) ve trkC'deki (sırasıyla NTRK1 , NTRK2 ve NTRK3 genleri tarafından kodlanan ) gen füzyonlarını hedefleyen seçici bir pan-trk reseptör tirozin kinaz inhibitörüdür (TKI) ve şu anda 2. faz klinik testindedir.
Ligandlar
agonistler
- 3,7-Dihidroksiflavon
- 3,7,8,2'-Tetrahidroksiflavon
- 7,3′-Dihidroksiflavon
- 7,8,2'-Trihidroksiflavon
- 7,8,3'-Trihidroksiflavon
- amitriptilin
- BNN-20
- Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF)
- deoksigedunin
- Deprenil
- diosmetin
- DMAQ-B1
- Ötropoflavin (4'-DMA-7,8-DHF)
- HIOC
- LM22A-4
- N-Asetilserotonin (NAS)
- Nörotrofin-3 (NT-3)
- Nörotrofin-4 (NT-4)
- Norwogonin (5,7,8-THF)
- R7 ( tropoflavin ön ilacı )
- R13 (tropoflavin ön ilacı)
- TDP6
- Tropoflavin (7,8-DHF)
antagonistler
- ANA-12
- Siklotraksin B
- Gossypetin (3,5,7,8,3',4'-HHF)
Diğerleri
- Dehidroepiandrosteron (DHEA)
Etkileşimler
TrkB'nin şunlarla etkileşime girdiği gösterilmiştir :
- Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF),
- bilginize ,
- NCK2 ,
- PLCG1 ,
- sekestozom 1 ve
- SHC3 .
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Klein R, Conway D, Parada LF, Barbacid M (Mayıs 1990). "Katalitik kinaz alanından yoksun ikinci bir nörojenik reseptör için trkB tirozin protein kinaz geni kodlar". Hücre . 61 (4): 647-56. doi : 10.1016/0092-8674(90)90476-U . PMID 2160854 . S2CID 205020147 .
- Squinto SP, Stitt TN, Aldrich TH, Davis S, Bianco SM, Radziejewski C, Glass DJ, Masiakowski P, Furth ME, Valenzuela DM (Mayıs 1991). "trkB, beyin kaynaklı nörotrofik faktör ve nörotrofin-3 için fonksiyonel bir reseptörü kodlar, ancak sinir büyüme faktörünü kodlamaz". Hücre . 65 (5): 885-93. doi : 10.1016/0092-8674(91)90395-F . PMID 1710174 . S2CID 28853455 .
- Rose CR, Blum R, Pichler B, Lepier A, Kafitz KW, Konnerth A (Kasım 2003). "Kesilmiş TrkB-T1, glia hücrelerinde nörotrofinle uyarılmış kalsiyum sinyallemesine aracılık eder". Doğa . 426 (6962): 74-8. Bibcode : 2003Natur.426...74R . doi : 10.1038/nature01983 . PMID 14603320 . S2CID 4432074 .
- Ohira K, Kumanogoh H, Sahara Y, Homma KJ, Hirai H, Nakamura S, Hayashi M (Şubat 2005). "Bir kesik tropomiyosin ile ilişkili kinaz B reseptörü, T1, Rho GDP ayrışma inhibitörü 1 aracılığıyla glial hücre morfolojisini düzenler" . J. Neurosci . 25 (6): 1343–53. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4436-04.2005 . PMC 6725989 . PMID 15703388 .
- Yamada K, Nabeshima T (2003). "Beyin kaynaklı nörotrofik faktör/bellek süreçlerinde TrkB sinyalleşmesi" . J. Pharmacol. Sci . 91 (4): 267–70. doi : 10.1254/jphs.91.267 . PMID 12719654 .
- Soppet D, Escandon E, Maragos J, Middlemas DS, Reid SW, Blair J, Burton LE, Stanton BR, Kaplan DR, Hunter T, Nikolics K, Parada LF (1991). "Nörotropik faktörler, beyin kaynaklı nörotrofik faktör ve nörotrofin-3, trkB tirozin kinaz reseptörü için ligandlardır". Hücre . 65 (5): 895-903. doi : 10.1016/0092-8674(91)90396-G . PMID 1645620 . S2CID 37843818 .
- Squinto SP, Stitt TN, Aldrich TH, Davis S, Bianco SM, Radziejewski C, Glass DJ, Masiakowski P, Furth ME, Valenzuela DM (1991). "trkB, beyin kaynaklı nörotrofik faktör ve nörotrofin-3 için fonksiyonel bir reseptörü kodlar, ancak sinir büyüme faktörünü kodlamaz". Hücre . 65 (5): 885-93. doi : 10.1016/0092-8674(91)90395-F . PMID 1710174 . S2CID 28853455 .
- Haniu M, Talvenheimo J, Le J, Katta V, Welcher A, Rohde MF (1995). "Nörotropin reseptörü trkB'nin hücre dışı alanı: disülfid yapısı, N-glikosilasyon siteleri ve ligand bağlanması". Kemer Biyokimya. Biyofiz . 322 (1): 256-64. doi : 10.1006/abbi.1995.1460 . PMID 7574684 .
- Ip NY, Stitt TN, Tapley P, Klein R, Glass DJ, Fandl J, Greene LA, Barbacid M, Yancopoulos GD (1993). "Nörotrofinlerin nöronal ve nöronal olmayan hücrelerde Trk reseptörleri ile etkileşime girme şeklindeki benzerlikler ve farklılıklar". Nöron . 10 (2): 137–49. doi : 10.1016/0896-6273(93)90306-C . PMID 7679912 . S2CID 46072027 .
- Slaugenhaupt SA, Blumenfeld A, Liebert CB, Mull J, Lucente DE, Monahan M, Breakefield XO, Maayan C, Parada L, Axelrod FB (1995). "Nörotrofik tirozin kinaz reseptörü tip 2 (NTRK2) için insan geni, kromozom 9 üzerinde bulunur, ancak ailesel dysautonomia geni değildir". genomik . 25 (3): 730–2. doi : 10.1016/0888-7543(95)80019-I . PMID 7759111 .
- Shelton DL, Sutherland J, Gripp J, Camerato T, Armanini MP, Phillips HS, Carroll K, Spencer SD, Levinson AD (1995). "İnsan trks: moleküler klonlama, doku dağılımı ve hücre dışı alan immünoadezinlerin ifadesi" . J. Neurosci . 15 (1 Puan 2): 477-91. doi : 10.1523/JNEUROSCI.15-01-00477.1995 . PMC 6578290 . PMID 7823156 .
- Allen SJ, Dawbarn D, Eckford SD, Wilcock GK, Ashcroft M, Colebrook SM, Feeney R, MacGowan SH (1994). "İnsan trkB'sinin katalitik olmayan bir formunun klonlanması ve insan beyninde trkB için haberci RNA'nın dağılımı". Nörobilim . 60 (3): 825–34. doi : 10.1016/0306-4522(94)90507-X . PMID 7936202 . S2CID 29288978 .
- Ryden M, Ibáñez CF (1996). "trkC tarafından tanınandan farklı tek bir fonksiyonel epitopun aracılık ettiği nörotrofin-3'ün p75LNGFR, TrkA ve TrkB'ye bağlanması" . J. Biol. Chem . 271 (10): 5623–7. doi : 10.1074/jbc.271.10.5623 . PMID 8621424 .
- Yamamoto M, Sobue G, Yamamoto K, Terao S, Mitsuma T (1996). "Yetişkin insan periferik sinir sistemi ve sinirsel olmayan dokularda nörotrofik faktörler (NGF, BDNF, NT-3 ve GDNF) ve bunların reseptörleri (p75NGFR, trkA, trkB ve trkC) için mRNA'ların ifadesi". Nörokimya. Res . 21 (8): 929–38. doi : 10.1007/BF02532343 . PMID 8895847 . S2CID 20559271 .
- Valent A, Danglot G, Bernheim A (1997). "Tirozin kinaz reseptörleri trkA (NTRK1), trkB (NTRK2) ve trkC(NTRK3)'ün insan kromozomları 1q22, 9q22 ve 15q25 ile floresan in situ hibridizasyon ile eşlenmesi". Avro. J. Hım. Genet . 5 (2): 102–4. doi : 10.1159/000484742 . PMID 9195161 .
- Haniu M, Montestruque S, Bures EJ, Talvenheimo J, Toso R, Lewis-Sandy S, Welcher AA, Rohde MF (1997). "Beyin kaynaklı nörotrofik faktör ve TRKB reseptörü arasındaki etkileşimler. Afinite ayrımı ve kimyasal çapraz bağlama ile çözünür TRKB'de iki ligand bağlama alanının tanımlanması" . J. Biol. Chem . 272 (40): 25296-303. doi : 10.1074/jbc.272.40.25296 . PMID 9312147 .
- Nakamura T, Muraoka S, Sanokawa R, Mori N (1998). "N-Shc ve Sck, iki nöronal olarak eksprese edilen Shc adaptör homologları. Beyindeki farklı bölgesel ekspresyonları ve nörotrofin ve Src sinyalleşmesindeki rolleri" . J. Biol. Chem . 273 (12): 6960–7. doi : 10.1074/jbc.273.12.6960 . PMID 9507002 .
- Hackett SF, Friedman Z, Freund J, Schoenfeld C, Curtis R, DiStefano PS, Campochiaro PA (1998). "TrkB'nin bir ek varyantı ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör, retina pigmentli epitel hücrelerinde birlikte eksprese edilir ve farklılaşmış özellikleri destekler". Beyin Res . 789 (2): 201–12. doi : 10.1016/S0006-8993(97)01440-6 . PMID 9573364 . S2CID 1814445 .
- Iwasaki Y, Gay B, Wada K, Koizumi S (1998). "Src ailesi tirozin kinaz Fyn'in TrkB ile ilişkisi". J. Neurochem . 71 (1): 106–11. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.71010106.x . PMID 9648856 . S2CID 9012343 .
- Qian X, Riccio A, Zhang Y, Ginty DD (1998). "Gelişmekte olan nöronlarda Trk reseptörlerinin yeni substratlarının tanımlanması ve karakterizasyonu" . Nöron . 21 (5): 1017–29. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80620-0 . PMID 9856458 . S2CID 12354383 .
- Bibel M, Hoppe E, Barde YA (1999). "Nörotropin reseptörleri trk ve p75NTR arasındaki biyokimyasal ve fonksiyonel etkileşimler" . EMBO J. . 18 (3): 616–22. doi : 10.1093/emboj/18.3.616 . PMC 1171154 . PMID 9927421 .
- Yamada M, Ohnishi H, Sano S, Araki T, Nakatani A, Ikeuchi T, Hatanaka H (1999). "Beyin kaynaklı nörotrofik faktör, kültürlenmiş serebral kortikal nöronlarda Shp2'nin fosfatidilinositol 3-kinaz ve Grb2 ile etkileşimlerini uyarır". J. Neurochem . 73 (1): 41–9. doi : 10.1046/j.1471-4159.1999.0730041.x . PMID 10386953 . S2CID 25333848 .
- Ultsch MH, Wiesmann C, Simmons LC, Henrich J, Yang M, Reilly D, Bass SH, de Vos AM (1999). "TrkA, TrkB ve TrkC'nin nörotrofin bağlama alanının kristal yapıları". J. Mol. Biol . 290 (1): 149–59. doi : 10.1006/jmbi.1999.2816 . PMID 10388563 .
Dış bağlantılar
- Anılar bu molekülden yapılmıştır - New Scientist, 15 Ocak 2007.