Tirozin kinaz inhibitörü - Tyrosine kinase inhibitor
Bir tirosin kinaz önleyici ( TKİ ) a, farmasötik ilaç olduğu inhibe kinazları tirosin . Tirozin kinazlar, sinyal iletim basamaklarıyla birçok proteinin aktivasyonundan sorumlu enzimlerdir . Proteinler, TKI'lerin inhibe ettiği bir adım olan proteine bir fosfat grubu eklenerek ( fosforilasyon ) aktive edilir . TKI'ler tipik olarak antikanser ilaçları olarak kullanılır. Örneğin, kronik miyeloid lösemide önemli ölçüde iyileştirilmiş sonuçlara sahiptirler . Ayrıca idiyopatik pulmoner fibroz gibi diğer hastalıkları tedavi etmek için de kullanılmıştır .
Bunlara ayrıca , epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) katalitik aktivitesini inhibe eden bileşiklerin ilk tanımı olan, orijinal olarak 1988 yayınında yazılmış olan " tirozin fosforilasyon inhibitörü " nün kısa adı olan tirfostinler de denir .
1988 çalışması, serin veya treonin kalıntılarını fosforile eden protein kinazları inhibe etmeyen ve EGFR'nin kinaz alanlarını ayırt edebilen küçük moleküler ağırlıklı tirozin fosforilasyon inhibitörlerinin sistematik bir araştırmasının ve keşfinin ilk gösterimiydi. insülin reseptörü . Ayrıca, tirozin-kinaz alanlarının korunmasına rağmen, EGFR gibi yakından ilişkili protein tirozin kinazlar ve onun yakın akrabası HER2 arasında ayrım yapan tirfostinlerin tasarlanıp sentezlenebileceği de gösterilmiştir .
İlaçların geliştirilmesi
Çeşitli tirozin kinazları hedefleyen çok sayıda TKI, bu bileşiklerin yaratıcıları tarafından üretilmiş ve etkili anti- tümör ajanları ve anti- lösemik ajanlar oldukları kanıtlanmıştır . Bu çalışmaya dayanarak imatinib , kronik miyeloid lösemiye (KML) karşı geliştirildi ve daha sonra EGF reseptörünü hedefleyen gefitinib ve erlotinib . Dasatinib , hem senolitik hem de KML tedavisi olarak etkili olan bir Src tirozin kinaz inhibitörüdür .
FGF , PDGF ve VEGF reseptörlerinin bir inhibitörü olan Sunitinib , VEGF reseptörlerini hedefleyen TKI'ler üzerine yapılan erken çalışmalara da dayanmaktadır .
Adavosertib a, wee1 dirençli katı tümörlerin tedavisinde çok sayıda klinik testlerden geçmektedir kinaz inhibitörü. Bununla birlikte, ilacın toksisitesini ve etkinliğini belirlemeye çalışırken miyelosupresyon , diyare ve supraventriküler taşiaritmi gibi toksisiteler ortaya çıkmıştır.
Kemoterapi veya hormon tedavisi ile birlikte tedavi için FDA onaylı Lapatinib , aralıklı yüksek doz tedavisinin, standart sürekli dozlamaya göre yönetilebilir toksisite ile daha iyi etkinliğe sahip olabileceği önerildiği için, HER2 aşırı eksprese eden meme kanserlerinin tedavisinde şu anda klinik denemelerden geçmektedir. . Bir Faz I klinik denemesi, en yaygın toksisitenin diyare olduğu bu tedaviye yanıtlar ve dramatik yanıtlar buldu.
mekanizmalar
TKI'ler dört farklı mekanizma ile çalışırlar: adenozin trifosfat (ATP), fosforilasyon varlığı, substrat veya her ikisi ile rekabet edebilirler veya allosterik bir tarzda hareket edebilirler , yani aktif bölgenin dışındaki bir bölgeye bağlanarak aktiviteyi konformasyonel bir değişiklikle etkilerler. . Son zamanlarda , TKI'lerin , hücresel stabiliteleri için bağlı oldukları Cdc37 - Hsp90 moleküler şaperon sistemine erişimden tirozin kinazları mahrum ettikleri, bu da her yerde bulunmalarına ve bozulmalarına yol açtığı gösterilmiştir . Sinyal iletim tedavisi, kanser dışı proliferatif hastalıklar ve inflamatuar durumlar için de kullanılabilir. Bir örnek, idiyopatik pulmoner fibroz tedavisi için nintedanib'dir .