TRPA1 - TRPA1
Geçici reseptör potansiyel katyon kanalı, alt ailesi A elemanı 1 olarak da bilinen, 1 ankirin geçici reseptör potansiyel , TRPA1 veya Wasabi Reseptörü , a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını TRPA1 (ve farelerde ve sıçanlarda TRPA1 ) geninin .
TRPA1, birçok insan ve hayvan hücresinin plazma zarında bulunan bir iyon kanalıdır . Bu iyon kanalı en iyi insanlarda ve diğer memelilerde ağrı, soğuk algınlığı ve kaşıntı için bir sensör ve ayrıca diğer koruyucu tepkilere (gözyaşı, hava yolu direnci ve öksürük) yol açan çevresel tahriş ediciler için bir sensör olarak bilinir.
İşlev
TRPA1, geçici reseptör potansiyel kanal ailesinin bir üyesidir . TRPA1, 14 N-terminal ankirin tekrarı içerir ve mekanik ve kimyasal stres sensörü olarak işlev gördüğüne inanılır. Bu protein çalışmalarının spesifik işlevlerinden biri, periferik sinir sisteminde ağrı sinyallerinin saptanması, entegrasyonu ve başlatılmasında rol oynar. Doku hasarı veya iltihaplanma bölgelerinde doğrudan endojen aracılar tarafından veya dolaylı olarak bradikinin gibi bir dizi farklı G-protein bağlı reseptörden (GPCR'ler) sinyalleme yoluyla aşağı akış hedefi olarak aktive edilebilir.
Son çalışmalar, TRPA1'in bir dizi reaktif ( alil izotiyosiyanat , sinnamaldehit , farnesil tiyosalisilik asit, formalin , hidrojen peroksit , 4-hidroksinonenal , akrolein ve göz yaşartıcı gazlar ) ve reaktif olmayan bileşikler ( nikotin , PF-4840154 ) tarafından aktive edildiğini göstermektedir. bu nedenle vücutta bir " kemosensör " olarak kabul edilir . TRPA1, insanlarda nosiseptif primer afferent C lifleri üzerinde TRPV1 ile birlikte eksprese edilir . Periferal C-fiberlerin Bu alt-popülasyon önemli sensörler düşünülmektedir nosisepsiyon olarak insanlarda ve normal koşullar altında bunların aktivasyonu olacak doğuran ağrı . Gerçekten de TRPA1, çekici bir ağrı hedefi olarak kabul edilir . TRPA1 nakavt fareler formalin, göz yaşartıcı gaz ve diğer reaktif kimyasallara karşı nosifensif davranışların neredeyse tamamen azaldığını gösterdi. TRPA1 antagonistleri, inflamasyonun neden olduğu ağrı davranışlarını bloke etmede etkilidir (tam Freund adjuvanı ve formalini).
Zararlı soğuk hissinin in vivo TRPA1'in aracılık edip etmediği kesin olarak doğrulanmamasına rağmen, son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, in vitro olarak TRPA1 kanallarının soğuk aktivasyonunu açıkça göstermiştir.
Birçok yılanın ısıya duyarlı loreal çukur organlarında TRPA1, kızılötesi radyasyonun tespitinden sorumludur .
Yapı
2016 yılında, TRPA1'in üç boyutlu yapısını elde etmek için kriyo-elektron mikroskobu kullanıldı. Bu çalışma, kanalın bir homotetramer olarak bir araya geldiğini ve tahriş ediciler, sitoplazmik ikinci haberciler (örn., Kalsiyum) , hücresel kofaktörler (örn., polifosfatlar gibi inorganik anyonlar ) ve lipidler ( örn. örneğin, PIP2 ). En önemlisi, elektrofilik tahriş ediciler için kovalent modifikasyon ve aktivasyon bölgesi, kanalın 'allosterik bağ' olarak adlandırılan ve sisteinden zengin bir yapıdan oluşan membran proksimal hücre içi yüzündeki üçüncül bir yapısal özellikte lokalizeydi. bağlayıcı etki alanı ve isimsiz TRP etki alanı. Kriyo-elektron mikroskobu ve elektrofizyolojiyi birleştiren çığır açan araştırma, daha sonra kanalın geniş spektrumlu tahriş edici bir dedektör olarak nasıl işlev gördüğünün moleküler mekanizmasını aydınlattı. Allosterik bağdaki iki sisteinin kovalent modifikasyonu ile kanalı aktive eden elektrofillerle ilgili olarak , bu reaktif oksidatif türlerin , allosterik bağdaki iki kritik sistein tortusunu değiştirmek için adım adım hareket ettiği gösterilmiştir . Kovalent bağlanma üzerine, allosterik bağ, kanalın gözenekine yayılan, katyon akışına ve ardından hücresel depolarizasyona izin vermek için onu genişleten bir konformasyonel değişiklik benimser. İkinci haberci kalsiyum tarafından aktivasyonla ilgili olarak, kalsiyum ile kompleks halindeki kanalın yapısı, bu iyon için bağlanma bölgesini lokalize etti ve fonksiyonel çalışmalar, bu bölgenin kalsiyumun kanal üzerindeki çeşitli farklı etkilerini kontrol ettiğini gösterdi – yani güçlenme, desensitizasyon ve reseptör çalışması .
Klinik önemi
2008 yılında, kafeinin insan TRPA1 aktivitesini baskıladığı gözlemlendi, ancak duyusal nöronlarda eksprese edilen fare TRPA1 kanallarının, kafein içeren su içmeye karşı bir isteksizliğe neden olduğu ve TRPA1 kanallarının kafein algısına aracılık ettiğini düşündürdüğü bulundu.
TRPA1 ayrıca sigara dumanı, temizlik malzemeleri ve inhalerler, spreyler veya yamalar gibi nikotin replasman tedavileri kullanarak sigarayı bırakmaya çalışan bazı sigara içenlerin maruz kaldığı cilt tahrişinden kaynaklanan hava yolu tahrişiyle de ilişkilendirilmiştir. Bir yanlış anlamlı bir mutasyon TRPA1 kalıtsal epizodik ağrı sendromunun neden olduğu bulunmuştur. Bir aileden Kolombiya genellikle açlık veya yorgunluk tetiklenir bebeklik" başlangıç üst vücut ağrısı zayıflatıcı muzdarip (hastalık, soğuk sıcaklık ve fiziksel efor katkıda faktörleri olmak üzere). Kazanç fonksiyon- mutasyonu dördüncü transmembran alanı nedenleri kanalın farmakolojik aktivasyona aşırı duyarlı olması.
Parasetamol (asetaminofen) metabolitlerinin, kapsaisinin farelerin omuriliğinde yaptığı gibi reseptörleri duyarsızlaştırabilen ve antinosiseptif bir etkiye neden olan TRPA1 reseptörlerine bağlandığı gösterilmiştir . Bunun parasetamol için antinosiseptif mekanizma olduğu ileri sürülmektedir.
Bir kanser önleyici ilaç olan oksaliplatinin bir metaboliti olan oksalatın, soğuğa karşı duyarsız insan TRPA1'ine sahte soğuk duyarlılığı (mitokondriden reaktif oksijen üretimi yoluyla) sağlayan prolil hidroksilazı inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu, oksaliplatinin (soğuk tetiklemeli akut periferik nöropati) karakteristik bir yan etkisine neden olabilir.
ligand bağlama
TRPA1, birçok bitkide, gıdada, kozmetikte ve kirleticilerde bulunan çok sayıda zararlı kimyasal tarafından etkinleştirildiği için en karışık TRP iyon kanallarından biri olarak kabul edilebilir.
Tarafından TRPA1 iyon kanalının aktifleştirilmesi zeytinyağı fenolik bileşiği oleocanthal göründüğünü neden boğazın arkasındaki keskin veya "biber" duyu sorumlu olduğu zeytin yağı .
Timol ve mentol gibi birkaç elektrofilik olmayan ajanın TRPA1 agonistleri olarak bildirilmiş olmasına rağmen , bilinen aktivatörlerin çoğu , iyon kanalında bulunan sistein kalıntıları ile tersinir bir kovalent bağ oluşumu yoluyla TRPA1 reseptörünü aktive ettiği gösterilen elektrofilik kimyasallardır . Elektrofilik olmayan bir maddenin başka bir örneği, bir damara enjeksiyonda ağrıya neden olduğu bilinen anestetik propofoldür , TRPV1 ve TRPA1 aktivasyonuna atfedilen bir yan etkidir . Çok çeşitli elektrofilik ajanlar için, membran geçirgenliğini sağlayan bir lipofiliklik ile kombinasyon halinde kimyasal reaktivite, TRPA1 agonistik etkisi için çok önemlidir. Bir dibenz [ b, f ] [1,4] oksazepin 10 da bir karboksilik metilester ile ikame edilmiş türevi, bir kuvvetli TRPA1 agonisti olduğu (AB bildirilmiştir 50 = 0.13μM veya PEC 50 = 6.90). Pirimidin PF-4840154 , hem insan (EC 50 = 23 nM) hem de sıçan (EC 50 = 97 nM) TRPA1 kanallarının güçlü, kovalent olmayan bir aktivatörüdür . Bu bileşik, TRPA1 aktivasyonu yoluyla bir fare modelinde nosisepsiyon ortaya çıkarır. Ayrıca, PF-4840154 , tarama amaçları için hardal yağının keskin bileşeni olan alil izotiyosiyanattan üstündür . Diğer TRPA1 kanal etkinleştiricileri arasında JT-010 ve ASP-7663 bulunurken, kanal blokerleri arasında A-967079 , HC-030031 ve AM-0902 bulunur .
Eikosanoidlerin oluşan ALOX12 (yani arakidonat-12-lipoxygnease) ait yolun arakidonik asit metabolizma 12, S -hydroperoxy-5 , Z , 8 , Z , 10 e , 14 Z, -okosatetraenoik asit (örneğin, 12 S -HpETE, bakınız 12-hidroksieikosatetraenoik asit ) ve hepoksilinler (Hx), HxA3 (yani 8 R/S -hidroksi-11,12-oksido-5 Z ,9 E ,14 Z- eikosatrienoik asit) ve HxB3 (yani 10 R/S -hidroksi-11, 12-oksido-5 Z ,8 Z ,14 Z- eikosatrienoik asit) (bkz. Hepoksilin#Ağrı algısı ) TRPA1'i doğrudan aktive eder ve böylece farelerin deri iltihabına karşı hiperaljezi ve dokunsal allodini tepkilerine katkıda bulunur . Bu hayvan ağrı algısı modelinde, omurilikte salınan hepoksilinler, ağrı algısını artırmak için doğrudan TRPA (ve ayrıca TRPV1 ) reseptörlerini aktive eder . ALOX12 yolundaki HxA3 ve HxB3'ün doğrudan öncüsü olan 12 S -HpETE, ancak bu hepoksilinlere dönüştürüldükten sonra etki edebilir. Epoksit , 5,6-epoksi-8 , Z , 11 Z , 14 Z, birkaç herhangi biri ile arakidonik asit metabolizma tarafından yapılan -eicosatrienoic asit (5,6-EET) Sitokrom P450 enzimleri (bakınız Epoxyeicosatrienoic asit ), benzer şekilde, doğrudan aktive eder Ağrı algısını güçlendirmek için TRPA1.
Fareler, kobay ve insan dokuları ve kobaylarda yapılan çalışmalar, başka bir araşidonik asit metaboliti olan Prostaglandin E2'nin , öksürük tepkilerini tetiklemek için prostaglandin EP3 G proteini ile eşleştirilmiş reseptörü aracılığıyla çalıştığını göstermektedir . Etki mekanizması TRPA1'e doğrudan bağlanmayı değil, TRPA1'in ve ayrıca TRPV1 reseptörlerinin dolaylı aktivasyonunu ve/veya duyarlılaşmasını içeriyor gibi görünmektedir . EP3 reseptöründeki (rs11209716) genetik polimorfizm , insanlarda ACE inhibitörü -indükleme öksürüğü ile ilişkilendirilmiştir .
Daha yakın zamanlarda, Avustralya kara kaya akrebinden ( Urodacus manicatus ) elde edilen wasabi reseptör toksini olarak adlandırılan bir peptit toksini keşfedildi; TRPA1'i elektrofillerle aynı bölgede kovalent olmayan bir şekilde bağladığı ve reseptör için geçit değiştirici bir toksin olarak hareket ederek kanalı açık bir konformasyonda stabilize ettiği gösterilmiştir.
TRPA1 inhibisyonu
TRPA1'in işlevini bloke ettiği gösterilen bir dizi küçük molekül inhibitörü (antagonist) keşfedilmiştir. Hücresel düzeyde, TRPA1 aracılı kalsiyum akışlarının agonistle aktive olan inhibisyonunu ölçen tahliller ve elektrofizyolojik tahliller, gücü, tür özgüllüğünü ve inhibisyon mekanizmasını karakterize etmek için kullanılmıştır. HC-030031 gibi en eski inhibitörler daha düşük potensli (mikromolar inhibisyon) ve sınırlı TRPA1 spesifikliğine sahipken, daha yakın zamanda A-967079 ve ALGX-2542 gibi düşük nanomolar inhibisyon sabitlerine sahip oldukça güçlü inhibitörlerin keşfi ve bunun yanı sıra TRP süper ailesinin diğer üyeleri arasında yüksek seçicilik ve diğer hedeflerle etkileşim eksikliği, gelecekteki ilaç geliştirme için değerli araç bileşikleri ve adaylar sağlamıştır.
Resolvin D1 (RvD1) ve RvD2 ( resolvinlere bakınız ) ve maresin 1, omega 3 yağ asidi , dokosaheksaenoik asidin metabolitleridir . Bunlar, hayvan modellerinde çeşitli inflamatuar reaksiyonları ve hastalıkları çözme işlevi gören özelleşmiş proresolve mediatörler ( SPM'ler ) sınıfının üyeleridir ve insanlarda önerilmiştir. Bu SPM'ler ayrıca hayvan modellerinde çeşitli iltihaplanma temelli nedenlerden kaynaklanan ağrı algısını da nemlendirir. Ağrı azaltıcı etkilerinin arkasındaki mekanizma, muhtemelen (en azından belirli durumlarda) nöronlar veya yakındaki mikroglia veya astrositlerde bulunan başka bir reseptörü aktive ettikleri dolaylı bir etki ile TRPA1'in inhibisyonunu içerir . CMKLR1 , GPR32 , FPR2 ve NMDA reseptörlerinin , SPM'lerin TRP'leri ve dolayısıyla ağrı algısını aşağı regüle etmek için çalışabileceği reseptörler olduğu öne sürülmüştür .
Ligand örnekleri
agonistler
- 4-Okso-2-nonenal
- allisin
- alil izotiyosiyanat
- ASP-7663
- kannabidiol
- kenevir
- zencefil
- Icilin
- çok tanrılı
- propofol
- Hepoksilinler A3 ve B3
- 12 S -Hidroperoksi-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -eikosatetraenoik asit
- 4,5-Epoksiyeikosatrienoik asit
- sinnamaldehit
- PF-4840154
Yolluk Değiştiriciler
antagonistler
- HC-030031
- GRC17536
- A-967079
- ALGX-2513
- ALGX-2541
- ALGX-2563
- ALGX-2561
- ALGX-2542
Referanslar
Dış bağlantılar
- TRPA1+protein,+insan ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)