Saksagliptin - Saxagliptin
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Onglyza |
| Diğer isimler | BMS-477118 |
| AHFS / Drugs.com | Profesyonel İlaç Gerçekleri |
| MedlinePlus | a610003 |
| Lisans verileri | |
| Gebelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Ağız yoluyla ( tabletler ) |
| İlaç sınıfı | DPP-4 inhibitörleri |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | ~% 75 (T maks = 2 saat) |
| Protein bağlama | önemsiz |
| Metabolizma | Karaciğer ( CYP3A4 ve CYP3A5 ) |
| Eliminasyon yarı ömrü | 2,5 saat (saksagliptin), 3,1 saat (ana metabolit) |
| Boşaltım | % 22 ( Safra kanalı ),% 75 ( İdrar ) |
| Tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Kontrol Paneli ( EPA ) | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C 18 H 25 N 3 O 2 |
| Molar kütle | 315.417 g · mol −1 |
| 3B modeli ( JSmol ) | |
| |
| |
  (bu nedir?) (doğrula)
| |
Onglyza markası altında satılan saksagliptin , dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitör sınıfının bir oral hipoglisemik ( anti-diyabetik ilaç ) maddesidir . Erken gelişme yalnızca Bristol-Myers Squibb tarafından yapıldı ; 2007'de AstraZeneca , nihai bileşiği birlikte geliştirmek ve ilacın pazarlanmasında işbirliği yapmak için Bristol-Myers Squibb'e katıldı.
Nisan 2016'da ABD FDA, artan kalp yetmezliği riski hakkında bir uyarı ekledi . Bu, "Saksagliptin ile DPP-4 inhibisyonunun, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış oranının artmasına rağmen iskemik olayların oranını artırmadığı veya azaltmadığı sonucuna varan bir makaledeki verilere dayanmaktadır. Saksagliptin glisemik kontrolü iyileştirmesine rağmen, diğer yaklaşımlar gereklidir diyabetli hastalarda kardiyovasküler riski azaltır. "
Tıbbi kullanımlar
Saksagliptin, tip 2 diyabetin tedavisi için monoterapi olarak veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır . Kalp krizi veya felç riskini azalttığı görülmemektedir . Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma riskini yaklaşık% 27 oranında artırır. Diğer DPP-4 inhibitörleri gibi, nispeten ılımlı HbA1c düşürme kabiliyetine sahiptir, nispeten düşük bir hipoglisemi riski ile ilişkilidir ve kilo alımına neden olmaz.
Saksagliptin , tip 2 diyabetli kişilerde 24 haftalık bir denemede ortalama HbA1c seviyelerini (plaseboya göre) iyileştirdi . Saksagliptin ve metformin ile kombinasyon tedavisi, saksagliptin veya metformin monoterapisinden daha etkiliydi. 768 hastadan oluşan bir çalışmada , bir sülfonilüre dozunu artırmanın veya saksagliptin eklemenin göreceli faydaları değerlendirildiğinde, kombinasyon tedavilerinin, tek başına test edilen glibenklamid dozunu artırmaya kıyasla, açlık kan şekeri üzerinde önemli ölçüde daha büyük bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.
Yan etkiler
Sülfonilüre alan kişilerde düşük kan şekeri riski artar .
Saksagliptinde plaseboya göre 3 yan etki daha yüksek görülmüştür. Tablo 1: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Olumsuz Reaksiyonlar (Araştırmacının Nedensellik Değerlendirmesinden Bağımsız Olarak) * ONGLYZA (saksagliptin tabletleri) 5 mg ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 5'inde ve Plasebo ile Tedavi Edilen Hastalardan Daha Yaygın Olarak Rapor edilmiştir.
| ONGLYZA 5 mg N = 882 | Plasebo N = 799 | |
|---|---|---|
| Üst solunum yolu enfeksiyonu | 68 (7.7) | 61 (7.6) |
| İdrar yolu enfeksiyonu | 60 (6.8) | 49 (6.1) |
| Baş ağrısı | 57 (6.5) | 47 (5,9) |
- 5 plasebo kontrollü çalışma, aşağıdakilerin her biri ile iki monoterapi denemesi ve bir ilave kombinasyon terapisi denemesi içerir: metformin, tiazolidindion veya gliburit. Tablo, glisemik kurtarmadan bağımsız olarak 24 haftalık verileri göstermektedir.
Şubat 2012'de Bristol-Myers / Astra Zeneca, Güney Afrika'da saksagliptin kullanımına ilişkin ek güvenlik bilgileri dağıttı. Paket eki Güney Afrika için düzenlenecektir. Kontrendikasyonlar artık saksagliptin (veya başka bir DPP4 inhibitörü) ve pankreatit için bir duyarlılık öyküsü içerecektir. Güney Afrika'da kendiliğinden bildirilen advers olaylar arasında anafilaksi, anjiyoödem ve akut pankreatit yer almaktadır.
Bir kardiyovasküler sonuç denemesinde, saksagliptin tedavisi, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma riskinde küçük bir artışa izin verdi. Saksagliptin şiddetli ve sakat bırakan eklem ağrısına neden olabilir. Saksagliptin kalp yetmezliği riskini artırabilir.
Tolere edilebilirlik
Diğer ajanlarla hem monoterapi hem de kombinasyon tedavisi, klinik çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir.
Pankreatit ve pankreas kanseri
DPP-IV inhibitör sınıfının pankreas problemleri ile bir ilişkisi, esas olarak DPP-IV inhibitörü sitagliptin ve eksenatid dahil çeşitli inkretin mimetikleriyle ilişkili vaka raporlarına dayanılarak önerilmiştir . DPP-4 inhibitörü sitagliptin ile ilgili 2013 yılında yapılan bir çalışmada, "sıçanların pankreaslarında pankreas kanserine yol açabilecek endişe verici değişiklikler" bulundu. Aynı yazarların ikinci bir makalesi, GLP-1 inhibitörlerini almış olan organ donörlerinin pankreaslarında kanser öncesi lezyonlarda bir artış olduğunu bildirmiştir. Bu raporlara yanıt olarak, Amerika Birleşik Devletleri FDA ve Avrupa İlaç Ajansı, DPP-IV inhibitörlerinin pankreas kanseri ile olası ilişkisi ile ilgili tüm klinik ve preklinik verilerin bağımsız incelemelerini gerçekleştirdi. New England Journal of Medicines'e yazdıkları ortak bir mektupta ajanslar, "Her iki kurum da inkretin bazlı ilaçlar ile pankreatit veya pankreas kanseri arasındaki nedensel ilişkiye ilişkin iddiaların yakın zamanda bilimsel literatürde ve medyada ifade edildiği konusunda hemfikir olduğunu belirtmiştir. Mevcut verilerle tutarsız. FDA ve EMA, bu tür bir nedensel ilişki ile ilgili şu anda nihai bir sonuca varmadı. İncelenen verilerin toplamı güvence sağlasa da, pankreatit bunlarla ilişkili bir risk olarak görülmeye devam edecektir. Daha fazla veri elde edilene kadar ilaçlar; her iki kurum da bu güvenlik sinyalini araştırmaya devam ediyor. "
Pankreas kanseri geliştiren davacıların, DPP-IV inhibitörlerinin veya inkretinlerin kanserlerinin gelişiminde nedensel bir rolü olduğunu iddia ettikleri davalar açıldı.
Üretim
Saksagliptinin, N-Boc-3-hidroksiadamantilglisin ( 2 ) ve metanoprolinamidin ( 3 ) EDC ile amid bağlanmasıyla Bristol-Myers Squibb tarafından sentezi . İlki ticari olarak temin edilebilirken, ikincisi N-Boc analoğu olarak mevcuttur. Prolinamid kısmı daha sonra trifloroasetik anhidrit ile dehidre edilerek siyanür, triflorasetat ester olarak hidrolize edilir. Boc koruma grubunun çıkarılması ve ardından nötralizasyon istenen ürünü ( 1 ) verir:
Farmakoloji
Saksagliptin, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri adı verilen bir diyabet ilaçları sınıfının bir parçasıdır . DPP-4, inkretin hormonları parçalayan bir enzimdir . Bir DPP-4 inhibitörü olarak saksagliptin, inkretin hormonlarının parçalanmasını yavaşlatarak vücuttaki bu hormonların seviyesini yükseltir. Saksagliptinin yararlı etkilerinden sorumlu olan inkretin hormonlarındaki bu artıştır, yemeklere yanıt olarak insülin üretimini arttırmak ve karaciğerdeki glukoneogenez oranını düşürmek dahil .
Dipeptidil peptidaz-4'ün kan glukoz regülasyonundaki rolünün GIP'nin bozulması ve GLP-1'in degradasyonu yoluyla olduğu düşünülmektedir .
İnkretin hormonları daha yüksek kan şekeri düzeylerine yanıt olarak daha aktif olduğundan (ve düşük kan şekerine yanıt olarak daha az aktif olduğundan), saksagliptin monoterapisinde tehlikeli derecede düşük kan şekeri (hipoglisemi) riski düşüktür.
Lisanslama
Tip 2 diyabet tedavisinde saksagliptin için Yeni bir İlaç Başvurusu, Haziran 2008'de FDA'ya sunuldu. 8 randomize çalışma içeren bir ilaç geliştirme programına dayanıyordu: 1 faz 2 doz aralığı (2,5-100 mg / gün) çalışma ; 6 faz 3, 24 haftalık kontrollü çalışma, 12 ila 42 ay arasında ek kontrollü takip, baştan sona çift kör; ve 2 yıllık takip dönemine sahip 12 haftalık bir eylem mekanizması denemesi. FDA 31 Temmuz'da markası ONGLYZA ile saksagliptin onayladı, 2009. saksagliptin 1 Aralık'ta Avrupa İlaç Ajansı tarafından Avrupa Birliği genelinde kullanılmak üzere lisanslı edildi 2009. Bristol-Myers Squibb o 2006 27 Aralık günü yaptığı açıklamada Otsuka Pharmaceutical Co. olmuştur Japonya'da bileşiği geliştirmek ve ticarileştirmek için münhasır haklar verildi. Lisans anlaşması uyarınca, Otsuka tüm geliştirme maliyetlerinden sorumlu olacak, ancak Bristol-Myers Squibb, saksagliptin'i Japonya'da Otsuka ile birlikte tanıtma hakkını saklı tutuyor. Ayrıca, 11 Ocak 2007'de, Bristol-Myers Squibb ve AstraZeneca'nın ilacın geliştirilmesini tamamlamak için ve sonraki pazarlamada birlikte çalışacağı açıklandı .
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Saksagliptin" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- Banting ve En İyi Diyabet Merkezi UT dpp4'te