RAR ile ilgili yetim reseptör gama - RAR-related orphan receptor gamma
RAR ilgili yetim reseptör gama ( RORy ) a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını RORC ( RAR lı yetim reseptör C) geni . RORγ, nükleer reseptör transkripsiyon faktörleri ailesinin üyesidir . Esas olarak bağışıklık hücrelerinde ( Th17 hücreleri) ifade edilir ve aynı zamanda sirkadiyen ritimleri de düzenler . Bazı kanser türlerinin ilerlemesinde rol oynayabilir .
gen ifadesi
Aynı RORC geninden, muhtemelen alternatif promotörlerin seçilmesiyle iki izoform üretilir .
- RORγ (RORγ1 olarak da adlandırılır) – 1 ila 11 eksonlarını içeren bir mRNA'dan üretilir .
- RORγt (RORγ2 olarak da bilinir) – RORγ ile aynı olan bir mRNA'dan üretilir, ancak en fazla 5' olan iki ekzon, gende aşağı akışta bulunan alternatif bir ekson ile değiştirilir. Bu, farklı, daha kısa bir N-ucuna neden olur .
RORγ
MRNA'nın ilk izoformunun, RORy timus, akciğer, karaciğer, böbrek, kas ve kahverengi bir yağ dahil olmak üzere birçok dokuda, ifade edilir. RORy mRNA bol miktarda eksprese edilirken, RORy proteinini saptama girişimleri başarılı olmamıştır; bu nedenle RORy proteininin gerçekten eksprese edilip edilmediği açık değildir. Bununla tutarlı olarak, RORy-/- nakavt farelerde (her iki izoformun eksprese edilmediği) tanımlanan ana fenotipler , RORyt bağışıklık sistemi fonksiyonu ile ilişkili olanlardır ve izoforma özgü bir RORyt nakavt, RORy-/- nakavt ile özdeş bir fenotip sergiledi. Öte yandan, RORγt izoformunun çok küçük miktarlarda eksprese edildiği dokulardaki RORγ-/- farelerinin sirkadiyen fenotipleri, fonksiyonel RORγ izoformunun ekspresyonunu savunur. Önceki çalışmalarda protein bulunmaması, bazı dokularda bu izoformun ekspresyonunun yüksek amplitüdlü sirkadiyen ritmine bağlı olabilir.
mRNA, çeşitli periferal dokularda ya sirkadiyen tarzda (örn., karaciğer ve böbrekte) ya da yapısal olarak (örn., kasta) eksprese edilir .
Diğer ROR genlerinin aksine , RORC geni merkezi sinir sisteminde eksprese edilmez .
RORγt
İkinci izoform, RORγt, çeşitli bağışıklık hücrelerinde eksprese edilir. Bunların en belirgin örnekleri olgunlaşmamış CD4 + / CD8 + timositler , T yardımcı 17 ( Th17 ) hücreleri ve tip 3 doğal lenfoid hücrelerdir ( ILC3 ). RORγt'den yoksun fareler, Lenfoid doku indükleyici hücrelerin (LTi), bir ILC3 alt popülasyonu ve lenfoid organogenezin önemli sürücülerinin olmaması nedeniyle lenf düğümlerinden ve Peyer Yamalarından yoksundur. RORγt inhibitörleri, sedef hastalığı ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıkların tedavisi için geliştirilmektedir .
İşlev
RORγ proteini, bir DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörüdür ve nükleer reseptörlerin NR1 alt ailesinin bir üyesidir . Bu nükleer reseptörün spesifik işlevleri henüz tam olarak tanımlanmamış olsa da, fare geni ile ilgili literatürden bazı roller ortaya çıkmaktadır.
Sirkadiyen ritimler
RORγ izoformu sirkadiyen ritimlerin düzenlenmesinde rol oynuyor gibi görünmektedir . Bu protein, fizyolojik sirkadiyen ritimlerin oluşturulmasında merkezi bir transkripsiyon faktörü olan ARNTL (BMAL1) geninin promotörüne bağlanabilir ve onu aktive edebilir . Ayrıca, RORy seviyeleri bazı dokularda (karaciğer, böbrek) ritmik olduğundan, örneğin hücre döngüsü düzenleyicisi p21 gibi bir dizi saat kontrollü gen üzerinde sirkadiyen bir ifade modelinin uygulanması önerilmiştir . Tersine, RORγt + enterik ILC3'lerin kendilerinin de sirkadiyen kontrol altında olduğu ve suprakiazmatik çekirdek tarafından algılanan ışık tarafından sürüklendiği de gösterilmiştir. Önemli olarak, bir RORc promotörü kullanılarak ILC3'lerde ARNTL'nin silinmesi, enterik savunmayı bozarak, RORγt'nin kontrolünde saat makinelerinin rolünü güçlendirdi. ILC3'lerin kendileri sirkadiyen bir şekilde salınırken ve saat genlerinin ekspresyonunda günlük varyasyonlar sergilerken, merkezi saatin bu sinyalleri bağırsaktaki RORγt + ILC3'lere nasıl ilettiği tam olarak belirsizliğini koruyor .
Bağışıklık düzenlemesi
RORγt, iki izoformdan en çok çalışılanıdır. En iyi anlaşılan işlevi bağışıklık sistemindedir . Transkripsiyon faktörü, özellikle lenf düğümleri ve Peyer yamaları olmak üzere lenfoid organogenez için gereklidir , ancak dalak için gerekli değildir . RORγt da azaltarak, thymopoiesis önemli bir düzenleyici rol oynar apoptoz arasında timositlerde ve pro-enflamatuar içine timosit farklılaşmasını teşvik T Helper 17 (Th17) hücreleri. Aynı zamanda, farklılaşmamış T hücrelerinin apoptozunu inhibe etmede ve muhtemelen sırasıyla Fas ligand ve IL2 ekspresyonunu aşağı regüle ederek bunların Th17 hücrelerine farklılaşmasını teşvik etmede rol oynar .
RORγt'nin timustaki proinflamatuar rolüne rağmen, kolondaki bir T reg hücre alt popülasyonunda eksprese edilir ve simbiyotik mikroflora tarafından indüklenir . Gen aktivitesinin iptali genellikle tip 2 sitokinleri arttırır ve fareleri oksazolon kaynaklı kolite karşı daha savunmasız hale getirebilir .
Yengeç Burcu
RORy, pankreas kanserinde kanser kök hücrelerinin belirli alt kümelerinde ( EpCAM +/ MSI2 +) eksprese edilir ve tümör evresi ve lenf nodu invazyonu ile güçlü bir korelasyon gösterir . Amplifikasyon bir RORC geni, aynı zamanda, diğer habis gözlenmiştir akciğer , meme ve nöroendokrin prostat kanseri .
Ligandlar
Çeşitli oksisterollerin ve özellikle kolesterol perkürsör desmosterolün , RORy'nin endojen aktivatörü olduğu iddia edilmektedir.
Bir ilaç hedefi olarak
RORy reseptörünün antagonizmi, enflamatuar hastalıkların tedavisinde terapötik uygulamalara sahip olabileceğinden, bir dizi sentetik RORy reseptörü antagonisti geliştirilmiştir.
Agonistler, bağışıklık sisteminin kanserle savaşmasına izin verebilir. LYC-55716 , katı tümörlü hastalarda yapılan klinik deneylerde oral, seçici bir RORγ (RORgamma) agonistidir.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) yetim+nükleer+reseptör+ROR-gama