Fas ligandı - Fas ligand
Fas ligandı ( FasL veya CD95 L veya CD178), tümör nekroz faktörü (TNF) ailesine ait bir tip II transmembran proteinidir . Reseptörü ile bağlanması apoptozu indükler . Fas ligand/reseptör etkileşimleri, bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde ve kanserin ilerlemesinde önemli bir rol oynamaktadır .
yapı
Fas ligandı veya FasL, sitotoksik T lenfositlerinde eksprese edilen bir homotrimerik tip II transmembran proteinidir . "Hedef" hücrenin zarını kaplayan FasR'nin trimerizasyonu yoluyla sinyal verir . Bu trimerizasyon genellikle apoptoza veya hücre ölümüne yol açar.
Çözünür Fas ligandı, dış matris metalloproteinaz MMP-7 tarafından korunmuş bir bölünme bölgesinde zara bağlı FasL'nin bölünmesiyle üretilir .
alıcılar
- FasR : Fas reseptörü ( FasR ) veya CD95 , ölüm reseptörü ailesinin en yoğun çalışılan üyesidir. Gen, insanlarda 10 ve farelerde 19. kromozom üzerinde bulunur . Önceki raporlar , proteinin yedi izoformuna çevrilen sekiz kadar ekleme varyantı tanımladı . Bu izoformların çoğu , genellikle bir hastalık durumuyla ilişkilendirilen nadir haplotiplerdir . Apoptozu indükleyen Fas reseptörü, izoform 1 olarak adlandırılır ve bir tip 1 transmembran proteinidir . Üç sistein açısından zengin psödotekrar, bir transmembran alanı ve bir hücre içi ölüm alanından oluşur.
- DcR3 : Tuzak reseptörü 3 ( DcR3 ), FasL, LIGHT ve TL1A'ya bağlanan tümör nekroz faktörü süper ailesinin yakın zamanda keşfedilmiş bir tuzak reseptörüdür . DcR3, sinyal iletim yeteneklerine sahip olmayan (dolayısıyla bir "yem") ve zara bağlı Fas ligandına rekabetçi bir şekilde bağlanarak ve onları etkisiz hale getirerek FasR-FasL etkileşimlerini önleme işlevi gören çözünür bir reseptördür .
Telefon sinyali
Fas , ligand bağlanması üzerine ölüme neden olan sinyal kompleksini (DISC) oluşturur. Bitişik bir hücrenin yüzeyindeki membran bağlantılı Fas ligand trimeri, Fas reseptörünün trimerizasyonuna neden olur. Bu olay aynı zamanda agonistik bir Fas antikorunun bağlanmasıyla da taklit edilir , ancak bazı kanıtlar antikor tarafından indüklenen apoptotik sinyalin Fas sinyali çalışmasında güvenilmez olduğunu öne sürer. Bu amaçla, in vitro araştırmalar için antikoru trimerize etmenin birkaç akıllı yolu kullanılmıştır.
Bunu takip eden üzerine ölüm alanı (DB) agregasyonu, reseptör kompleksi hücresel endozomal makine ile yerleştirilebilir. Bu, adaptör molekülü Fas ile ilişkili ölüm alanının (FADD), Fas'ın ölüm alanını kendi ölüm alanı aracılığıyla bağlamasına izin verir . FADD ayrıca , daha yaygın olarak kaspaz-8 olarak adlandırılan FADD benzeri ICE'nin ( FLICE ) DED'sine bağlanmayı kolaylaştıran, amino terminalinin yakınında bir ölüm efektör alanı (DED) içerir . FLICE daha sonra, ikisi aktif heterotetramer enzimini oluşturan p10 ve p18 alt birimlerine proteolitik bölünme yoluyla kendi kendini aktive edebilir. Aktif kaspaz-8 daha sonra DISC'den sitozole salınır, burada diğer efektör kaspazları böler ve sonunda DNA bozulmasına, membran kabarmasına ve apoptozun diğer ayırt edici özelliklerine yol açar.
Bazı raporlar, dışsal Fas yolunun, DISC montajı ve ardından kaspaz-8 aktivasyonu yoluyla belirli hücre tiplerinde tam apoptozu indüklemek için yeterli olduğunu ileri sürmüştür. Bu hücreler, Tip 1 hücreler olarak adlandırılır ve Bcl-2 ailesinin (yani Bcl-2 ve Bcl-xL ) anti-apoptotik üyelerinin Fas aracılı apoptozdan koruyamamaları ile karakterize edilir. Karakterize edilmiş Tip 1 hücreler H9, CH1, SKW6.4 ve SW480'i içerir ve bunların tümü kolon adenokarsinom soyundan olan ikincisi hariç lenfosit soylarıdır.
Fas sinyal zincirinde, dışsal ve içsel yollar arasındaki karışma kanıtı mevcuttur. Çoğu hücre tipi, kaspaz-8 Proapoptotik parçalanmasını katalize BH3 -sadece protein Teklif onun kesik formda, tBid içine. Bcl-2 ailesinin yalnızca BH-3 üyeleri, ailenin yalnızca anti-apoptotik üyeleriyle (Bcl-2, Bcl-xL) ilişki kurar, Bak ve Bax'ın dış mitokondriyal membrana yer değiştirmesine izin verir , böylece onu geçirgen hale getirir ve pro - apoptoz proteinlerinin ( IAP'ler ) inhibitörlerinin bir antagonisti olan sitokrom c ve Smac/DIABLO gibi apoptotik proteinler .
Çözünür FasL, membrana bağlı muadilinden daha az aktiftir ve reseptör trimerizasyonu ve DISC oluşumunu indüklemez .
Fonksiyonlar
Fas-Fas ligand bağlanması ile tetiklenen apoptoz , bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde temel bir rol oynar . İşlevleri şunları içerir:
- T-hücresi homeostazı : T-hücrelerinin aktivasyonu,onların Fas ligandının ekspresyonuna yol açar. T hücreleri, klonal genişleme sırasında başlangıçta Fas aracılı apoptoza dirençlidir, ancak aktive edildiklerinde giderek daha duyarlı hale gelirler ve sonuçta aktivasyonla indüklenen hücre ölümü (AICD) ile sonuçlanır . Bu işlem, aşırı bir bağışıklık tepkisini önlemek ve otoreaktif T hücrelerini ortadan kaldırmak için gereklidir. Fas veya Fas ligandının zararlı mutasyonları olan insanlar ve fareler, lenfadenopati , splenomegali ve lupus eritematozusa yol açan anormal T-hücreleri birikimi geliştirir.
- Sitotoksik T-hücre aktivitesi : Fas kaynaklı apoptoz ve perforin yolu, sitotoksik T lenfositlerinin yabancı antijenleri eksprese eden hücrelerde hücre ölümünü indüklediğiiki ana mekanizmadır.
- Bağışıklık ayrıcalığı : Kornea veya testisler gibi bağışıklık ayrıcalıklı alanlardaki hücrelerFas ligandını eksprese eder ve infiltre edici lenfositlerin apoptozunu indükler. Vücudun bağışıklık ayrıcalığının oluşturulması ve sürdürülmesinde kullandığı birçok mekanizmadan biridir.
- Maternal tolerans : Fas ligandı, anne ve fetüs arasındaki lökosit kaçakçılığının önlenmesinde etkili olabilir, ancak henüz hatalı bir Fas-Fas ligand sistemine hiçbir gebelik kusuru atfedilmemiştir.
- Tümör karşı saldırısı : Tümörler, Fas ligandını aşırı eksprese edebilir ve infiltre lenfositlerin apoptozunu indükleyebilir, bu da tümörün bir bağışıklık tepkisinin etkilerinden kaçmasına izin verir . Fas ligandının yukarı regülasyonu genellikle tümör hücrelerinin apoptoz direncine ulaştığı kemoterapiyi takiben meydana gelir .
Hastalıktaki rolü
Arızalı Fas aracılı apoptoz, mevcut tümörlerde onkogenezin yanı sıra ilaç direncine de yol açabilir . Fas'ın germline mutasyonu, çocukluk çağı apoptoz bozukluğu olan otoimmün lenfoproliferatif sendrom (ALPS) ile ilişkilidir .
Fas aracılı sinyalleşmedeki artışlar, düşük riskli miyelodisplastik sendromların (MDS) ve glioblastomanın patolojisinde yer almıştır .
Daha yakın zamanlarda, T hücrelerinin FasL aracılı apoptozu, tümörlerin PD-1 ve CTLA-4 gibi inhibitör bağışıklık kontrol noktalarına benzer şekilde T hücresi infiltrasyonunu baskılayabildiği bir bağışıklık-kaçınma mekanizması olarak da önerilmiştir .
Klinik Önem
Glioblastoma ve miyelodisplastik sendromlar (MDS) bağlamında Fas sinyalinin baskılanması için terapötik gerekçeler , şu anda bu endikasyonlar için klinik geliştirme aşamasında olan Fas füzyon proteini asunercept'in ( APG101 ) geliştirilmesine yol açmıştır .
Etkileşimler
Fas ligandının aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Choi C, Benveniste EN (Ocak 2004). "Beyindeki Fas ligandı / Fas sistemi: bağışıklık ve apoptotik tepkilerin düzenleyicisi". Beyin Araş. Beyin Araş. Rev . 44 (1): 65-81. doi : 10.1016/j.brainresrev.2003.08.007 . PMID 14739003 . S2CID 46587211 .
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (2004). "Bağışıklık gözetiminden HIV/SIV kaçışı: Nef'e odaklanın". Kör. HIV Araş . 2 (2): 141–51. doi : 10.2174/1570162043484924 . PMID 15078178 .
Dış bağlantılar
- Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom üzerine GeneReviews/NCBI/NIH/UW girişi
- İnsanda Çevrimiçi Mendel Kalıtımı (OMIM): 601859
- Fas+Ligand+Protein ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- Bulunan tüm yapısal bilgi genel PDB için Uniprot : P48023 de (tümör nekroz faktörü ligandı ailesi üyesi 6) PDBe-KB .