T yardımcı 17 hücre - T helper 17 cell

T yardımcı 17 hücreleri ( T h 17 ) pro-inflamatuar bir alt kümesi olan T yardımcı hücrelerinin kendi üretimi ile tanımlanan 17 interlökin (IL-17). T düzenleyici hücrelerle ilişkilidirler ve T h 17'lerin farklılaşmasına neden olan sinyaller aslında Treg farklılaşmasını inhibe eder. Bununla birlikte, T h 17'ler, T h 1 ve T h 2 soylarından gelişimsel olarak farklıdır . T h 17 hücreleri, mukozal engelleri muhafaza ve mukozal yüzeyler en patojen temizlenmesine katkıda önemli bir rol oynar; bu tür koruyucu ve patojenik olmayan Th17 hücreleri , Treg17 hücreleri olarak adlandırılmıştır .

Ayrıca otoimmün ve inflamatuar bozukluklarla da ilişkilendirilmişlerdir. T kaybı saat mukozal yüzeylerde 17 hücre popülasyonları, kronik enflamasyon ve mikrobiyal translokasyon ile bağlantılı olmuştur. Bu düzenleyici Th17 hücreleri, in vitro olarak TGF-beta artı IL-6 ile üretilebilir.

farklılaşma

Geleneksel düzenleyici T hücreleri (Treg) gibi, düzenleyici Treg17 hücrelerinin uyarılması, belirli otoimmün hastalıkların modüle edilmesinde ve önlenmesinde önemli bir rol oynayabilir. Treg17 (düzenleyici Th17 ) hücreleri, CD4 + T hücreleri tarafından üretilir.

Dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF-β), interlökin 6 (IL-6), interlökin 21 (IL-21) ve interlökin 23 (IL-23) farelerde ve insanlarda Th 17 oluşumuna katkıda bulunur . T farklılaşmasında önemli faktörler saat 17 hücre sinyal ileticisi ve 3 (aktivatörü olan Stat3 ) ve retinoik asit reseptörü-ilişkili yetim reseptörleri gama ( RORy ) ve alfa (RORα). T h 17 hücreleri, saf T hücreleri yukarıda bahsedilen sitokinlere maruz kaldığında farklılaşır. Bu sitokinler, patojenlerle temastan sonra aktive edilmiş antijen sunan hücreler (APC'ler) tarafından üretilir . T h 17 hücrelerinin farklılaşma programı sonunda ya koruyucu ya da pro-enflamatuar patojenik hücre sebebiyet veren değiştirebilir. Koruyucu olmayan patojenik T h IL-6 ve TGF-P ile indüklenen 17 hücre olarak adlandırılır Treg17 hücreleri . Patojenik Th 17 hücreleri, IL-23 ve IL-1β tarafından indüklenir . IL-21, T tarafından üretilen saat 17 hücreleri hem kendilerini, aynı zamanda T aktivasyonu için alternatif bir rota başlatmak için gösterilmiştir saat 17 popülasyonlar. Her ikisi de interferon gama (IFNy) ve IL-4 , T ana uyarıcı h 1 ve T h 2 farklılaşma, sırasıyla T inhibe ettiği gösterilmiştir h 17 farklılaşma.

Th17 hücrelerine benzer şekilde, Treg17 gelişimi, Stat3 transkripsiyon faktörüne bağlıydı .

İşlev

T h 17 hücreleri patojenlere karşı vücudu korumak adaptif bağışıklık bir rol oynayabilir. Bununla birlikte, anti-fungal bağışıklığın, gözlenen zararlı etkileri olan belirli bölgelerle sınırlı olduğu görülmektedir. Ana efektör sitokinleri, IL-17A, IL-17F, IL-21 ve IL-22'nin yanı sıra granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktördür ( GM-CSF ). IL-17 ailesi sitokinleri (IL-17A ve IL-17F), nötrofil üretimine ve alımına yol açan G-CSF ve IL-8 (CXCL8) üretmek için diğerlerinin yanı sıra doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini ve epitel hücrelerini hedefler . Bu şekilde, T h 17 hücre soyu, bu hücreler, nötrofil düzenlenmesine katılan gibi Th2 hücreleri düzenleyen ise, efektör T hücrelerinin üç ana alt-biri olduğu görülmektedir eozinofil , bazofil ve mast hücrelerini ve Th1 hücreleri, düzenleyen makrofajları ve monositler . Böylece, üç T yardımcı hücre alt kümesi, patojenlere karşı doğuştan gelen savunmadan büyük ölçüde sorumlu olan bağışıklık sisteminin miyeloid kısmını etkileyebilir.

Bağırsakta in vivo bağışıklık baskılayıcı özelliklere sahip düzenleyici fenotipe sahip Treg17 hücreleri de rTh17 hücreleri olarak tanımlanmıştır.

Treg17 hücreleri, IL-17 ve IL-10 ve düşük düzeyde IL-22 üretir ve otoimmün ve diğer bağışıklık tepkilerini bastırır. IL-23 ve IL-6 ile polarize edilen CD4+ T hücreleri, tip 1 diyabette adaptif transfer üzerine patojeniktir , TGF-beta ve IL-6 ile polarize edilen hücreler patojenik değildir., Hücre içi aril hidrokarbon reseptörü (AhR), tarafından aktive edilir. belirli aromatik bileşikler, spesifik olarak Treg17 hücrelerinde ifade edilir. Bu hücreler, IL-23 ve TGF-beta tarafından düzenlenir. Th17 hücrelerinin bu alt kümesinde IL-22 üretimi AhR tarafından düzenlenir ve Treg17 hücreleri, transkripsiyon faktörü Stat3'ün aktivasyonuna bağlıdır . Kararlı bir durumda, TGF-beta ve AhR ligandları, hücre yenilenmesinde ve konakçı mikrobiyom homeostazında koruyucu bir rol oynayabilecek AhR, c-MAF, IL-10 ve IL-21'in yüksek ifadesi ile birlikte düşük IL-22 ekspresyonunu indükler .

T h 17 hücreleri farelerde tümör gerilemesini aracılık eder fakat aynı zamanda farelerdeki kolonsal enflamasyon ile indüklenen tümör oluşumunu teşvik etmek için bulunmuştur. Diğer T yardımcı hücreler gibi, Th 17 hücreleri de patojenlere yanıt olarak B hücreleri ile yakından etkileşime girer. T h 17 hücreleri, CXCL13 kemokin sinyal yoluyla B hücresi alımının katılan ve T h 17 aktivitesi antikor üretimi teşvik edebilir.

Treg17 hücreleri, mantar ve bakteriyel patojenlere karşı konak savunmasında önemli rol oynayan ve çoklu inflamatuar ve otoimmün bozuklukların patogenezinde yer alan Th17 hücrelerinin işlevini düzenler. Stat3'ün seçici olarak silinmesi, Treg17 hücrelerinin eksikliği ve patojenik Th17 hücrelerinde artış nedeniyle spontan şiddetli kolite neden oldu. Treg17 hücre etki mekanizması ifadesi olan kemokin reseptörü CCR6 , Th17 iltihap alanlarına ticareti kolaylaştırır. Bu aynı zamanda böbrekteki glomerülonefrit (GN) gibi insan hastalıklarında da görülür . Patojenik Th17 hücrelerinin in vivo bir enflamatuar hastalık sürecinin sonunda TGF-β ile dönüştürülmesi, Treg17 benzeri hücrelerin üretilmesiyle sonuçlanır. Treg17 hücrelerinin türleri arasında da koruma vardır.

hastalıkta

T düzensizliği saat 17 hücre otoimmün hastalıklar ve enflamasyon ile ilişkilendirilmiştir. Otoimmün hastalıklar durumunda, T h aktivasyonu üzerinde 17 römatoid artrit durumunda olduğu gibi bir enflamasyon olmayan bir miktarının, neden olabilir. T h 17 hücreleri, mukozal bağışıklığın idamesi için gerekli olduğu gösterilmiştir. HIV'de, T h 17 hücre popülasyonlarının kaybı, kronik enfeksiyona katkıda bulunabilir.

Otoimmün hastalıklarda rol

T h 17 hücreleri, özellikle otomatik spesifik T h 17 hücreleri, multipl skleroz, romatoid artrit ve sedef hastalığı gibi oto-bağışıklık hastalığı ile ilişkilidir. Otoantijene karşı T h 17 aşırı aktivasyonu, tip 3 immün kompleksine ve kompleman aracılı aşırı duyarlılığa neden olacaktır. Romatoid artrit veya Arthus reaksiyonu bu kategoriye aittir. Otoantijen reaktivitesinin yanı sıra, özellikle Erk1 / 2 ve p38 sinyalini veren düşük uç MAP kinazlarının doğal biyolojisi, Th17 hücreleri, aktivasyonun neden olduğu hücre ölümünü (AICD) reddederek hayatta kalmalarına yardımcı olur. Otoantijene karşı aşırı aktivasyon ve Th17 hücrelerinin uzun süreli varlığı, Romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklarda zararlı sonuçlara sahiptir.

Olgun osteoklast hücrelerinin neden olduğu kemik erozyonu, romatoid artritli hastalarda yaygındır. Th1, Th2 ve Th17 gibi aktive T yardımcı hücreler, romatoid artrite bağlı iltihaplanma sırasında sinovyal boşlukta bulunur. Osteoklast öncüllerinin olgun osteoklastlara farklılaşmasıyla ilişkili bilinen mekanizmalar, bağışıklıkla ilişkili hücreler tarafından üretilen sinyal moleküllerinin yanı sıra osteoblastların ve osteoklast öncülerinin doğrudan hücreden hücreye temasını içerir. Bununla birlikte, Th17'nin osteoklast öncüleri ile hücreden hücreye temas yoluyla osteoklast farklılaşmasında daha önemli bir rol oynayabileceği öne sürülmüştür.

T h 17 hücreleri nedeniyle, gen sentezlemesinde kendi artışlara geç astmatik yanıtı gelişimine katkıda bulunabilir regülatör T hücreleri.

HIV patogenezinde Th17 hücrelerinin katkısı

Bağırsakta Th17 hücre popülasyonlarının tükenmesi, bağırsak bariyerini bozar, mikrobiyal translokasyon yoluyla bakterilerin bağırsaktan hareket seviyelerini arttırır ve kronik HIV enfeksiyonuna ve AIDS'e ilerlemeye katkıda bulunur. Mikrobiyal translokasyon, bakterilerin bağırsak lümeninden lamina propriaya , lenf düğümlerine ve ötesinde lenfatik olmayan dokulara hareket etmesine neden olur. HIV'in geç evrelerinde vücutta görülen sürekli bağışıklık aktivasyonuna neden olabilir. Bağırsakta artan Th17 hücre popülasyonlarının hem etkili bir tedavi hem de muhtemelen önleyici olduğu gösterilmiştir.

Tüm CD4+ T hücrelerinin bağırsağı HIV tarafından ciddi şekilde tüketilse de, özellikle bağırsak Th17 hücrelerinin kaybı, kronik, patojenik HIV ve SIV enfeksiyonu semptomlarıyla ilişkilendirilmiştir. Mikrobiyal translokasyon, HIV bağlamında kronik inflamasyona ve immün aktivasyona katkıda bulunan önemli bir faktördür. Patojenik olmayan SIV vakalarında mikrobiyal translokasyon gözlenmez. Th17 hücreleri, bağırsakta HIV enfeksiyonu sırasında bağırsak epitel bariyerini koruyarak ciddi HIV enfeksiyonunu önler. HIV için koreseptör olan yüksek CCR5 ekspresyon seviyeleri nedeniyle, tercihen enfekte olurlar ve tükenirler. Bu nedenle, mikrobiyal translokasyonun meydana gelmesi Th17 hücre tükenmesi yoluyla gerçekleşir.

Ek olarak, bağırsakta Th17 hücrelerinin kaybı, inflamatuar Th17 hücreleri ile anti-inflamatuar muadilleri olan Treg hücreleri arasında bir denge kaybına yol açar. İmmünosupresif özelliklerinden dolayı, HIV'e karşı anti-viral yanıtı azalttığı ve patojeneze katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Th17 aktivitesine kıyasla daha fazla Treg aktivitesi vardır ve virüse karşı bağışıklık tepkisi daha az agresif ve etkilidir.

Th17 hücrelerinin canlandırılmasının, inflamasyonun azalması dahil olmak üzere kronik enfeksiyon semptomlarını azalttığı ve son derece aktif anti-retroviral tedaviye (HAART) daha iyi yanıtlar verdiği gösterilmiştir . Bu önemli bir bulgudur—mikrobik translokasyon genel olarak HAART'a yanıtsızlıkla sonuçlanır. Hastalar semptomlar sergilemeye devam eder ve beklendiği gibi azalmış viral yük göstermezler. Bir SIV-rhesus maymun modelinde, Th17 farklılaşmasını ve proliferasyonunu teşvik ettiği gösterilen bir sitokin olan IL-21'in uygulanmasının , Th17 hücre popülasyonlarını artırarak mikrobiyal translokasyonu azalttığı bulundu. Th17 hücrelerini hedef alan daha fazla immünoterapinin HAART'a iyi yanıt vermeyen hastalara yardımcı olabileceği ümit edilmektedir.

Ek olarak, Th17 hücreleri (foliküler Th hücreleri olan ana hücre sığınağına ek olarak) antiretroviral tedaviye gönderilen hastalarda virüsün hücresel rezervuarlarıdır ve HIV enfeksiyonunun gecikmesine katkıda bulunmalıdır (Gosselin ve diğerleri. J Immunol 2010).

Tüberkülozda Th17 hücrelerinin katkısı

Son çalışmalar, Th17 T hücrelerinin Tüberkülozda rol oynayabileceğini kabul etmiştir. Enfeksiyondan sonra aktif TB'ye ilerleyen bireylerde Th17 T hücre özelliklerine sahip çok işlevli T hücreleri tükenir. Aktif veya daha önce TB'si olan bireylerden alınan taze rezeke edilmiş akciğer dokusunda, antijen spesifik T hücreleri de dahil olmak üzere IL-17 üreten hücreler için zenginleştirilmiş CD4+ T hücreleri tanımlanmıştır. Peru'da yürütülen bir kohort çalışması, enfeksiyondan sonra aktif TB geliştirmeye ilerleyen bireylerin Th17 işleyen T hücrelerinde tükendiğini göstermiştir.

D Vitamininin Rolü

D vitamininin aktif formunun (1,25-Dihidroksivitamin D3) Th17 hücreleri tarafından IL-17 ve IL-17F sitokinlerinin üretimini 'ciddi şekilde bozduğu' bulunmuştur . Böylece D vitamininin aktif formu, Th17 farklılaşması için doğrudan bir inhibitördür. Bu şekilde, D3 vitamininin oral yoldan verilmesinin, Th17 aracılı hastalıkların tedavisi için umut verici bir araç olduğu öne sürülmüştür. Astımlı genç hastalarda 1,25-Dihidroksivitamin D3 ile tedavi edilen dendritik hücreler , Th17 hücrelerinin yüzdesini ve ayrıca IL-17 üretimini önemli ölçüde azalttı.

Araştırma tarihi

2004 yılında fare modellerinde başlayan yoğun araştırmalar, fare modellerinin transkripsiyon faktörlerini ve farklılaşmayı tetikleyen sitokinleri aydınlattı .

Referanslar