Plakofilin-2 - Plakophilin-2

PKP2
Mevcut yapılar
PDB	Ortologtur arama: PDBe RCSB
PDB kimlik kodlarının listesi
	3TT9 ,%%s 3TT9
tanımlayıcılar
takma adlar	PKP2 , ARVD9, plakophilin 2
Harici kimlikler	OMIM : 602861 MGI : 1914701 HomoloGene : 3364 GeneCards : PKP2
Gen konumu ( İnsan )
Chr.	Kromozom 12 (insan)
Son	32.896.777 baz puan
Gen konumu ( Fare )
Chr.	Kromozom 16 (fare)
Son	16.272.712 baz puan
RNA ifade modeli
	; ;
	Daha fazla referans ifade verisi
Gen ontolojisi
moleküler fonksiyon	• sodyum kanalı düzenleyici aktivite ; • ara filament bağlanması ; • transmembran taşıyıcı bağlanması ; • GO:0001948 protein bağlanması ; • His hücre-Purkinje miyosit iletişiminde yer alan hücre yapışkan protein bağlanması ; • GO:0032947 moleküler adaptör aktivitesi ; • alfa-katenin bağlanması ; • protein kinaz C bağlama ; • kaderin bağlama;
Hücresel bileşen	• zarın bütünleyici bileşeni ; • interkalasyonlu disk ; • hücre-hücre bağlantısı ; • yapışan bağlantı ; • plazma zarı ; • desmozom ; • nükleoplazma ; • hücre bağlantısı ; • ara filament ; • çekirdek ; • kornifiye zarf ; • haberci ribonükleoprotein kompleksi ; • sitoplazma;
biyolojik süreç	• ara filament demeti topluluğu ; • kalp iletiminde yer alan elektriksel bağlantı ile hücre iletişimi ; • ventriküler kalp kası hücresi aksiyon potansiyeli ; • kasılmada yer alan kalp kası hücresi aksiyon potansiyeli ; • hücre iletişiminde yer alan His hücresi-Purkinje miyosit adezyonu ; • dahil olan hücre-hücre sinyali kalp iletiminde ; • ventriküler kalp kası dokusu morfogenezi ; • kalp gelişimi ; • dezmozom düzeneği ; • hücre yapışması ; • sodyum iyonu taşınımının pozitif düzenlenmesi ; • kalp iletimi ile kalp hızının düzenlenmesi ; • ventriküler kalp kası hücresi aksiyon potansiyelinin düzenlenmesi ; • hayvan organ kimliğinin korunması ; • keratinizasyon ; • kornifikasyon ; • plazma membranına protein lokalizasyonu ; • hücre-hücre yapışması ; • hücre-hücre bağlantı birleşimi ; • bağlantı bakımına yapışır;
	Kaynaklar: Amigo / QuickGO
ortologlar
	5318
	67451
	ENSG00000057294
	ENSMUSG00000041957
	Q99959
	Q9CQ73
	NM_004572 ; NM_001005242
	NM_026163
	NP_001005242 ; NP_004563
	NP_080439
	Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle	Fareyi Görüntüle/Düzenle

Plakophilin-2 a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını PKP2 fazı geni . Plakophilin 2 cilt ve ifade edilir Kalp kaslarında , nerede bağlantı bunun fonksiyonları kadherinler içinde ara filamentler için hücre iskeletinin . Olarak kalp kası , plakophilin-2 bulunan dezmozom içinde bulunan yapıların enterkale diskler . Mutasyonlar PKP2 içinde nedensel olduğu gösterilmiştir aritmojenik sağ ventrikül kardiyomiyopati .

Yapı

İki birleşme varyantları arasında PKP2 fazı geni tespit edilmiştir. Birincisi 97.4 kDa (881 amino asit ) moleküler ağırlığa ve ikinci 92.7 kDa (837 amino asit ) moleküler ağırlığa sahiptir . Bu lokusa yüksek benzerlik gösteren işlenmiş bir psödogen, 12p13 kromozomu ile eşlenmiştir.

Plakophilin-2, armadillo tekrarı ve plakophilin protein ailesinin bir üyesidir . Plakophilin proteinleri, N-terminal ve C-terminal alanları ile çevrili dokuz merkezi, korunmuş armadillo tekrar alanı içerir. Protein izoformlarını kodlayan alternatif olarak eklenmiş transkriptler tanımlanmıştır.

Plakophilin 2, hücre dezmozomlarına ve çekirdeklerine yerleşir ve plakoglobin , desmoplakin ve desmozomal kaderinleri N-terminal baş alanı yoluyla bağlar .

İşlev

Plakophilin 2, kaderinleri hücre iskeletindeki ara filamentlere bağlama işlevi görür. Gelen kardiyomiyositlerde , plakophilin-2'de bulunan dezmozom içerisindeki yapıların arakatkılanan diskler komşu bağlantı, sarkolemmal birlikte membranlar. Dezmozom proteini , desmoplakın sabitlemektedir plak çekirdek bileşeni olan ara filamentleri ile sarcolemma onun tarafından C terminaline dolaylı ve sarkolemmal kaderinler onun tarafından N-terminal ile kolaylaştırılan plakoglobin ve plakophilin-2. Plakophilin Normal lokalizasyonu ve içeriğinden gerekli olan desmoplakın için dezmozom istihdamı kısmen bağlı olabilir, protein C alfa kinaz için desmoplakın .

Farelerde PKP2'nin ablasyonu, normal kalp morfogenezini ciddi şekilde bozar. Mutant fareler embriyonik öldürücüdür ve 10.5-11 embriyonik gün civarında desmoplakin ayrışması ve sitoplazmik granül kümelerin oluşumu dahil olmak üzere kardiyomiyositlerde yapışan bağlantıların oluşumunda eksiklikler sergiler . Ek malformasyon, azalmış trabekülasyon , hücre iskeleti düzensizliği ve kardiyak duvar rüptürünü içeriyordu. Daha ileri çalışmalar plakophilin-2 ile koordine olduğu gösterilmiştir e-kaderin uygun şekilde lokalize için gereklidir RhoA erken aktin hücre iskeleti yeniden düzenleme tertibatı doğru çift amacıyla adherens birleşme translokasyona dezmozom yeni oluşan hücre-hücre birleşme öncüler.

Plakophilin-2'nin zamanla hücre-hücre bağlantılarının bileşenlerinden daha fazlası olduğu gösterilmiştir; bunun yerine plakophilinler, çeşitli hücresel aktiviteleri daha küresel olarak modüle eden çeşitli sinyal yolları için çok yönlü yapı iskeleleri olarak ortaya çıkmaktadır. Plakophilin-2'ye ek olarak, çekirdek lokalize göstermiştir dezmozom plaklar içinde sitoplazma . Çalışmalar plakkophillin-2'nin, RNA polimeraz III holoenziminde RPC155 olarak adlandırılan RNA polimeraz III'ün en büyük alt birimiyle kompleks oluşturan nükleoplazmada bulunduğunu göstermiştir .

Plakophilin-2 ile kardiyomiyositlerdeki mekanik bağlantılarda yer alan proteinler arasında moleküler karışmayı destekleyen veriler vardır , bunlara kardiyak boşluk bağlantılarının ana bileşeni olan connexin 43 ; voltaj kapılı sodyum kanalı Na(V)1.5 ve onun etkileşen alt birimi, ankirin G ; ve K(ATP) . Plakophilin-2'nin siRNA yoluyla azaltılmış ifadesi, connexin 43 proteininin azalmasına ve yeniden dağılımının yanı sıra bitişik kardiyomiyositlerin eşleşmesinde bir azalmaya yol açar . Çalışmalar ayrıca GJA1 ve plakophilin-2'nin aynı biyomoleküler kompleksin bileşenleri olduğunu gösterdi . Plakophilin-2 ayrıca Na(V)1.5 ile birleşir ve plakophilin-2'nin kardiyomiyositlerde yıkılması, sodyum akımı özelliklerini ve ayrıca aksiyon potansiyeli yayılma hızını değiştirir . Plakophilin-2'nin Na(V)1.5 kompleksinin önemli bir bileşeni , ankirin G ve siRNA aşağı regülasyonu yoluyla ankirin G kaybı ile kalp hücrelerinde yanlış konumlandırılmış plakophilin-2 ve connexin 43 ile ilişkili olduğu da gösterilmiştir. hücrelerin elektriksel bağlanması ve yapışma mukavemetinin azalması. Bu çalışmalar, azalmış Na(V)1.5 genliğinin yanı sıra geçit ve kinetikte bir kayma gösteren bir PKP2 - heterozigot boş mutasyonu barındıran bir fare modelinde yapılan bir araştırma ile daha da desteklenmiştir ; farmakolojik zorlama da ventriküler aritmileri indükledi . Bu bulgular ayrıca, dezmozomların kalpteki sodyum kanalları ile karıştığı fikrini desteklemekte ve PKP2 mutasyonları olan hastalarda aritmi riskinin farmakolojik zorlama ile ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir. Kanıtlar, göstermiştir edilene plakophilin-2 bağlandığı K (ATP) kanal alt birimi Kir6.2 içinde ve bu kardiyomiyositlerde haplo gelen PKP2 fazı fareler, K (ATP) kanal akım yoğunluğu ~% 40 daha küçük ve bölgesel heterojen yapıda olmasıdır K (ATP ) kanalları değiştirildi, bu da plakophilin-2'nin K(ATP) ile etkileşime girdiğini ve hücreler arası bağlantılar ile membran uyarılabilirliği arasındaki karışmaya aracılık ettiğini düşündürdü .

Klinik önemi

Mutasyonlar PKP2 neden olduğu gösterilmiştir, ile ilişkilendirilmiştir ve yaygın olarak kabul edilen aritmojenik sağ ventrikül kardiyomiyopati ve yağlı fibröz kaplanması ile karakterize edilir, kardiyomiyositler , ventriküler taşikardi ve ani kalp ölümü . İlişkili tüm mutasyonların% 70'i olduğu tahmin edilmektedir aritmojenik sağ ventrikül kardiyomiyopati içindedir PKP2 fazı geni . Bu mutasyonların genel olarak, dezmozomların montajını ve stabilitesini bozduğu görülmektedir . Mekanistik çalışmalar, belirli PKP2 mutasyonlarının, kalpain aracılı bozulmanın artması nedeniyle plakophilin-2 proteininin kararsızlığına yol açtığını göstermiştir.

Aritmojenik sağ ventriküler kardiyomiyopatide PKP2 ve plakoglobin mutasyon taşıyıcılarının spesifik ve hassas belirteçlerinin T dalgası inversiyonlarını, sağ ventriküler duvar hareket anormalliklerini ve ventriküler ekstrasistolleri içerdiği tespit edilmiştir . Ek olarak, kardiyomiyosit dezmozomlarını içeren proteinlerin immünohistokimyasal analizinin oldukça hassas ve spesifik bir tanı göstergesi olduğu gösterilmiştir.

Aritmojenik sağ ventriküler kardiyomiyopatinin klinik ve genetik karakterizasyonu, hastalık progresyonu ve sonucunda dezmozomal proteinleri kodlayan diğer genlerin yanı sıra PKP2 mutasyonları ile ilişkili penetrasyonu anlamak için şu anda yoğun araştırma altındadır .

Brugada sendromlu hastalarda PKP2 mutasyonlarının da sodyum kanalopatileriyle birlikte bulunduğu bulundu .

Ek olarak plakophilin-2, analiz edilen kardiyak miksomata tümörlerinin yapışık kavşaklarında bulundu ve kardiyak olmayan miksomatalı hastalarda bulunmadı , bu da plakophilin-2'nin kardiyak miksomatanın klinik tanısında değerli bir belirteç olarak hizmet edebileceğini düşündürdü .

Etkileşimler

PKP2'nin şunlarla etkileşime girdiği gösterilmiştir :

Ayrıca bakınız

Cilt kırılganlığı sendromu

Referanslar

daha fazla okuma

Bonné S, van Hengel J, van Roy F (1998). "P120(ctn)/plakophilin alt familyasına ait insan armadillo genlerinin kromozom haritalaması". genomik . 51 (3): 452–4. doi : 10.1006/geno.1998.5398 . PMID 9721216 .
Mertens C, Kuhn C, Moll R, Schwetlick I, Franke WW (1999). "Normal ve habis dokularda bir farklılaşma belirteci olarak Desmozomal plakophilin 2". farklılaşma . 64 (5): 277-90. doi : 10.1046/j.1432-0436.1999.6450277.x . PMID 10374264 .
Schmidt A, Langbein L, Prätzel S, Rode M, Rackwitz HR, Franke WW (1999). "Plakophilin 3--yeni bir hücre tipine özgü dezmozomal plak proteini". farklılaşma . 64 (5): 291–306. doi : 10.1046/j.1432-0436.1999.6450291.x . PMID 10374265 .
Bonné S, van Hengel J, van Roy F (2000). "plakophilin-2 geninin (PKP2) ve bir plakophilin-2 psödogeninin (PKP2P1) sırasıyla insan kromozom bantları 12p11 ve 12p13'e in situ hibridizasyon yoluyla atanması". sitogenet. Hücre Genet . 88 (3–4): 286–7. doi : 10.1159/000015540 . PMID 10828611 . S2CID 35411706 .
Hofmann I, Mertens C, Brettel M, Nimmrich V, Schnölzer M, Herrmann H (2000). "Plankofilinlerin desmoplakin ve ara filament proteinleri ile etkileşimi: bir in vitro analiz". J. Hücre Bilimi . 113 (13): 2471–83. doi : 10.1242/jcs.113.13.2471 . PMID 10852826 .
Müller J, Ritt DA, Copeland TD, Morrison DK (2003). "C-TAK1 substrat bağlanmasının fonksiyonel analizi ve PKP2'nin yeni bir C-TAK1 substratı olarak tanımlanması" . EMBO J. . 22 (17): 4431-42. doi : 10.1093/emboj/cdg426 . PMC 202368 . PMID 12941695 .
Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A, Meil A, Wojcik J, Legrain P, Gauthier JM (2004). "Bir İnsan Sinyal Yolunun Fonksiyonel Proteomik Haritalaması" . Genom Res . 14 (7): 1324–32. doi : 10.1101/gr.2334104 . PMC 442148 . PMID 15231748 .
Jin J, Smith FD, Stark C, Wells CD, Fawcett JP, Kulkarni S, Metalnikov P, O'Donnell P, Taylor P, Taylor L, Zougman A, Woodgett JR, Langeberg LK, Scott JD, Pawson T (2004). "Sitoiskelet düzenlemesi ve hücresel organizasyonda yer alan in vivo 14-3-3 bağlayıcı proteinlerin proteomik, fonksiyonel ve alan bazlı analizi". Kör. Biol . 14 (16): 1436–50. doi : 10.1016/j.cub.2004.07.051 . PMID 15324660 . S2CID 2371325 .
Benzinger A, Muster N, Koch HB, Yates JR, Hermeking H (2005). "Kanserde yaygın olarak susturulmuş bir p53 efektörü olan 14-3-3 sigmanın hedeflenen proteomik analizi" . Mol. Hücre. Proteomik . 4 (6): 785–95. doi : 10.1074/mcp.M500021-MCP200 . PMID 15778465 .
Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (2006) . "Transkripsiyonel modülasyonun çeşitlendirilmesi: Büyük ölçekli tanımlama ve insan genlerinin varsayılan alternatif promotörlerinin karakterizasyonu" . Genom Res . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
Dalal D, Molin LH, Piccini J, Tichnell C, James C, Bomma C, Prakasa K, Towbin JA, Marcus FI, Spevak PJ, Bluemke DA, Abraham T, Russell SD, Calkins H, Judge DP (2006). "plakophilin-2'deki mutasyonlarla ilişkili aritmojenik sağ ventriküler displazi/kardiyomiyopatinin klinik özellikleri" . dolaşım . 113 (13): 1641–9. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.568642 . PMID 16549640 .
Dalal D, James C, Devanagondi R, Tichnell C, Tucker A, Prakasa K, Spevak PJ, Bluemke DA, Abraham T, Russell SD, Calkins H, Yargıç DP (2006). "Aritmojenik sağ ventrikül displazisi/kardiyomiyopatisi olan aileler arasında plakophilin-2'deki mutasyonların penetrasyonu" . J. Am. Kol. Kardiyol . 48 (7): 1416–24. doi : 10.1016/j.jacc.2006.06.045 . PMID 17010805 .

Languages

In other projects