Oncomir - Oncomir

Bir oncomir (aynı zamanda oncomiR ) a, mikroRNA ile ilişkilidir (MiRNA) kanser . MikroRNA'lar, yaklaşık 22 nükleotid uzunluğunda kısa RNA molekülleridir . Esasen miRNA'lar, belirli bir proteini kodlamalarını önlemek için belirli mesajcı RNA'ları (mRNA'lar) spesifik olarak hedefler . Belirli mikroRNA'ların (oncomirs) düzensizliği, spesifik kanser oluşturan ( onkojenik ) olaylarla ilişkilendirilmiştir. Çok sayıda insan kanseri türünde birçok farklı oncomir tanımlanmıştır.

Onkomirler karsinogenez , malign transformasyon ve metastaz ile ilişkilidir . Bazı oncomir genleri onkogenlerdir , çünkü genin aşırı ekspresyonu kanserli büyümeye yol açar. Diğer oncomir genleri, normal bir hücrede tümör baskılayıcılardır , bu nedenle genin yetersiz ekspresyonu kanserli büyümeye yol açar.

Genel mekanizma

Onkomirler , hem translasyonel baskılama hem de mRNA kararsızlaştırma mekanizmaları ile genleri aşağı regüle ederek kansere neden olur . Bu aşağı regüle edilmiş genler, hücrenin yaşam döngüsünü düzenleyen proteinleri kodlayabilir.

Oncomirs kanserli doku içinde artmış veya azalmış seviyelerde olabilir. Oncomir aktivitesinin artması durumunda, oncomir muhtemelen bir tümör baskılayıcı geni baskılıyor. Yetersiz ifade edilen onkomir vakalarında, düzenleme zayıflatılır ve hücrenin serbestçe çoğalmasına izin verilir.

Virüslerin ayrıca doğal düzenleyici insan miRNA'larının parçalarını taklit eden miRNA'ya sahip oldukları bulunmuştur. Bir örnek, çeşitli kanser türleri ile ilişkili olan Epstein-Barr virüsüdür (EBV).

Tarih

MiRNA ile kanserin büyümesi arasındaki ilk bağlantı, araştırmacıların B hücreli kronik lenfositik lösemi hastalarında miR-15a ve miR-16-1'in aşağı regülasyonunu gözlemledikleri 2002 yılında rapor edildi . Terim, Scott M. Hammond tarafından OncomiR-1'i karakterize eden 2006 tarihli bir makalede "onkojenik" + "miRNA"dan türetilen bir portmantodur .

Oncomir bağımlılığı

Bazı tümörler onkomirlere "bağımlı" olabilir, yani tümör olarak kalabilmek için sabit bir onkomir konsantrasyonu mevcut olmalıdır. Bu, oncomir miR-21'in inaktivasyonu ile gösterilir. MiR-21'i eksprese eden fareler, pre-B malign lenfoid benzeri fenotip tümörleri ile sözleşme yaptı . miR-21 inaktivasyonundan sonra tümörler tamamen geriledi. Bu bağımlılık, onkogen bağımlılığı olarak adlandırılan onkogenleri içeren daha genel bir olgunun parçasıdır .

miRNA'nın potansiyel klinik kullanımları

Kanserler için potansiyel belirteçler olarak miRNA'ların etkinliğini değerlendirmek için çalışmalar yapılmıştır. MikroRNA'lar, hücrelere ve tümörlere karşı kararlılıkları ve özgüllükleri nedeniyle bu alanda umut vaat etmektedir. Yeni bir çalışma, bir miRNA'nm kullanımını araştırdı belirteç olarak pankreas duktal adenokarsinom , bir formu , pankreas kanseri. Çalışma analiz RNA dan biyopsi pankreas kistleri de sapmaları tespit etmek , ifade miRNA'lann. Çalışma, 228 miRNA'nın normal pankreas hücrelerine göre farklı şekilde ifade edildiğini buldu. Bulgulara, hepatoselüler karsinom ile OncomiR-1'in bir üyesi olan miR-92a'nın yukarı regülasyonu arasındaki bir ilişki dahil edildi .

Hücre dışı mikroRNA'lar ( exRNA'lar ) klinik kanser tespitinde de faydalı olabilir. Örneğin, diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) adı verilen bir lenfoma tipine sahip kanser hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada, üç miRNA'nın, miR-21, miR-155 ve miR-210'un serum seviyeleri, kanser hastalarında diğerlerine göre daha yüksekti. sağlıklı kontroller Özellikle, miR-21'in yüksek ekspresyonuna sahip hastalar, nükssüz bir sağkalıma sahip olmaya daha yatkındı. (Kanser tipini ve ilişkili exRNA biyobelirteç adaylarını listeleyen bir tablo Kosaka ve ark.'da bulunabilir .)

Tanımlanmış oncomirs

OncomiR-1 hattı

OncomiR-1 miRNA kümesi, memeli miRNA onkogenlerinin en iyi karakterize edilen setlerinden biridir. mir-17-92 olarak da bilinen oncomir-1 geni, altı kök halkaya katlanan tek bir mRNA transkriptini kodlar . Bu kök halkalardan miR-17, miR-18, miR-19a, miR-20, miR-19b ve miR-92 dahil olmak üzere birçok kanserle ilişkili onkomir üretilir. OncomiR-1 hattından gelen miRNA'ların hücre ölümünü engellediği, dolayısıyla oncomir-1'in artan ekspresyonunun tümör gelişimine yol açtığı gösterilmiştir. Oncomir-1 ürünleri , ARF-p53 yolu yoluyla apoptozu etkileyebilecek olan transkripsiyon faktörü E2F1'in ekspresyonunu inhibe eder . Her miRNA için birkaç yüz hedef mRNA olduğu ve bu nedenle OncomiR-1 hattı için muhtemelen birçok ek hedef olduğu tahmin edilmektedir.

OncomiR Kaynakları ve Veritabanları

Onkojenik ve tümör baskılayıcı miRNA'ları toplamak ve açıklama eklemek için birkaç çevrimiçi kaynak ve veri tabanı vardır:

OncoMir Kanser Veritabanı 10.000'den fazla tümör ve normal dokudan TCGA miRNA dizilimine dayalı ekspresyon verilerine erişmek için çevrimiçi veritabanı. OncomiRDB : deneysel olarak doğrulanmış onkojenik ve tümör baskılayıcı mikroRNA'lar için bir veri tabanı.

miRCancer : microRNA Kanser Derneği Veritabanı

HMDD : İnsan microRNA Hastalığı Veritabanı

PhenomiR : hastalıklarda ve biyolojik süreçlerde mikroRNA ifadesi için bir bilgi tabanı

Oncomir microRNA ekspresyon veritabanlarından oluşan bir koleksiyon

Bazı iyi tanımlanmış oncomirlerin özellikleri ve mekanizmaları

miR-17

Ana madde: Mir-17_microRNA_precursor_family

MicroRNA-17 veya miR-17, OncomiR-1 ailesinin bir üyesidir ve onkogen olarak tanımlanan ilk miRNA'lardan biridir. miR-17'nin yalnızca hücre büyümesini değil aynı zamanda ölümü de teşvik eden bir protein olan hücre döngüsü transkripsiyon faktörü E2F1'i hedef aldığı doğrulanmıştır.

miR-19

Ana madde: Mir-19_microRNA_precursor_family

MicroRNA-19 veya miR-19, OncomiR-1 ailesinin bir üyesidir ve hem insanlarda hem de farelerde üç alt sınıflandırmadan oluşur: mir-19a, mir-19b1 ve miR-19b2. miR-19'un fosfataz ve tensin homologunu (PTEN) aşağı regüle ettiği, hücresel hayatta kalmayı teşvik eden sinyal yolu PI3K-Akt'ın aktivitesini etkili bir şekilde arttırdığı gösterilmiştir.

miR-21

Ana madde: MIRN21
miR-21 Yapısı.

Spesifik bir onkomir olan MicroRNA-21 veya miR-21, insan kanserinde daha bol hale gelir. MicroRNA-21 yüksekliği, glioblastoma, meme, kolorektal, akciğer, pankreas, cilt, karaciğer, mide, servikal, tiroid ve çeşitli lenfatik ve hematopoietik kanserler dahil olmak üzere çok çeşitli kanserlerde bulunmuştur. Tümör baskılayıcı PDCD4'ü aşağı regüle ettiği , böylece kanserin istilasına, damar içine ve metastazına yardımcı olduğu bulunmuştur.

miR-155

Ana madde: miR-155

MicroRNA-155 veya miR-155, insan kanserlerinde yaygın olarak aşırı eksprese edilen bir onkomirdir. İnsan meme kanserinde, sitokin sinyalleme 1 (SOCS1) baskılayıcı olarak adlandırılan bir proteini kodlayan geni hedef aldığı tespit edilmiştir . Son araştırmalar, miR-155'in SOCS1'i negatif olarak düzenlediğini, ancak meme kanseri tedavisinde uygun bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.

miR-569

Ana madde: Mir-569 microRNA öncül ailesi
MiR-569'un meme epitel hücrelerinde aşırı ekspresyonu, bir tümör baskılayıcı genin aşağı regülasyonuna yol açar. Hücre büyümesi artar.

Bazı meme kanserlerinde amplifiye olan bir kromozomal lokus olan miR-569 ile 3q26.2 arasında güçlü bir ilişki tespit edilmiştir . MiR-569 geninin değiştirilmiş ifadesinin meme epitel hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını etkilediği gösterilmiştir . miR-569'un ektopik ekspresyonu , tümör hücresi proliferasyonu ve metastazıyla sonuçlandı. Bu , bir tümör baskılayıcı gen olan TP53INP1'in miR-569 inhibisyonu yoluyla gerçekleşir . Normal dokular ve daha az habis tümörlerle karşılaştırıldığında, TP53INP1, muhtemelen kısmen miR-569'un oynadığı rol nedeniyle, daha invaziv kanserlerde daha düşük seviyelerde ortaya çıkar.

Tanımlanan oncomirlerin listesi

anti-oncomirs

Anti-oncomirs, onkogenleri negatif olarak düzenleyen bir miRNA sınıfıdır. Let-7, hücre büyümesini kontrol eden belirli genlerin "transkripsiyon sonrası bekçisi" olarak işlev gören ilk tanımlanmış anti-oncomirdir. Örneğin, akciğer kanserinde bazı onkogenler, normal hücre ilerlemesini sürdürme işlevi gören Let-7 tarafından aşağı regüle edilir. MiR-143 ve miR-145 dahil olmak üzere diğer anti-onkomirlerin, çok çeşitli insan kanser hücre dizilerini aşağı regüle ettiği gösterilmiştir. Özellikle kolon ve mide kanseri hücrelerinde miR-143 ve miR-145 aşağı regüle edildiğinde tümör oluşumu gözlemlenmiştir. MiR-143 ve miR-145, kolon kanseri hücrelerinde eksprese edildiğinde , hücre büyümesinden sorumlu bir enzim olan MAPK7'ye müdahale ederek translasyonel seviyede büyümeyi yavaşlatabilir . Terapötik araştırmaların bir yolu olarak, miR-143 ve miR-145'in kimyasal devitalizasyonu (yani yapay modifikasyon), doğal muadillerinin daha etkili bir versiyonu olduğunu kanıtlayabilir. Spesifik olarak, modifiye edilmiş miRNA'lara, aksi takdirde miRNA'ları parçalayacak olan nükleazlara karşı artan direnç kazandırılabilir .

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ a b c d Hammond, SM. (Kasım 2006). "RNAi, mikroRNA'lar ve insan hastalığı". Kanser Kemoterapi İlaç . 58 Ek 1: s63–8. doi : 10.1007/s00280-006-0318-2 . PMID  17093929 . S2CID  682108 .
  2. ^ a b Medine, PP.; Nolde, M.; Gevşek, FJ. (Eylül 2010). "MikroRNA-21 ile indüklenen B-hücreli lenfoma bir in vivo modelinde OncomiR bağımlılığı". Doğa . 467 (7311): 86-90. Bibcode : 2010Natur.467...86M . doi : 10.1038/nature09284 . PMID  20693987 . S2CID  4300593 .
  3. ^ a b Cheng, CJ.; Gevşek, FJ. (2012). "Kanserin bakımı ve tedavisinde oncomiR bağımlılığının ikiliği" . Kanser J . 18 (3): 232–7. doi : 10.1097/PPO.0b013e318258b75b . PMC  3369429 . PMID  22647359 .
  4. ^ "Kanserde en sık bulunan mikroRNA'ları tespit edin" . SBI . Erişim tarihi: 14 Şubat 2013 .
  5. ^ a b Babu, SG.; Ponya, S.; Kumar, D. (Ekim 2011). "EBV onkogenezinde hücresel oncomiR ortologu". Biyoloji ve Tıpta Bilgisayarlar . 41 (10): 891-898. doi : 10.1016/j.compbiomed.2011.07.007 . PMID  21880309 .
  6. ^ Calin, GA.; Dumitru, CD.; Shimizu, M.; Bichi, R.; Zupo, S.; Noch, E.; Aldler, H.; Rattan, S.; et al. (Kasım 2002). "Kronik lenfositik lösemide 13q14'te miR15 ve miR16 mikro-RNA genlerinin sık silinmesi ve aşağı regülasyonu" . Proc Natl Acad Sci ABD . 99 (24): 15524–9. Bibcode : 2002PNAS...9915524C . doi : 10.1073/pnas.242606799 . PMC  137750 . PMID  12434020 .
  7. ^ Weinstein, IB. (Tem 2002). "Kanser. Onkogenlere bağımlılık - Aşil kanseri iyileştirir". Bilim . 297 (5578): 63–4. doi : 10.1126/science.1073096 . PMID  12098689 . S2CID  23416496 .
  8. ^ Frampton, AE.; Gall, TM.; Castellano, L.; Stebbing, J.; Jiao, ASLA; Krell, J. (Ocak 2013). "Pankreas kanseri biyopsilerinde miRNA'ların klinik kullanımına doğru". Uzman Rev Mol Diagn . 13 (1): 31–4. doi : 10.1586/erm.12.136 . PMID  23256701 . S2CID  19443977 . Tam PDF
  9. ^ Lawrie, CH; Gal, S.; Dunlop, HM; Pushkaran, B.; Liggins, AP; Pulford, K.; Banham, AH; Pezzella, F.; Boultwood, J.; Kaplama, JS; Hatton, KSS; Harris, AL (2008). "Diffüz büyük B hücreli lenfomalı hastaların serumunda tümörle ilişkili mikroRNA'ların yüksek seviyelerinin tespiti" . İngiliz Hematoloji Dergisi . 141 (5): 672-675. doi : 10.1111/j.1365-2141.2008.07077.x . PMID  18318758 .
  10. ^ Kosaka, N.; Iguchi, H.; Ochiya, T. (2010). "Vücut sıvısında dolaşan mikroRNA: Kanser teşhisi ve prognozu için yeni bir potansiyel biyobelirteç" . Kanser Bilimi . 101 (10): 2087–2092. doi : 10.1111/j.1349-7006.2010.01650.x . PMID  20624164 .
  11. ^ a b Hammond, SM. (Şubat 2006). "Onkogenler olarak MikroRNA'lar". Genetik ve Gelişimde Güncel Görüş . 16 (1): 4–9. doi : 10.1016/j.gde.2005.12.05 . PMID  16361094 . Tam PDF
  12. ^ Krichevsky, AM.; Gabriely, G. (Ocak 2009). "miR-21: küçük bir çok yönlü RNA" . J Hücre Mol Med . 13 (1): 39–53. doi : 10.1111/j.1582-4934.2008.00556.x . PMC  3823035 . PMID  19175699 .
  13. ^ Asangani, IA.; Raşit, SA.; Nikolova, DA.; Leupold, JH.; Colburn, NH.; Gönderiler.; Allgayer, H. (Nisan 2008). "MicroRNA-21 (miR-21) post-transkripsiyonel olarak tümör baskılayıcı Pdcd4'ü aşağı regüle eder ve kolorektal kanserde invazyon, intravazasyon ve metastazı uyarır" . onkogen . 27 (15): 2128–36. doi : 10.1038/sj.onc.1210856 . PMID  17968323 .
  14. ^ Jiang, S.; Zhang, HW.; Lu, MH.; O, XH.; Li, Y.; Gu, H.; Liu, MF.; Wang, ED. (Nisan 2010). "MicroRNA-155, sitokin sinyalleme 1 geninin baskılayıcısını hedefleyerek meme kanserinde bir OncomiR olarak işlev görür" . Kanser Araş . 70 (8): 3119–27. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-4250 . PMID  20354188 .
  15. ^ Chaluvally-Raghavan, P.; Zhang, F.; Pradeep, S.; Hee-Dong, H.; Lu, Y.; Borresen-Dale, AL; Flores, ER; Sood, AK; Mills, GB (Aralık 2012). "OncomiR-569, p53 yolunu düzensizleştirir ve meme onkogenezini başlatır". Kanser Araş . 72 (24, Ek 3): P5–10–03. doi : 10.1158/0008-5472.SABCS12-P5-10-03 .
  16. ^ Kawk, PB.; Iwasaki, S.; Tomari, Y. (Ağustos 2010). "MicroRNA yolu ve kanser" . Kanser Bilimi . 101 (11): 2309-2315. doi : 10.1111/j.1349-7006.2010.01683.x . PMID  20726859 . Tam PDF
  17. ^ Kitade, Y.; Akao, Y. (Ekim 2010). "MikroRNA'lar ve İnsan Hastalıkları için Terapötik Potansiyelleri: MikroRNA'lar, miR-143 ve -145, Anti-onkomir Olarak İşlev ve Bir Anti-kanser İlaç Olarak Kimyasal Olarak Değiştirilmiş miR-143'ün Uygulanması" . J Pharmacol Sci . 114 (3): 276–280. doi : 10.1254/jphs.10R12FM . PMID  20953119 . Tam PDF

Dış bağlantılar