Nibrin - Nibrin
Nibrin olarak da bilinen, NBN veya NBS1 , a, bir protein , insanlarda ile kodlanan NBN geni .
İşlev
Nibrin, genomda ciddi hasar oluşturan çift zincir kırıklarının (DSB'ler) onarımı ile ilişkili bir proteindir. NBS1/hMre11/RAD50(N/M/R, daha yaygın olarak MRN olarak anılır ) çift sarmallı DNA kırılma onarım kompleksinin bir üyesi olarak tanımlanan 754 amino asitli bir proteindir . Bu kompleks DNA hasarını tanır ve hızla DSB bölgelerine yerleşir ve nükleer odaklar oluşturur. Aynı zamanda, hem fizyolojik hem de mutajenik DNA çift zincir kırıklarının (DSB'ler) son işlenmesini içeren N/M/R (MRN) protein kompleksi aktivitesinin düzenlenmesinde de rol oynar.
DSB'lere hücresel yanıt
Hücresel yanıt, hasar sensörleri, lezyon onarımı efektörleri ve sinyal iletimi tarafından gerçekleştirilir. Merkezi rol, DSB sinyalleme kaskadını aktive ederek, histon H2AX ve NBS1 gibi akış aşağı substratları fosforile ederek mutasyona uğramış ataksi telenjiektazi (ATM) tarafından gerçekleştirilir. NBS1, FHA /BRCT alanlarının fosforile histon H2AX ile etkileşimi yoluyla DSB bölgelerine yer değiştirir . Bu nibrin C-terminali ile etkileşime girer saat sonra Mre11 -bağlayıcı etki, hMre11 ve h Rad50 sonra DSBs sitelerine sitoplazmadan çekirdeğe yerleşmek. Sonunda, hasar bölgesinde odakları oluşturdukları N/M/R'ye yerleşirler.
Çift iplik kopmaları (DSB'ler)
DSB'ler, erken B ve T hücresi gelişimi sırasında V(D)J rekombinasyonu sırasında meydana gelir . Bu, bağışıklık sisteminin hücrelerinin geliştiği ve DSB'lerin lenfoid hücrelerin gelişimini etkilediği noktadadır. DSB'ler ayrıca olgun B hücrelerinde immünoglobulin sınıf geçişinde de meydana gelir . Bununla birlikte, daha sık olarak, DSB'lere radyomimetik kimyasallar ve iyonlaştırıcı radyasyon (IR) gibi mutajenik ajanlar neden olur.
DSB mutasyonları
Belirtildiği gibi, DSB'ler DNA'da aşırı hasara neden olur. DSB'lerin kusurlu onarımına neden olan mutasyonlar, onarılmamış DSB'leri biriktirme eğilimindedir. Böyle bir mutasyon, radyasyona aşırı duyarlı bir hastalık olan Nijmegen kırılma sendromu (NBS) ile ilişkilidir . Kromozomal instabilitenin nadir görülen kalıtsal otozomal resesif bir durumudur. NBS1 genindeki 6-10 eksonlarındaki mutasyonlarla bağlantılıdır ve bu da kesilmiş bir proteinle sonuçlanır. NBS'nin özellikleri arasında mikrosefali , kraniyal özellikler, büyüme geriliği , bozulmuş cinsel olgunlaşma, immün yetmezlik /tekrarlayan enfeksiyonlar ve kansere yatkınlık bulunur. Kansere olan bu yatkınlık, lenfoid hücrelerin gelişiminde meydana gelen DSB'lerle bağlantılı olabilir.
Doğurganlık
Her ikisi de belirli iki NBS1 anlamsız mutasyonu için heterozigot olan iki yetişkin kardeş , radyasyona hücresel duyarlılık , kromozom dengesizliği ve doğurganlık kusurları sergiledi , ancak diğer NBS hastalarında tipik olarak bulunan gelişimsel kusurları göstermedi. Bu bireyler , hem somatik hücrelerde hem de mayoz bölünme sırasında çift iplik kopmalarını doğru şekilde onaran bir süreç olan homolog rekombinasyonda öncelikle kusurlu görünmektedir .
NBS1'in ortologları farelerde ve arabidopsis bitkisinde incelenmiştir . NBS1 mutant fareler, hücresel radyasyon duyarlılığı gösterir ve dişi fareler, oogenez yetmezliği nedeniyle sterildir. Arabidopsis'teki NBS1 mutantlarının çalışmaları, NBS1'in mayoz bölünmenin erken evrelerinde rekombinasyonda bir rolü olduğunu ortaya çıkardı.
Kanserde NBS1 aşırı ekspresyonu
NBS1, çift iplik kopmalarının mikrohomoloji aracılı uç birleştirme (MMEJ) onarımında bir role sahiptir . Bu hataya meyilli DNA onarım yolu için gerekli olan 6 enzimden biridir. NBS1 sıklıkla prostat kanserinde, karaciğer kanserinde, özofagus skuamöz hücreli karsinomda, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde, hepatoma ve özofagus kanserinde, baş ve boyun kanserinde ve ağız boşluğunun skuamöz hücreli karsinomunda aşırı eksprese edilir.
Kanserler genellikle bir veya daha fazla DNA onarım geninin ekspresyonunda yetersizdir, ancak bir DNA onarım geninin aşırı ekspresyonu kanserde daha az olağandır. Örneğin, en az 36 DNA onarım enzimi, germ hattı hücrelerinde mutasyonel olarak kusurlu olduğunda, kanser riskinin artmasına neden olur (kalıtsal kanser sendromları ). (Ayrıca bakınız DNA onarım-eksikliği bozukluğu .) Benzer şekilde, en az 12 DNA onarım geninin sıklıkla bir veya daha fazla kanserde epigenetik olarak baskılandığı bulunmuştur. (Ayrıca bkz. Epigenetik olarak azaltılmış DNA onarımı ve kanser .) Normalde, bir DNA onarım enziminin eksik ekspresyonu, replikasyon hataları ( translezyon sentezi ) yoluyla mutasyonlara ve kansere yol açan, onarılmamış DNA hasarlarının artmasına neden olur. Bununla birlikte, NBS1 aracılı MMEJ onarımı oldukça hatalıdır, bu nedenle bu durumda, yetersiz ifadeden ziyade aşırı ifade, görünüşe göre kansere yol açar.
uçuk virüsü
HSV-1 , 50 yaş üstü yetişkinlerin %90'ından fazlasını enfekte eder. Alfaherpes virüsleri tek başına konakta hafif semptomlara neden olabilir, ancak bu virüsler yeni bir türe aktarıldıklarında ciddi hastalıklarla ilişkilendirilebilir. İnsanlar, diğer primat türlerinden HSV-1 enfeksiyonunu geçebilir ve alabilirler . Ancak primat türleri arasındaki evrimsel farklılıklar nedeniyle, türler arası etkileşimde yalnızca bazı türler HSV-1'i geçebilir. Ayrıca, insanlardan diğer primat türlerine HSV-1 bulaşması meydana gelebilse de, sürekli aktarımdan kaynaklanan bilinen hiçbir sürekli aktarım zinciri yoktur. Bir çalışma, Nbs1'in farklı primat türleri arasındaki MRN kompleksindeki DNA diziliminde en çok ayrılan DNA olduğunu ve HSV-1 yaşam döngüsünün teşvikinde değişkenliğe neden olan yüksek derecede tür özgüllüğü olduğunu buldu. Aynı çalışma, Nbs1'in, nibrinin yapısal bozukluğu olan bir alanda HSV-1'in ICP0 proteinleri ile etkileşime girdiğini buldu. Bu, genel olarak, virüslerin, konakçı proteinlerdeki içsel olarak düzensiz alanlarda yaygın olarak etkileşime girdiğini gösterir. Virüsler için benzersiz ortamlar yaratan memeli genomlarında farklılıklar olması mümkündür. Türlere özgü konakçı proteinler, virüslerin yeni bir türde bir enfeksiyonu ateşleyebilmek için nasıl adapte olması gerektiğini belirleyebilir. Nibrinde artan bozukluğun evrimi, konağa ICP0 etkileşimini ve virüs kaçırmayı azaltmada fayda sağlar. Nbs1 bu şekilde gelişen tek konak protein olmayabilir.
HSV-1 enfeksiyonunun, Nbs1'in fosforilasyonundan kaynaklandığı gösterilmiştir. MRN kompleksi ve ATM biyokimyasal kaskadının aktivasyonunun, sonuçta ortaya çıkan bir HSV-1 enfeksiyonu için tutarlı olduğu çalışmalarda gösterilmiştir. Bir HSV-1 enfeksiyonu olduğunda, çekirdek yeniden düzenlenir ve gen ekspresyonu ve DNA replikasyonunun meydana geldiği RC'lerin (çoğaltma bölmeleri) oluşumuna neden olur. Virüs üretimi için DNA onarımı ve hasar yanıtı için kullanılan konakçıdaki proteinlere ihtiyaç vardır. ICP8 bir viral, tek iplikli bağlama proteini olup, bu şekilde çok sayıda DNA tamir proteinleri ile etkileştiği bilinmektedir Rad50 , Mre11 , BRG1 ve DNA-PKcs . Ul12 ve ICP8 viral proteinleri birlikte bir rekombinaz olarak işlev görür , bu muhtemelen konağın rekombinasyon faktörleriyle çalışırken homolog rekombinasyonu uyararak bir concatemer oluşturmaya çalıştığını gösterir . Bu proteinler, MRN kompleksini viral genoma doğru hareket ettirebilir, böylece homolog rekombinasyonu teşvik edebilir ve homolog olmayan rekombinasyonun anti-viral etkileri olabileceğinden homolog olmayan rekombinasyonu önleyebilir. Bu muhtemelen UL12 ve MRN arasındaki reaksiyonun kompleksi herpes virüsüne fayda sağlayacak şekilde düzenlediğini gösterir.
Etkileşimler
Nibrin'in aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Referanslar
daha fazla okuma
- Kobayashi J, Antoccia A, Tauchi H, Matsuura S, Komatsu K (2005). "NBS1 ve DNA hasar yanıtındaki fonksiyonel rolü". DNA Onarımı (Amst.) . 3 (8-9): 855-61. doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.023 . PMID 15279770 .
- Digweed M, Sperling K (2005). "Nijmegen kırılma sendromu: DNA çift sarmal kopmalarına kusurlu yanıtın klinik tezahürü". DNA Onarımı (Amst.) . 3 (8-9): 1207-17. doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.004 . PMID 15279809 .
- Matsuura S, Kobayashi J, Tauchi H, Komatsu K (2004). "NBS1 kompleksi tarafından Nijmegen kırılma sendromu ve DNA çift iplikli kırılma onarımı". reklam Biyofiz . 38 : 65-80. doi : 10.1016/S0065-227X(04)80076-5 . PMID 15493328 .
- Zhang Y, Zhou J, Lim CU (2006). "NBS1'in DNA çift iplikli kopma onarımındaki rolü, telomer stabilitesi ve hücre döngüsü kontrol noktası kontrolü" . Hücre Res . 16 (1): 45–54. doi : 10.1038/sj.cr.7310007 . PMID 16467875 .
Dış bağlantılar
- Nijmegen Kırılma Sendromu üzerine GeneReviews/NCBI/NIH/UW girişi
- nibrin+protein,+insan ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi'nde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)