Miyeloid türevli baskılayıcı hücre - Myeloid-derived suppressor cell
Miyeloid türevli baskılayıcı hücreler ( MDSC ), miyeloid soyundan (kemik iliği kök hücrelerinden kaynaklanan bir hücre ailesi ) heterojen bir immün hücre grubudur .
MDSC'ler, değişmiş bir hematopoezin bir sonucu olarak kronik enfeksiyonlar ve kanser gibi patolojik durumlarda güçlü bir şekilde genişler . MDSC'ler, immün sistemi uyarıcı özelliklerden ziyade güçlü immünosupresif aktivitelere sahip oldukları diğer miyeloid hücre tiplerinden ayırt edilirler. Diğer miyeloid hücrelere benzer şekilde, MDSC'ler , işlevlerini düzenlemek için T hücreleri , dendritik hücreler , makrofajlar ve doğal öldürücü hücreler dahil olmak üzere diğer bağışıklık hücre tipleri ile etkileşime girer . Etki mekanizmaları henüz net olmasa da, klinik ve deneysel kanıtlar, yüksek oranda MDSC infiltrasyonu olan kanser dokularının, kötü hasta prognozu ve tedavilere direnç ile ilişkili olduğunu göstermiştir. MDSC'ler kanda da tespit edilebilir. Meme kanseri hastalarında kandaki MDSC seviyeleri normalden yaklaşık 10 kat daha yüksektir. Miyeloid baskılayıcı bölmenin boyutu, kanser immünoterapisinin klinik başarısı veya başarısızlığında önemli bir faktör olarak kabul edilir ve bu hücre tipinin insan patofizyolojisi için önemini vurgular.
MDSC'lerin farklılaşmalarını durduran bir grup olgunlaşmamış miyeloid hücre tipini mi yoksa farklı bir miyeloid soyunu mu temsil ettikleri henüz belli değil.
Fenotip
Farelerde
Fare modellerinde, MDSC'ler, yüksek seviyelerde CD11b (klasik bir miyeloid soy belirteci) ve GR1 ( granülositik belirteç ) ifade eden miyeloid hücreler olarak bulunur . GR1 markörü, Ly6C ve Ly6G olmak üzere iki hücre membran molekülünden oluşur ve nispi ekspresyon seviyelerine göre murin MDSC'leri ayrıca monositik ve granülositik olmak üzere iki alt tipte sınıflandırılır. Monositik MDSC'ler, Ly6G işaretçisinin düşük veya hiç ifadesi olmadan yüksek Ly6C yüzey işaretleyici seviyelerini ifade ederken, granülositik MDSC'ler, Ly6C ve yüksek Ly6G seviyelerini ifade eder. Bu fenotipler, sırasıyla enflamatuar monositlerden (ve dolayısıyla "monositik MDSC" teriminden) ve granülositlerden ("granülositik MDSC'ler için) olanları anımsatır.
İnsanlarda
İnsan MDSC'leri daha az karakterize edilir ve genellikle CD33, CD14 ve düşük HLA DR seviyeleri ifade eden miyeloid hücreler olarak tanımlanırlar. Sıçangil GR1 işaretçisine insan eşdeğerinin olmaması, sıçangil ve insan MDSC'lerini karşılaştırmayı zorlaştırır. İşlevsel olarak murin MDSC'lerine benzemelerine rağmen, MDSC'nin insan alt kümelerinin nasıl tanımlanması gerektiği konusunda uluslararası bir fikir birliği olmadığı için (2012 itibariyle) farklı alt kümelere karakterizasyonları ve sınıflandırmaları çözülmeyi beklemektedir. Bununla birlikte, bir CD33 ve CD15 kombinasyonunun, mesane kanseri hastalarının periferik kanındaki MSDC'nin iki ana alt grubunu granülosit tipi CD15(yüksek) CD33(düşük) hücreler ve monosit tipi CD15(düşük) CD33() olarak tanımladığı bulunmuştur. yüksek) hücreler.
Üretim ve faaliyet
Genel olarak konuşursak, farelerden mi yoksa insandan mı geldiklerine bakılmaksızın, MDSC baskılayıcı işlevi, T hücresi proliferasyonunu ve aktivasyonunu inhibe etme yeteneklerinde yatmaktadır. Sağlıklı bireylerde kemik iliğinde oluşan olgunlaşmamış miyeloid hücreler dendritik hücrelere, makrofajlara ve nötrofillere farklılaşır. Bununla birlikte, kronik inflamatuar koşullar (viral ve bakteriyel enfeksiyonlar) veya kanser altında, miyeloid farklılaşması MDSC'lerin genişlemesine doğru eğilir. Bu MDSC'ler, örneğin T hücrelerini ve NK hücrelerini inhibe ederek bağışıklık tepkilerini durdurdukları iltihaplanma bölgelerine ve tümörlere sızar. MDSC'ler ayrıca sitokinlerin ve TGF-beta gibi faktörlerin ekspresyonu yoluyla anjiyogenezi, tümör ilerlemesini ve metastazı hızlandırır. Bu nedenle, önemli bir terapötik hedef haline geldiler.
MDSC farklılaşması
İnsanlarda
MDSC'ler, genellikle farklı patolojilerin neden olduğu bozulmuş bir miyeloipoezinin sonucu olarak kemik iliği öncülerinden türer. Kanser hastalarında, büyüyen tümörler , MDSC oluşumunda rol oynayan anahtar sinyaller olan çeşitli sitokinler ve diğer molekülleri salgılar . Koloni uyarıcı faktörleri (örneğin G-CSF ve GM-CSF) aşırı eksprese eden tümör hücre çizgileri , MDSC neslinin in vivo modellerinde uzun süredir kullanılmaktadır. GM-CSF , G-CSF ve IL-6 , baskılayıcı işlevlerini in vivo koruyan in vitro MDSC üretimine izin verir. CSF'ye ek olarak, IL-6, IL-10 , VEGF , PGE2 ve IL-1 gibi diğer sitokinler , MDSC'nin geliştirilmesinde ve düzenlenmesinde yer almıştır. Miyeloid farklılaşma sitokini GM-CSF, kemik iliğinden MDSC üretiminde anahtar bir faktördür ve c/EBPβ transkripsiyon faktörünün , in vitro kemik iliği kaynaklı ve in vivo tümör oluşumunda önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. indüklenen MDSC. Ayrıca, STAT3 , MDSC farklılaşmasını ve genişlemesini destekler ve IRF8'in MDSC-indükleyici sinyalleri dengelemesi önerilmiştir.
Farelerde
Murin MDSC'leri, onları monositik MDSC'lere veya granülositik MDSC'lere ayıran iki farklı fenotip gösterir. Sırasıyla monositlere ve nötrofillere çok benzedikleri için bu iki alt tip arasındaki ilişki tartışmalıdır. Kemik iliği içindeki monosit ve nötrofil farklılaşma yolakları antagonistik ve IRF8 ve c/EBP transkripsiyon faktörlerinin nispi ekspresyonuna bağlıyken (ve bu nedenle bu iki miyeloid hücre tipi arasında doğrudan bir öncü-soy bağı yoktur), bu durum öyle görünmüyor. MDSC'ler için geçerli olabilir. Monositik MDSC'ler, hem in vitro hem de in vivo olarak gösterilen granülositik alt kümelerin öncüleri gibi görünmektedir. Bu farklılaşma süreci, tümör infiltrasyonu üzerine hızlanır ve muhtemelen hipoksik tümör mikro-ortamı tarafından yönlendirilir.
aktivite/fonksiyon
MDSC'ler immün baskılayıcıdır ve tümör bakımı ve ilerlemesinde rol oynar . MDSC'ler ayrıca hem immünoterapi hem de diğer immün olmayan yollarla kanseri tedavi etmeye çalışan tedavileri engeller . MDSC aktivitesi başlangıçta T hücrelerinin , özellikle CD8+ T-hücre yanıtlarının baskılayıcıları olarak tanımlandı . MDSC aktivitesinin etki spektrumu ayrıca NK hücrelerini , dendritik hücreleri ve makrofajları da kapsar . MDSC'nin baskılayıcı aktivitesi, lenfositlerin efektör fonksiyonunu inhibe etme yetenekleri ile belirlenir . İnhibisyona farklı mekanizmalar neden olabilir. Öncelikle L-arginin metabolizmasının etkilerine atfedilir . MDSC'nin etkinliğini etkileyen bir diğer önemli faktör de baskıcı ROS'tur .
MMR aşısının etkisi
MDSC'ler ayrıca olumlu bir düzenleyici rol oynayabilir. Belirtilmektedir MMR aşısı insanlarda uyardığı MDSC popülasyonları aşı alan septik enflamasyon ve geniş bir uygulama alanına mortalite inhibe sadece kızamık, kabakulak, kızamıkçık, ancak uzanır covid-19 sebep olduğu sitokin enflamasyon. Bu aşı teşviki ne kalıcı ne de kronik görünmektedir. MDSC'nin bazı durumlarda immünosupresif olmasına rağmen, MMR aşısının kendisi immünostimülatördür.
MDSC inhibitörleri
Konak kaynaklı faktörlere ek olarak, farmakolojik ajanların da MDSC üzerinde derin etkisi vardır. Farklı sınıflara ait kemoterapötik ajanların MDSC'yi inhibe ettiği bildirilmiştir. Bu etki, hematopoietik progenitörlerin inhibisyonuna sekonder olabilse de, bu ajanların immünokompetan hücreler ve makrofajlar üzerindeki uzun süredir bilinen farklı etkilerine dayanan seçicilik araştırması için gerekçeler olabilir . 2015 yılında, MDSC'ler, kanserojen pro-kanserojen MDSC işlevlerini kontrol eden bir grup çekirdek sinyal yolunu vurgulayan immünojenik miyeloid hücrelerle karşılaştırıldı. Bu yolların çoğu, güçlü anti-kanser özelliklerine sahip kemoterapi ilaçlarının bilinen hedefleridir.
Mayıs 2018 itibariyle, MDSC'leri hedeflemek için geliştirilmiş FDA onaylı hiçbir ilaç yoktur, ancak deneysel INB03 , erken klinik denemelere girmiştir .
MDSC'leri azaltmak için terapötik bir hedef olarak Galektin-3'ü inhibe etmek için umut verici kanıtlar vardır. Galectin Therapeutics tarafından geliştirilen GR-MD-02'nin bir Faz 1b klinik denemesinde, araştırmacılar, yanıt veren melanom hastalarında tedaviyi takiben baskılayıcı miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerin sıklığında önemli bir düşüş gözlemlediler.
Tarih
Terimi myeloid türevi baskılayıcı hücre yayınlanan 2007 dergi makalesinde kökenli Kanser Araştırma tarafından Gabrilovich vd. 2008'deki yayınlar, MDSC'nin iki alt popülasyonu olduğunu ortaya koydu: mononükleer MDSC (M-MDSC) ve polimorfonükleer veya granülositik MDSC (PMN-MDSC). M-MDSC kanda bulunan monositlere benzerken, PMN-MDSC fiziksel olarak nötrofillere benzer .