Doğal öldürücü hücre - Natural killer cell

Doğal öldürücü hücre
İnsan Doğal Katil Hücresi (29120480442).jpg
İnsan doğal öldürücü hücre, renklendirilmiş taramalı elektron mikrografı
Detaylar
sistem Bağışıklık sistemi
İşlev sitotoksik lenfosit
tanımlayıcılar
D007694
FMA 63147
Mikroanatominin anatomik terimleri

NK hücreleri veya büyük granüler lenfositler (LGL) olarak da bilinen doğal öldürücü hücreler , hızla genişleyen doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC) ailesine ait doğuştan gelen bağışıklık sistemi için kritik olan bir tür sitotoksik lenfosittir ve bunların %5-20'sini temsil eder. İnsanlarda dolaşan tüm lenfositler. NK hücrelerinin rolü , omurgalı adaptif bağışıklık yanıtında sitotoksik T hücrelerinin rolüne benzerdir . NK hücreleri, virüs bulaşmış hücreye ve enfeksiyondan yaklaşık 3 gün sonra etki eden diğer hücre içi patojenlere hızlı yanıt verir ve tümör oluşumuna yanıt verir . Tipik olarak, bağışıklık hücreleri , enfekte hücre yüzeylerinde sunulan, sitokin salınımını tetikleyen ve enfekte olmuş hücrenin lizis veya apoptoz yoluyla ölümüne neden olan ana doku uyumluluk kompleksini (MHC) tespit eder . Bununla birlikte, NK hücreleri, antikorların ve MHC'nin yokluğunda stresli hücreleri tanıma ve öldürme yeteneğine sahip oldukları için benzersizdir ve çok daha hızlı bir bağışıklık reaksiyonu sağlar. MHC sınıf 1'in "öz" belirteçleri eksik olan hücreleri öldürmek için aktivasyon gerektirmedikleri fikrinden dolayı "doğal katiller" olarak adlandırıldılar . Bu rol özellikle önemlidir, çünkü MHC I belirteçleri eksik olan zararlı hücreler, T lenfosit hücreleri gibi diğer bağışıklık hücreleri tarafından tespit edilemez ve yok edilemez.

NK hücreleri, CD56'nın varlığı ve CD3'ün (CD56 + , CD3 - ) yokluğu ile tanımlanabilir . NK hücreleri ( doğuştan gelen lenfoid hücreler grubuna ait ), ortak lenfoid progenitörden farklılaşan üç hücre türünden biridir , diğer ikisi B ve T lenfositlerdir . NK hücrelerinin kemik iliği , lenf düğümleri , dalak , bademcikler ve timusta farklılaşıp olgunlaştığı ve daha sonra dolaşıma girdiği bilinmektedir . NK hücreleri, doğal öldürücü T hücrelerinden (NKT'ler) fenotipik olarak, orijin ve ilgili efektör fonksiyonları ile farklıdır ; sıklıkla, NKT hücre aktivitesi, interferon gama salgılayarak NK hücre aktivitesini destekler . NKT hücrelerinin aksine, NK hücreleri, T-hücresi antijen reseptörlerini (TCR) veya pan T işaretleyici CD3'ü veya yüzey immünoglobulinleri (Ig) B hücresi reseptörlerini eksprese etmezler, ancak genellikle insanlarda yüzey belirteçleri CD16 (FcyRIII) ve CD57'yi eksprese ederler, C57BL/6 farelerinde NK1.1 veya NK1.2 . NKp46 hücre yüzey işaretleyici, şu anda tercih başka NK hücreleri işaretleme maddesi, farelerin birçok suşu (hem insanlarda ifade edilen teşkil BALB / c farelerinin ) ve üç ortak maymun türleri de.

Doğal öldürücü hücrelerin doğuştan gelen bağışıklığın efektörleri olmasına ek olarak , hem aktive edici hem de inhibe edici NK hücre reseptörleri, kendi kendine tolerans ve NK hücre aktivitesinin sürdürülmesi dahil olmak üzere önemli fonksiyonel roller oynar. NK hücreleri ayrıca adaptif immün yanıtta bir rol oynar : sayısız deney, yakın çevreye kolayca uyum sağlama ve aynı antijen ile ikincil enfeksiyonlara yanıt vermek için temel olan antijene özgü immünolojik belleği formüle etme yeteneklerini göstermiştir . NK hücrelerinin hem doğuştan gelen hem de adaptif bağışıklık tepkilerindeki rolü, potansiyel bir kanser tedavisi olarak NK hücre aktivitesini kullanan araştırmalarda giderek daha önemli hale gelmektedir .

Erken tarih

Hem kanser hastalarında hem de hayvan modellerinde, tümör hedef hücrelerine karşı hücre aracılı sitotoksisite üzerine yapılan erken deneylerde, araştırmacılar sürekli olarak "doğal" reaktivite olarak adlandırılan şeyi gözlemlediler; yani, belirli bir hücre popülasyonu, tümör hücrelerini önceden onlara duyarlı hale getirmeden parçalayabiliyor gibi görünüyordu. Tedavi edilmeyen lenfoid hücrelerin tümörlere doğal bir bağışıklık kazandırdığını iddia eden ilk yayınlanmış çalışma, 1966'da Leeds Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde Dr. Henry Smith tarafından yapıldı ve "olgunun göründüğü[ed]" sonucuna yol açtı. normal farelerde bulunan tümör büyümesine karşı savunma mekanizmalarının bir ifadesi olabilir." Diğer araştırmacılar da benzer gözlemler yapmışlardı, ancak bu keşifler o sırada kurulan modelle tutarsız olduğundan, çoğu başlangıçta bu gözlemleri yapay olarak kabul etti.

1973'e gelindiğinde, çok çeşitli türlerde 'doğal öldürme' etkinliği kuruldu ve bu yeteneğe sahip ayrı bir hücre soyunun varlığı varsayıldı. "Doğal" veya spontan sitotoksisiteden benzersiz bir lenfosit türünün sorumlu olduğu keşfi, 1970'lerin başında, farede doktora öğrencisi Rolf Kiessling ve doktora sonrası araştırmacı Hugh Pross tarafından ve insanda Hugh Pross ve doktora öğrencisi Mikael Jondal tarafından yapıldı. . Fare ve insan çalışması , Stockholm Karolinska Enstitüsü'nden sırasıyla profesörler Eva Klein ve Hans Wigzell'in gözetiminde gerçekleştirildi . Kiessling'in araştırması, T lenfositlerin önceden aşılanmış oldukları tümör hücrelerini parçalamak için iyi karakterize edilmiş yeteneklerini içeriyordu. Pross ve Jondal, normal insan kanındaki hücre aracılı sitotoksisiteyi ve çeşitli reseptör taşıyan hücrelerin çıkarılmasının bu sitotoksisite üzerindeki etkisini inceliyorlardı. Aynı yılın ilerleyen saatlerinde Ronald Herberman , fare efektör hücresinin benzersiz doğasına ilişkin benzer verileri yayınladı. İnsan verileri çoğunlukla West ve ark. benzer teknikler ve aynı eritrolösemik hedef hücre hattı kullanılarak, K562 . K562, insan NK hücreleri tarafından parçalanmaya karşı oldukça hassastır ve on yıllar boyunca K562 51 krom salma testi, insan NK fonksiyonel aktivitesini tespit etmek için en yaygın kullanılan test haline gelmiştir. Neredeyse evrensel kullanımı, deneysel verilerin dünyadaki farklı laboratuvarlar tarafından kolayca karşılaştırılabileceği anlamına gelmektedir.

Süreksiz yoğunluk santrifüjü ve daha sonra monoklonal antikorlar kullanılarak , doğal öldürme yeteneği, bugün NK hücreleri olarak bilinen büyük, granüler lenfositlerin alt kümesiyle eşleştirildi. 1980'de Timonen ve Saksela tarafından yapılan, yoğunluk gradyanı ile izole edilmiş büyük granüler lenfositlerin insan NK aktivitesinden sorumlu olduğunun gösterilmesi, NK hücrelerinin mikroskobik olarak ilk kez görüntülenmesiydi ve bu alanda büyük bir atılımdı.

NK hücre alt kümeleri

NK hücreleri, CD56 parlak veya CD56 dim olarak sınıflandırılabilir . CD56 parlak NK hücreleri, sitokinleri serbest bırakarak etkilerini göstermede T yardımcı hücrelere benzer . CD56 parlak NK hücreleri, kemik iliği, ikincil lenfoid doku, karaciğer ve deride bulunan NK hücrelerinin çoğunluğunu oluşturur. CD56 dim NK hücreleri öncelikle periferik kanda bulunur ve hücre öldürme yetenekleri ile karakterize edilir. CD56 loş NK hücreleri her zaman CD16 pozitif (CD16 önemli bir medyatör olan antikora bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC). CD56 parlak CD56 içine geçiş olabilir dim CD16 alarak.

NK hücreleri, virüs bulaşmış hücreleri CD16 aracılı ADCC yoluyla ortadan kaldırabilir. Tüm koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) hasta CD56 tükenmiş göstermek parlak NK hücrelerini, fakat CD56 loş sadece ağır COVID-19 olan hastalarda tükenmiştir.

NK hücre reseptörleri

KIR için HLA ligandı

NK hücre reseptörleri de fonksiyona göre farklılaştırılabilir. Doğal sitotoksisite reseptörleri , bir hücrenin enfeksiyonunu doğrudan gösteren Fas ligandına bağlandıktan sonra doğrudan apoptozu (hücre ölümü) indükler . MHC'den bağımsız reseptörler (yukarıda tarif edilmiştir), enfekte hücrelerde apoptozu indüklemek için alternatif bir yol kullanır. Doğal öldürücü hücre aktivasyonu, inhibitör ve aktive edici reseptör stimülasyonunun dengesi ile belirlenir. Örneğin, inhibitör reseptör sinyali daha belirginse, NK hücre aktivitesi inhibe edilecektir; benzer şekilde, eğer aktive edici sinyal baskın ise, o zaman NK hücre aktivasyonu sonuçlanacaktır.

NKG2D'nin protein yapısı

NK hücre reseptör tipleri (inhibitör ve ayrıca bazı aktive edici üyeler ile birlikte) aşağıdaki birkaç örnekle yapı tarafından farklılaştırılır:

NKp44'ün protein yapısı

aktive edici reseptörler

  • Ly49 (homodimerler), nispeten eski, C-tipi lektin ailesi reseptörleri, farelerde multigenik mevcudiyet gösterirken, insanlardaklasik (polimorfik) MHC I moleküllerininreseptörü olansadece bir psödojenik Ly49 bulunur.
  • NCR (doğal sitotoksisite reseptörleri), immünoglobulin süper ailesinin tip 1 transmembran proteinleri, uyarım üzerine NK öldürmeye ve IFNy'nin salınmasına aracılık eder . Hemaglütininler ve hemaglutinin nöraminidazlar gibi viral ligandları, bazı bakteriyel ligandları ve PCNA gibi tümör büyümesi ile ilgili hücresel ligandları bağlarlar .
  • CD16 ( FcyIIIA ) , antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisitede rol oynar; özellikle, Immunoglobulin G'yi bağlarlar.

inhibitör reseptörler

  • Katil hücre immünoglobulin benzeri reseptörler (KIR'ler), daha yakın zamanda evrimleşmiş Ig benzeri hücre dışı alan reseptörlerinin bir multigen ailesine aittir ; bunlar insan olmayan primatlarda bulunur ve primatlarda hem klasik MHC I ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ) hem de klasik olmayan Mamu-G ( HLA-G ) için ana reseptörlerdir . Bazı KIR'ler belirli HLA alt türleri için özeldir. Çoğu KIR inhibitör ve baskındır. Düzenli hücreler MHC sınıf 1'i eksprese eder, dolayısıyla KIR reseptörleri tarafından tanınır ve NK hücre öldürmesi engellenir.
  • Bir C-tipi lektin ailesi reseptörü olan CD94/NKG2 (heterodimerler), hem kemirgenlerde hem de primatlarda korunur ve HLA-E gibi klasik olmayan (ayrıca polimorfik olmayan) MHC I moleküllerini tanımlar. HLA-E'nin hücre yüzeyinde ekspresyonu, sinyal peptid peptidaz ve proteazomun sıralı etkisi ile üretilen klasik MHC sınıf I moleküllerinin sinyal dizisinden türetilen adsız peptit epitopunun varlığına bağlıdır. Dolaylı olmasına rağmen, bu klasik (polimorfik) HLA moleküllerinin seviyelerini araştırmak için bir yoldur.
  • ILT veya LIR (immünoglobulin benzeri reseptör) — Ig reseptör ailesinin yakın zamanda keşfedilen üyeleridir.
  • Ly49 (homodimerler) hem aktive edici hem de inhibe edici izoformlara sahiptir. Popülasyon düzeyinde oldukça polimorfiktirler; KIR'ler ile yapısal olarak ilgisiz olmalarına rağmen, ekspresyon modeli de dahil olmak üzere farelerde KIR'lerin fonksiyonel homologlarıdır. Ly49'lar klasik (polimorfik) MHC I molekülleri için reseptördür.

İşlev

Sitolitik granül aracılı hücre apoptozu

NK hücreleri sitotoksiktir ; sitoplazmalarındaki küçük granüller , perforin gibi proteinler ve granzimler olarak bilinen proteazlar içerir . Öldürmek üzere seçilen bir hücreye yakın bir yerde serbest bırakıldığında , performans hedef hücrenin hücre zarında gözenekler oluşturarak, içinden granzimlerin ve ilişkili moleküllerin girebileceği bir sulu kanal oluşturarak apoptozu veya ozmotik hücre lizisini indükler . Apoptoz ve hücre lizizi arasındaki ayrım immünolojide önemlidir : virüs bulaşmış bir hücrenin parçalanması potansiyel olarak viryonları serbest bırakabilir , oysa apoptoz içerideki virüsün yok olmasına yol açar. α-defensinler , antimikrobiyal moleküller de NK hücreleri tarafından salgılanır ve nötrofillerinkine benzer bir şekilde hücre duvarlarını parçalayarak bakterileri doğrudan öldürür .

Antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC)

Enfekte hücreler, bağışıklık hücreleri tarafından tespit edilmek üzere rutin olarak antikorlarla opsonize edilir. Antijenlere bağlanan antikorlar , NK hücreleri üzerinde eksprese edilen FcyRIII ( CD16 ) reseptörleri tarafından tanınabilir , bu da NK aktivasyonu, sitolitik granüllerin salınımı ve bunun sonucunda hücre apoptozisi ile sonuçlanır . Bu, bazı önemli bir ölüm mekanizması olan monoklonal antikorlar gibi rituksimab (Rituxan) , Ofatumumab (Azzera) , ve diğerleri. Tümör hücre öldürme, antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite katkısı kullanan belirli bir test ile ölçülebilir , NK-92 , bir ölümsüz hattı NK benzeri lisanslı hücreleri NantKwest, Inc. : cevabına NK-92 hücreleri olduğu bir yüksek afiniteli ile transfekte edilmiş Fc reseptörü Fc reseptör ifade etmez "vahşi tip" NK-92 ile karşılaştırıldı.

Sitokin kaynaklı NK ve Sitotoksik T lenfosit (CTL) aktivasyonu

Sitokinler , NK hücre aktivasyonunda çok önemli bir rol oynar. Bunlar, viral enfeksiyon üzerine hücreler tarafından salınan stres molekülleri olduğundan, NK hücresine , etkilenen bölgedeki viral patojenlerin varlığını bildirmeye hizmet ederler . NK aktivasyonunda yer alan sitokinler, IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 ve CCL5'i içerir . NK hücreleri, interferonlara veya makrofajdan türetilen sitokinlere yanıt olarak aktive edilir. Uyarlanabilir bağışıklık tepkisi , enfeksiyonu temizleyebilen antijene özgü sitotoksik T hücreleri üretirken viral enfeksiyonları içermeye hizmet ederler . NK hücreleri, IFNy ve TNFa salgılayarak viral enfeksiyonları kontrol etmek için çalışır . IFNy, fagositoz ve lizis için makrofajları aktive eder ve TNFa, doğrudan NK tümör hücresi öldürmeyi teşvik etmek için hareket eder. NK hücrelerinde eksik olan hastaların, herpes virüsü enfeksiyonunun erken evrelerine karşı oldukça duyarlı oldukları kanıtlanmıştır.

Eksik 'kendi' hipotezi

Sitotoksik T hücrelerinin ve NK hücrelerinin tamamlayıcı aktivitelerini gösteren şematik diyagram

NK hücrelerinin vücudu virüslere ve diğer patojenlere karşı savunması için , bir hücrenin enfekte olup olmadığının belirlenmesini sağlayan mekanizmalara ihtiyaç duyarlar. Kesin mekanizmalar mevcut araştırmanın konusu olmaya devam ediyor, ancak "değişmiş bir benlik" durumunun tanınmasının söz konusu olduğu düşünülüyor. Sitotoksik aktivitelerini kontrol etmek için, NK hücreleri iki tip yüzey reseptörüne sahiptir : aktive edici reseptörler ve öldürücü hücre immünoglobulin benzeri reseptörler dahil inhibitör reseptörler . Bu reseptörlerin çoğu NK hücrelerine özgü değildir ve bazı T hücre alt gruplarında da bulunabilir.

Engelleyici reseptörler MHC sınıf I alellerini tanır , bu da NK hücrelerinin neden düşük MHC sınıf I molekül seviyelerine sahip hücreleri tercihli olarak öldürdüğünü açıklayabilir. NK hücre hedef etkileşiminin bu modu, 90'ların sonlarında Klas Kärre ve iş arkadaşları tarafından ortaya atılan bir terim olan "eksik kendini tanıma" olarak bilinir . MHC sınıf I molekülleri, hücrelerin sitotoksik T hücrelerine viral veya tümör antijenleri gösterdiği ana mekanizmadır. Buna ortak bir evrimsel adaptasyon, hem hücre içi mikroplarda hem de tümörlerde görülür : MHC I moleküllerinin kronik aşağı regülasyonu, etkilenen hücreleri T hücreleri için görünmez kılar ve onların T hücresi aracılı bağışıklıktan kaçmalarına izin verir. NK hücreleri görünüşe göre bu adaptasyona evrimsel bir yanıt olarak evrimleşmiştir (MHC'nin kaybı CD4/CD8 etkisini ortadan kaldırır, dolayısıyla işlevi yerine getirmek için başka bir bağışıklık hücresi evrimleşmiştir).

Tümör hücre gözetimi

Doğal öldürücü hücreler genellikle antijene özgü hücre yüzeyi reseptörlerinden yoksundur, dolayısıyla doğuştan gelen bağışıklığın bir parçasıdır, yani önceden patojene maruz kalmadan hemen reaksiyona girebilir. Hem farelerde hem de insanlarda, NK'lerin, yüzey yapışma molekülleri ve antijenik peptitlerin yokluğunda bile, tümör hücrelerinin ölümünü doğrudan indükleyerek (NK'ler sitolitik efektör lenfositler olarak işlev görür) tümör immüno-gözetiminde bir rol oynadığı görülebilir. NK hücrelerinin bu rolü, özellikle T hücreleri, yüzey antijenlerinin yokluğunda patojenleri tanıyamadıkları için bağışıklık başarısı için kritik öneme sahiptir. Tümör hücresi tespiti, NK hücrelerinin aktivasyonu ve bunun sonucunda sitokin üretimi ve salınımı ile sonuçlanır.

Tümör hücreleri iltihaba neden olmazsa, onlar da kendilik olarak kabul edilecek ve bir T hücresi tepkisini indükleyemeyeceklerdir. NK'ler tarafından, tümör nekroz faktörü a ( TNFa ), IFNy ve interlökin ( IL-10 ) dahil olmak üzere bir dizi sitokin üretilir . TNFa ve IL-10, sırasıyla proinflamatuar ve immünosupresör olarak işlev görür. NK hücrelerinin aktivasyonu ve ardından sitolitik efektör hücrelerin üretimi, makrofajları , dendritik hücreleri ve nötrofilleri etkiler , bu da daha sonra antijene özgü T ve B hücre yanıtlarını sağlar. Antijene özgü reseptörler aracılığıyla hareket etmek yerine, tümör hücrelerinin NK hücreleri tarafından parçalanmasına, NKG2D , NKp44, NKp46, NKp30 ve DNAM dahil olmak üzere alternatif reseptörler aracılık eder. NKG2D , tipik olarak tümör hücreleri üzerinde eksprese edilen ULBP ve MICA dahil olmak üzere bir dizi ligandı tanıyan bir disülfid- bağlı homodimerdir . Dendritik hücre-NK hücre arayüzünün immünobiyolojideki rolü incelenmiş ve karmaşık immün sistemin anlaşılması için kritik olarak tanımlanmıştır.

NK hücreleri, makrofajlar ve diğer birkaç hücre tipi ile birlikte , IgG sınıfı antikorların Fc kısmına bağlanan aktive edici bir biyokimyasal reseptör olan Fc reseptör (FcR) molekülünü (FC-gamma-RIII = CD16) ifade eder . Bu, NK hücrelerinin, hümoral bir yanıtın geçtiği hücreleri hedeflemesine ve antikora bağımlı sitotoksisite (ADCC) yoluyla hücreleri parçalamasına izin verir . Bu yanıt, antikorun Fc kısmı için yüksek, orta ve düşük afiniteye sahip olabilen NK hücreleri üzerinde eksprese edilen Fc reseptörünün afinitesine bağlıdır. Bu afinite, fenilalanin (F aleli) veya valin (V aleli) olabilen proteinin 158. pozisyonundaki amino asit tarafından belirlenir. Yüksek afiniteli FcRgammRIII (158 V/V aleli) olan kişiler, antikor tedavisine daha iyi yanıt verir. Bu, Rituxan antikorunu alan lenfoma hastaları için gösterilmiştir. 158 V/V aleli ifade eden hastalarda daha iyi bir antitümör tepkisi vardı. Popülasyonun sadece %15-25'i 158 V/V alelini ifade eder. Monoklonal antikorların ADCC katkısını belirlemek için, NK-92 hücreleri ("saf" bir NK hücre çizgisi), yüksek afiniteli FcR geni ile transfekte edilmiştir.

Yaşlanmış hücrelerin temizlenmesi

Doğal öldürücü hücreler (NK hücreleri) ve makrofajlar , yaşlanan hücrelerin temizlenmesinde önemli bir rol oynar . Doğal öldürücü hücreler doğrudan yaşlanan hücreleri öldürür ve yaşlanmış hücreleri uzaklaştıran makrofajları aktive eden sitokinler üretir .

Doğal öldürücü hücreler, yaşlanan hücreleri tespit etmek için NKG2D reseptörlerini kullanabilir ve bu hücreleri perforin gözenek oluşturucu sitolitik protein kullanarak öldürebilir . CD8+ sitotoksik T-lenfositleri ayrıca yaşlanan hücreleri tespit etmek ve NK hücrelerine benzer şekilde öldürmeyi desteklemek için NKG2D reseptörlerini kullanır.

NK hücrelerinin uyarlanabilir özellikleri—"hafıza benzeri", "uyarlanabilir" ve bellek NK hücreleri

Birincil bir enfeksiyonu takiben hafıza hücreleri üretme yeteneği ve bunun sonucunda aynı antijen tarafından başarılı enfeksiyonlara hızlı bağışıklık aktivasyonu ve yanıt, T ve B hücrelerinin adaptif bağışıklık tepkisinde oynadığı rol için temeldir. Uzun yıllar boyunca NK hücrelerinin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olduğu düşünülmüştür. Bununla birlikte, son zamanlarda artan kanıtlar, NK hücrelerinin, genellikle adaptif bağışıklık hücrelerine atfedilen (örn. aynı antijen ile ikincil tehdit üzerine yanıt. Farelerde, araştırmaların çoğu murin sitomegalovirüsü (MCMV) ve hapten-aşırı duyarlılık reaksiyonları modellerinde gerçekleştirilmiştir. Özellikle MCMV modelinde, MCMV ile indüklenen NK hücrelerinin koruyucu hafıza fonksiyonları keşfedildi ve MCMV-ligandı m157'nin Ly49 reseptörü tarafından doğrudan tanınmasının, adaptif NK hücre tepkilerinin üretilmesi için çok önemli olduğu gösterildi. İnsanlarda, çoğu çalışma, aktive edici reseptör NKG2C'yi ( KLRC2 ) taşıyan bir NK hücre alt kümesinin genişlemesine odaklanmıştır . Bu tür genişlemeler, öncelikle insan sitomegalovirüsüne (HCMV) yanıt olarak , ancak aynı zamanda Hantavirüs , Chikungunya virüsü , HIV veya viral hepatit gibi diğer enfeksiyonlarda da gözlendi . Bununla birlikte, bu virüs enfeksiyonlarının adaptif NKG2C+ NK hücrelerinin genişlemesini tetikleyip tetiklemediği veya diğer enfeksiyonların gizli HCMV'nin yeniden aktivasyonuyla sonuçlanıp sonuçlanmadığı (hepatit için önerildiği gibi), bir çalışma alanı olmaya devam etmektedir. Özellikle, son araştırmalar, adaptif NK hücrelerinin , insan sitomegalovirüs kaynaklı peptit antijenlerine doğrudan bağlanmak ve aktivasyon, genişleme ve farklılaşma ile peptit tanımaya yanıt vermek için aktive edici reseptör NKG2C'yi ( KLRC2 ) kullanabileceğini ileri sürmektedir. Daha önce sadece bilinen T hücreleri ve adaptif bağışıklık sisteminin .

Hamilelikte NK hücre fonksiyonu

Gebeliklerin çoğunluğu doku uyumlu olmayan iki ebeveyni kapsadığından, başarılı gebelik , annenin bağışıklık sisteminin baskılanmasını gerektirir . NK hücrelerinin bu süreçte önemli bir hücre tipi olduğu düşünülmektedir. Bu hücreler " uterin NK hücreleri " (uNK hücreleri) olarak bilinir ve periferik NK hücrelerinden farklıdırlar. Bunlar CD56 parlak NK hücre alt kümesindedir, sitokin salgılanmasında güçlüdür, ancak sitotoksik yeteneği düşüktür ve biraz farklı bir reseptör profiline sahip periferik CD56 parlak NK hücrelerine nispeten benzerdir . Bunlar Unk hücreleri en bol olan lökositler sunmak rahimde burada lökositlerin% 70 yaklaşık temsil erken gebelikte, ancak tartışmalı kalıntılarını geldiği yerin.

Bu NK hücreleri, in vitro hücre sitotoksisitesini ortaya çıkarma yeteneğine sahiptir , ancak perforin içermelerine rağmen periferik NK hücrelerinden daha düşük bir seviyede . İn vivo sitotoksisite eksikliği, inhibitör reseptörleri için ligandların varlığından kaynaklanabilir. Trofoblast hücreleri, sitotoksik T hücresi aracılı ölüme karşı savunmak için HLA-A ve HLA-B'yi aşağı regüle eder . Bu, normalde kendi kendini tanımayı kaçırarak NK hücrelerini tetikler; ancak, bu hücreler hayatta kalır. HLA-E'nin (NK hücre inhibitör reseptörü NKG2A için bir liganddır ) ve HLA-G'nin (NK hücre inhibitör reseptörü KIR2DL4 için bir liganddır ) trofoblast tarafından seçici tutulmasının, onu NK hücre aracılı ölüme karşı koruduğu düşünülmektedir.

Uterin NK hücreleri, kontrollerle karşılaştırıldığında, tekrarlayan düşük yapan kadınlarda anlamlı bir fark göstermemiştir . Bununla birlikte, tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda kontrol gruplarına göre daha yüksek periferik NK hücre yüzdeleri ortaya çıkar.

NK hücreleri, işlevlerine aracılık etmeye yardımcı olan yüksek düzeyde sitokin salgılar. NK hücreleri , trofoblastik proliferasyon için gerekli sitokinleri üretmek üzere HLA-C ile etkileşime girer . Salgıladıkları bazı önemli sitokinler arasında diğerleri arasında TNF-a , IL-10 , IFN-y , GM-CSF ve TGF-β bulunur . Örneğin, IFN-y, implantasyon bölgesine kan akışını arttırmak için maternal spiral arterlerin duvarlarını genişletir ve inceltir.

Tümör hücreleri tarafından NK hücre kaçırma

Tuzak NKG2D çözünür ligandlarını saçarak , tümör hücreleri bağışıklık tepkilerinden kaçınabilir. Bu çözünür NKG2D ligandları, NK hücresi NKG2D reseptörlerine bağlanır, yanlış bir NK tepkisini aktive eder ve sonuç olarak reseptör bölgesi için rekabet yaratır. Bu kaçınma yöntemi prostat kanserinde ortaya çıkar . Ek olarak, prostat kanseri tümörleri, MHC sınıf 1 moleküllerinin ekspresyonunu aşağı regüle etme yetenekleri nedeniyle CD8 hücre tanımadan kaçınabilir. Bu bağışıklık kaçırma örneği aslında NK hücrelerinin tümör gözetimi ve yanıtındaki önemini vurgulamaktadır, çünkü CD8 hücreleri sonuç olarak yalnızca NK tarafından başlatılan sitokin üretimine (adaptif bağışıklık yanıtı) yanıt olarak tümör hücreleri üzerinde hareket edebilir.

Aşırı NK hücreleri

NK hücreleri ile deneysel tedaviler, aşırı sitokin üretimi ve hatta septik şok ile sonuçlanmıştır . İnflamatuar sitokin interferon gamasının tükenmesi , etkiyi tersine çevirdi.

Uygulamalar

antikanser tedavisi

NK hücreleri, kendi kendine olmayan HLA antijenlerini eksprese ettiklerinde (ama kendilerini değil) hedef hücreleri tanıdığından, otolog (hastaların kendi) NK hücre infüzyonları, herhangi bir antitümör etkisi göstermedi. Bunun yerine, araştırmacılar, ölümcül olabilen graft versus host hastalığı riskini ortadan kaldırmak için hastalara infüzyondan önce tüm T hücrelerinin çıkarılmasını gerektiren periferik kandan allojenik hücrelerin kullanılması üzerinde çalışıyorlar . Bu, bir immünomanyetik kolon (CliniMACS) kullanılarak elde edilebilir. Ek olarak, kandaki sınırlı sayıda NK hücresi (lenfositlerin sadece %10'u NK hücreleridir) nedeniyle kültürde sayılarının genişletilmesi gerekir. Bu birkaç hafta sürebilir ve verim donöre bağlıdır. Yüksek sayıda saf NK hücresi elde etmenin daha basit bir yolu, hücreleri kültür içinde sürekli büyüyen ve torbalarda veya biyoreaktörlerde klinik derece sayılarına genişletilebilen NK-92 hücrelerini genişletmektir. Klinik çalışmalar, iyi tolere edildiğini ve akciğer kanseri, melanom ve lenfoma hastalarında bazı antitümör tepkilerinin görüldüğünü göstermiştir. Bununla birlikte, hücre çizgisi Hodgkin olmayan lenfomalı bir hastadan türetildiği ve bu nedenle infüzyondan önce ışınlanması gerektiği için NK-92 immünoterapisi ile ilişkili önemli sınırlamalar vardır, bu nedenle in vivo kalıcılığı sınırlandırır . Ayrıca, NK-92 hücreleri CD-16'dan yoksundur, bu da onları ADCC'yi gerçekleştiremez hale getirerek bu terapinin monoklonal antikor terapileri ile kombinasyon halinde kullanılmasını engeller. Bununla birlikte, CD16'yı içerecek şekilde tasarlanabilirler, böylece ADCC işlevini etkinleştirir ve potansiyel terapötik faydalarını genişletirler.

Lösemi hücreleri üzerindeki bir antijen molekülünü tanıyan kimerik bir antijen reseptörünü (CAR) eksprese etmek üzere tasarlanmış T hücrelerinin infüzyonları, ilerlemiş lösemili hastalarda remisyonları indükleyebilir. T hücrelerini genişletmek için lojistik zorluklar mevcut ve araştırmacılar aynı teknolojiyi periferik kan NK hücrelerine ve NK-92'ye uygulamak için çalışıyorlar. NK-92 hücreleri, hem IgG1 antikorları yoluyla ADCC aracılı öldürmeyi hem de aynı hücreden CAR aracılı öldürmeyi gerçekleştirmelerine izin vermek için hem CD16'yı hem de CAR'ları içerecek şekilde tasarlanabilir. t-haNK olarak adlandırılan böyle bir NK-92 türevi hücre dizisi, hem CD16 hem de bir anti-PD-L1 CAR ile tasarlanmıştır ve şu anda onkoloji endikasyonları için klinik geliştirme aşamasındadır. NK-92 .

İle koordineli Boston Çocuk Hastanesi bir çalışmada, Dana Farber Kanser Enstitüsü immün yetersizliği olan farelere daralan ettiği, lenfomalar gelen EBV enfeksiyonuna denilen bir NK-aktive edici reseptör NKG2D uyarıcı ile kaynaştırılmıştır Fc EBV antikorun bölümü. NKG2D-Fc füzyonunun, tümör büyümesini azaltabildiği ve alıcıların hayatta kalma süresini uzatabildiği kanıtlanmıştır. LMP1 kaynaklı lenfomaların bir transplantasyon modelinde, NKG2D-Fc füzyonunun tümör büyümesini azaltabildiği ve alıcıların hayatta kalma süresini uzatabildiği kanıtlanmıştır.

Malign Hodgkin Reed-Sternberg hücrelerinin tipik olarak HLA sınıf I eksikliğinin olduğu Hodgkin lenfomada, immün kaçışa kısmen tükenmiş bir PD-1hi NK hücre fenotipine doğru eğriltme aracılık eder ve bu NK hücrelerinin yeniden aktivasyonu, bir tanesi gibi görünmektedir. kontrol noktası blokajının neden olduğu etki mekanizması.

Yeni bulgular

HIV'e karşı doğuştan gelen direnç

Son araştırmalar, belirli KIR-MHC sınıf I gen etkileşimlerinin, HIV ve bunun sonucunda AIDS gelişimi dahil olmak üzere belirli viral enfeksiyonlara karşı doğuştan gelen genetik direnci kontrol edebileceğini öne sürüyor . Belirli HLA allotiplerinin HIV'in AIDS'e ilerlemesini belirlediği bulunmuştur; bir örnek, HIV'den AIDS'e ilerlemeyi geciktirdiği bulunan HLA-B57 ve HLA-B27 alelleridir. Bu, bu HLA alellerini eksprese eden hastaların daha düşük viral yüklere ve CD4 + T hücre sayılarında daha kademeli bir düşüşe sahip oldukları gözlemlendiğinden bu açıktır . HLA allelleri ile KIR allotiplerinin genetik korelasyonunu ölçen önemli araştırmalara ve toplanan verilere rağmen, hangi kombinasyonun HIV ve AIDS'e karşı duyarlılığı azalttığı konusunda henüz kesin bir sonuca varılamamıştır.

NK hücreleri, daha önce sadece T hücreleri ve antikorlar için tanımlanmış olan HIV üzerinde bağışıklık baskısı oluşturabilir. HIV, NK hücre tespitinden kaçınmak için mutasyona uğrar.

Dokuda yerleşik NK hücreleri

Mevcut bilgilerimizin çoğu, fare dalak ve insan periferik kan NK hücrelerinin araştırmalarından türetilmiştir. Ancak son yıllarda dokuda yerleşik NK hücre popülasyonları tanımlanmıştır. Bu dokuda yerleşik NK hücreleri, daha önce açıklanan dokuda yerleşik bellek T hücrelerine transkripsiyonel benzerliği paylaşır. Bununla birlikte, dokuda yerleşik NK hücreleri mutlaka bellek fenotipinde değildir ve aslında dokuda yerleşik NK hücrelerinin çoğu işlevsel olarak olgunlaşmamıştır. Bu özel NK hücre alt kümeleri, organ homeostazında rol oynayabilir. Örneğin, NK hücreleri insan karaciğerinde spesifik bir fenotip ile zenginleştirilir ve karaciğer fibrozunun kontrolünde görev alır. Dokuda yerleşik NK hücreleri ayrıca kemik iliği, dalak ve daha yakın zamanda akciğer, bağırsaklar ve lenf düğümleri gibi bölgelerde de tanımlanmıştır. Bu bölgelerde, dokuda yerleşik NK hücreleri, yaşam boyunca insanlarda olgunlaşmamış NK hücrelerinin muhafaza edilmesi için rezervuar görevi görebilir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

  • Perera Molligoda Arachchige AS (2021). İnsan NK hücreleri: Gelişimden efektör fonksiyonlara. Doğuştan gelen bağışıklık , 17534259211001512. İleri çevrimiçi yayın. https://doi.org/10.1177%2F17534259211001512
  • Hücresel ve Moleküler İmmünoloji Abul K. Abbas & Andrew Lichtman Saunders Copyright 2003
  • Bağışıklık Sistemi Nasıl Çalışır , 2. baskı, Lauren Sompayrac, PhD Blackwell Publishing 2003
  • İmmünobiyoloji: Sağlık ve Hastalıkta Bağışıklık Sistemi Janeway, Travers, Walport & Shlomchik Churchchill Livingstone Copyright 2005
  • Kuby Immunology , 6. baskı, Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby ve Barbara A. Osborne, WH Freeman and Company, New York

Dış bağlantılar