G proteinine bağlı reseptör kinaz - G protein-coupled receptor kinase

G proteinine bağlı reseptör kinaz
Gprotein-bağlı reseptör kinaz.png
ATP'ye bağlı G proteinine bağlı reseptör kinaz 1'in ( GRK1 ) kristal yapısı .
tanımlayıcılar
AB numarası 2.7.11.16
veritabanları
IntEnz IntEnz görünümü
BRENDA BRENDA girişi
ExPASy NiceZyme görünümü
fıçı Fıçı girişi
MetaCyc metabolik yol
PRİAM profil
PDB yapıları RCSB PDB PDBe PDB toplamı
Gen ontolojisi AmiGO / QuickGO

G-protein kenetli reseptör kinazlar ( GPCRKs , GRKs ) bir olan bir aile içinde protein kinazlar olan AGC ( protein A kinaz , protein G, kinaz , protein C kinaz kinazlar grubu). Tüm AGC kinazlar gibi, GRK'ler de hedef proteinlerin belirli konumlarındaki Serin ve Treonin kalıntılarına fosfat eklemek için ATP kullanır . Özellikle GRK'ler , G proteinine bağlı reseptörlerin ( GPCR'ler) hücre içi alanlarını fosforile eder . GRK'ler , akış aşağı heterotrimerik G proteini ve G proteinden bağımsız sinyal yollarını uyarmak için GPCR'lerin duyarlılığını düzenlemek için tutuklama proteinleri ile birlikte çalışır .

GRK türleri

İsim Notlar Gen OMIM
G proteinine bağlı reseptör kinaz 1 rodopsin kinaz GRK1 180381
G proteinine bağlı reseptör kinaz 2 β-Adrenerjik reseptör kinaz 1 (βARK1) ADRBK1 109635
G proteinine bağlı reseptör kinaz 3 β-Adrenerjik reseptör kinaz 2 (βARK2) ADRBK2 109636
G proteinine bağlı reseptör kinaz 4 Hipertansiyon ile ilişkili polimorfizm GRK4 137026
G proteinine bağlı reseptör kinaz 5 Kardiyoproteksiyon ile ilişkili polimorfizm GRK5 600870
G proteinine bağlı reseptör kinaz 6 Nakavt fareler dopaminerjik ilaçlara karşı aşırı duyarlıdır GRK6 600869
G proteinine bağlı reseptör kinaz 7 koni opsin kinaz GRK7 606987

GRK Faaliyeti ve Düzenlemesi

GRK'ler normalde aktif olmayan bir durumda bulunur, ancak kinaz aktiviteleri, (diğer AGC kinazlarında yaygın olan düzenleyici fosforilasyon yerine) bir ligandla aktive olan GPCR'ye bağlanarak uyarılır. Yalnızca yedi GRK (yalnızca 4'ü vücutta yaygın olarak ifade edilir) ve 800'den fazla insan GPCR'si olduğundan, GRK'lerin sınırlı fosforilasyon alanı seçiciliğine sahip olduğu ve esas olarak GPCR aktif durumu tarafından düzenlendiği görülmektedir.

G proteinine bağlı reseptör kinazlar, bir arrestin proteininin reseptöre bağlanmasını destekleyen aktifleştirilmiş G proteinine bağlı reseptörleri fosforile eder . GPCR'lerde fosforile edilmiş serin ve treonin kalıntıları , arrestin proteinleri için bağlanma yerleri ve aktivatörleri olarak işlev görür . Fosforile edilmiş aktif reseptöre arestin bağlanması, heterotrimerik G proteini dönüştürücü proteinlerin reseptör stimülasyonunu önleyerek hücresel sinyallerini bloke eder ve reseptör duyarsızlaşmasına neden olur . Arrestin bağlanması ayrıca reseptörleri spesifik hücresel içselleştirme yollarına yönlendirir , reseptörleri hücre yüzeyinden uzaklaştırır ve ayrıca ilave aktivasyonu önler. Fosforile edilmiş aktif reseptöre arestin bağlanması, aynı zamanda, partner proteinleri yoluyla reseptör sinyalleşmesini de sağlar. Böylece GRK/tutuklama sistemi, G proteinine bağlı reseptörler için karmaşık bir sinyal anahtarı görevi görür.

GRK'ler, hem reseptör sinyallerinin zaman içinde GRK aktivitesini değiştirdiği doğrudan geri besleme mekanizmalarında hem de ilgili belirli bir GPCR/GRK sisteminden farklı yollardan yayılan sinyaller nedeniyle hücrelerdeki olayları sinyalleyerek düzenlenebilir. Örneğin, GRK1, kalsiyum sensör proteini geri kazanımı tarafından düzenlenir: kalsiyuma bağlı geri kazanım, ışık aktivasyonu hücre içi artışı arttırdığından, ışıkla aktive olan retina çubuk hücrelerinde, retinadaki görsel GPCR olan rodopsini fosforile etme ve duyarsızlaştırma yeteneğini inhibe etmek için doğrudan GRK1'e bağlanır. bu hücrelerde kalsiyum bulunurken, karanlığa adapte olmuş gözlerde, çubuk hücrelerde kalsiyum seviyeleri düşüktür ve GRK1 geri kazanım tarafından inhibe edilmez. Görsel olmayan GRK'ler, bunun yerine kalsiyum bağlayıcı protein kalmodulin tarafından inhibe edilir . GRK2 ve GRK3, G proteini beta/gama alt birimlerine bağlanan bir karboksil terminal plekstrin homoloji (PH) alanını paylaşır ve heterotrimerik G proteinlerinin GPCR aktivasyonu, bu kinazları hücreye almak için GRK2/3'e bağlanan bu serbest beta/gama kompleksini serbest bırakır. membranı tam olarak aktive edilmiş reseptörün bulunduğu yerde, aktive edilmiş reseptörü düzenlemek için GRK aktivitesini arttırır. GRK2 aktivitesi, protein kinaz A veya protein kinaz C ile fosforilasyonu ve sisteinlerin S-nitrosilasyon ile translasyon sonrası modifikasyonu ile modüle edilebilir.

GRK Yapıları

Birkaç GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 ve GRK6) için, tek başına veya ligandlara bağlı X-ışını kristal yapıları elde edilmiştir. Genel olarak, GRK'ler, merkezi protein kinaz katalitik alanından önce G proteini Regülatörü Sinyal proteinlerinin , RGS proteinlerinin (RGS-homolojisi – RH – alanı) aktif alanına homolojiye sahip bir alanın geldiği sekans homolojisi ve alan organizasyonunu paylaşır ve ardından değişken bir karboksil terminal kuyruk düzenleyici bölge. Katlanmış proteinlerde, kinaz alanı, merkezi bir ATP-bağlayıcı aktif bölge ile tipik bir iki loblu kinaz yapısı oluşturur. RH alanı, amino terminal dizisinden oluşturulan alfa sarmal bölge artı 2 ek sarmal sağlayan kinaz alanını izleyen kısa bir dizi uzantısından oluşur ve kinaz alanının bir tarafı ile geniş temaslar yapar. Modelleme ve mutajenez, RH alanının, kinaz aktif bölgesini açmak için GPCR aktivasyonunu algıladığını ileri sürer.

GRK Fizyolojik Fonksiyonlar

GRK1, S-antijen olarak da bilinen arrestin-1 ile birlikte görmede rodopsin fosforilasyonu ve deaktivasyonu ile ilgilidir . GRK1'deki kusurlar, Oguchi sabit gece körlüğü ile sonuçlanır . GRK7, koni opsin fosforilasyonunu ve renkli görmede deaktivasyonu benzer şekilde düzenler , ayrıca arrestin-4 veya X-arrestin olarak da bilinen koni arrestin ile birlikte .

GRK2 ilk olarak beta-2 adrenerjik reseptörünü fosforile eden bir enzim olarak tanımlandı ve başlangıçta beta adrenerjik reseptör kinaz (βARK veya ββARK1) olarak adlandırıldı. GRK2, kalp yetmezliğinde aşırı eksprese edilir ve gelecekte kalp yetmezliğini tedavi etmek için GRK2 inhibisyonu kullanılabilir .

GRK4 genindeki polimorfizmler , kısmen böbrek dopamin reseptörleri aracılığıyla etki ederek hem genetik hem de edinilmiş hipertansiyon ile bağlantılıdır . GRK4, olgunlaşan spermatidlerde mRNA düzeyinde en yüksek düzeyde eksprese edilen GRK'dir, ancak GRK4'ten yoksun fareler verimli kalır, bu nedenle bu hücrelerdeki rolü bilinmemektedir.

İnsanlarda, Afrika kökenli bireylerde en yaygın olan 41. kalıntıda (glutamin yerine lösin) bir GRK5 sekansı polimorfizmi, astımda bir ilaç hedefi olan hava yolu beta2-adrenerjik reseptörlerinin GRK5 aracılı duyarsızlaşmasına yol açar . Zebra balığı ve insanlarda, GRK5 işlevinin kaybı, organogenez sırasında uygun olmayan sol-sağ yanalitesinden kaynaklanan bir dizi gelişimsel kusur olan heterotaksi nedeniyle kalp kusurları ile ilişkilendirilmiştir .

Farede, D2 GRK6 düzenlemesi dopamin reseptörleri olarak striatum beyin değiştirir duyarlılık bölgesi psikostimülan dopamin boyunca hareket ve GRK6 Parkinson hastalığı ve implike edilmiştir olduğu ilaç diskinezi , ilaç anti-parkinson terapisinin yan etkileri L -DOPA .

GRK'lerin GPCR Dışı İşlevleri

GRK'ler ayrıca GPCR olmayan substratları fosforile eder. GRK2 ve GRK5, trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) için reseptör dahil olmak üzere bazı tirozin kinaz reseptörlerini fosforile edebilir.

GRK'ler ayrıca kinaz aktivitelerinden bağımsız olarak hücresel tepkileri de düzenler . Özellikle, G proteinine bağlı reseptör kinaz 2'nin , GPCR olmayan ortak proteinlerin çeşitli bir repertuarı ile etkileşime girdiği bilinmektedir, ancak diğer GRK'lerin ayrıca GPCR olmayan ortakları da vardır. GRK2 ve GRK3'ün RGS-homolojisi (RH) alanı, Gq ailesinin heterotrimerik G protein alt birimlerine bağlanır, ancak bu RH alanları, G protein sinyalini kapatmak için geleneksel RGS proteinleri gibi GTPaz aktive edici proteinler olarak hareket edememesine rağmen, bu bağlanma aktif G proteinlerini fosfolipaz C-beta gibi efektör proteinlerinden uzaklaştırarak Gq sinyalini azaltır.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma