L -DOPA - L-DOPA
Klinik veriler | |
---|---|
Telaffuz | / ˌ ɛ L d oʊ p ə / , / ˌ l ɛ v oʊ d oʊ s ə / |
Ticari isimler | Larodopa, Dopar, Inbrija, diğerleri |
AHFS / Drugs.com | Profesyonel İlaç Gerçekleri |
MedlinePlus | a619018 |
Lisans verileri | |
Hamilelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Ağız yoluyla , intravenöz |
ATC kodu | |
Hukuki durum | |
Hukuki durum | |
Farmakokinetik veriler | |
biyoyararlanım | %30 |
Metabolizma | Aromatik- l -amino asit dekarboksilaz |
Eliminasyon yarı ömrü | 0.75–1.5 saat |
Boşaltım | böbrek %70-80 |
tanımlayıcılar | |
| |
CAS numarası | |
PubChem Müşteri Kimliği | |
IUPHAR/BPS | |
İlaç Bankası | |
Kimyasal Örümcek | |
ÜNİİ | |
fıçı | |
chebi | |
CHEMBL | |
CompTox Panosu ( EPA ) | |
ECHA Bilgi Kartı | 100.000.405 |
Kimyasal ve fiziksel veriler | |
formül | C 9 H 11 N O 4 |
Molar kütle | 197.190 g·mol -1 |
3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
(Doğrulayın) |
Levodopa ve l -3,4-dihidroksifenilalanin olarak da bilinen l- DOPA ,bazı hayvanların ve bitkilerin yanı sıra insanlarınnormal biyolojisinin bir parçası olarak yapılan ve kullanılan bir amino asittir. İnsanlar, hem de diğer hayvanlar kullanan bir kısmı l kendi biyolojide LDOPA aracılığıyla yapmak biyosentezi ile ilgili amino asidi L -tirosin . l LDOPA olan ön-madde için nörotransmitter dopamin , norepinefrin (noradrenalin) ve epinefrin toplu şekilde bilinmektedir (adrenalin), katekolaminler . Ayrıca, l- DOPA'nın kendisibeyin ve CNS tarafından nörotrofik faktör salınımınaaracılık eder. l- DOPA üretilebilir ve saf haliyle INN levodopaile psikoaktif ilaç olarak satılır; ticari isimler Sinemet, Pharmacopa, Atamet ve Stalevo'dur. İlaçolarak Parkinson hastalığı ve dopamine duyarlı distoninin klinik tedavisinde kullanılır.
l -DOPA'nın karşıt kiraliteye sahip bir karşılığı vardır , d- DOPA . Birçok molekül için geçerli olduğu gibi, insan vücudu bu izomerlerden sadece birini ( l- DOPA formu) üretir . Enantiomerik saflık ve l LDOPA optik rotasyon belirlenmesi ile ya da kiral ince tabakalı kromatografi (şiral ile analiz edilebilir TLC ).
tıbbi kullanım
l- DOPA koruyucu kan-beyin bariyerini geçer , ancak dopaminin kendisi geçemez . Bu nedenle, Parkinson hastalığı ve dopamine duyarlı distoni tedavisinde dopamin konsantrasyonlarını artırmak için l- DOPA kullanılır . Bir kez l LDOPA giren , merkezi sinir sistemi , tarafından dopamine dönüştürülür enzim aromatik L -amino asit dekarboksilaz olarak da bilinen, bir dopa dekarboksilaz . Piridoksal fosfat (B vitamini 6 ) Gerekli olduğu kofaktör bu reaksiyon ve zaman zaman ile birlikte uygulanabilir l genellikle, LDOPA şeklinde bir piridoksin .
İnsanlarda, l- DOPA'nın dopamine dönüşümü sadece merkezi sinir sisteminde gerçekleşmez . Periferik sinir sistemindeki hücreler de aynı görevi yerine getirir. Böylece, l- DOPA'nın tek başına uygulanması , periferde de artan dopamin sinyalleşmesine yol açacaktır. Aşırı periferik dopamin sinyali, tek başına L- DOPA uygulaması ile görülen olumsuz yan etkilerin çoğuna neden olduğu için istenmeyen bir durumdur . Bu etkileri atlamak için, karbidopa (tek başına veya l- DOPA ile kombinasyon halinde karbidopa içeren ilaçlar, Lodosyn ( Aton) olarak markalanmıştır ) gibi bir periferik DOPA dekarboksilaz inhibitörünün (DDCI) birlikte uygulanması ( l- DOPA ile birlikte) standart klinik uygulamadır. Pharma ) Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Caz eczacılık ), Atamet ( UCB ), Syndopa ve Stalevo ( Orion Corporation, ) ya da bir ile benserazide (kombine ilaçlar Madopar veya Prolopa markalı), dopamin çevresel sentezini önlemek için den l LDOPA).
Inbrija (önceden CVT-301 olarak biliniyordu), halihazırda karbidopa/levodopa alan Parkinson hastalığı olan hastalarda kapalı atakların aralıklı tedavisi için belirtilen levodopanın inhale toz formülasyonudur . 21 Aralık 2018'de Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır ve Acorda Therapeutics tarafından pazarlanmaktadır .
Birlikte uygulanması piridoksin bir DDCI olmadan çevresel hızlandırır dekarboksilasyonunu ve l bu etkilerini ortadan böyle bir ölçüde LDOPA l LDOPA uygulama, geçmişte büyük bir karışıklığa neden bir olgudur.
Ek olarak, periferik bir DDCI ile birlikte uygulanan l- DOPA, huzursuz bacak sendromunun kısa süreli tedavisi için etkilidir .
l- DOPA'nın uygulanmasıyla görülen iki yanıt türü şunlardır:
- Kısa süreli yanıt, ilacın yarı ömrü ile ilgilidir.
- Daha uzun süreli yanıt, ΔFosB'nin nigrostriatal nöronlarda biriktiği en az iki hafta boyunca etkilerin birikmesine bağlıdır . Parkinson hastalığının tedavisinde, beynin dopamini depolayamaması henüz bir endişe olmadığından, bu yanıt yalnızca erken tedavide belirgindir.
biyolojik rol
|
l- DOPA, tirozin hidroksilaz enzimi tarafından amino asit l - tirozinden üretilir . l- DOPA, bir l- tirozin mimetiği olarak hareket edebilir ve memeli hücreleri tarafından L-tirozin yerine proteinlere dahil edilebilir, proteaza dirençli ve agregaya eğilimli proteinleri in vitro üretebilir ve kronik l- DOPA uygulamasıyla nörotoksisiteye katkıda bulunabilir . Aynı zamanda monoamin veya katekolamin nörotransmiterleri dopamin, norepinefrin (noradrenalin) ve epinefrin (adrenalin) için öncüdür . Dopamin, 1- DOPA'nın aromatik 1- amino asit dekarboksilaz (AADC) tarafından dekarboksilasyonu ile oluşturulur .
l LDOPA tarafından doğrudan metabolize edilebilir catechol- O -metil transferaz için 3- O -metildopa ile daha da ayrıntılı olarak, ve vanillactic asit . Bu metabolik yol sağlıklı vücutta mevcut değildir, ancak Parkinson hastalığı olan hastalarda veya nadir durumlarda AADC enzim eksikliği olan hastalarda periferik l- DOPA uygulamasından sonra önem kazanır .
l- Fenilalanin, l- tirozin ve l- DOPA, biyolojik pigment melaninin öncüleridir . Tirozinaz enzimi , l- DOPA'nın , daha fazla reaksiyona giren ve sonunda melanin oligomerlerine yol açan reaktif ara dopakinona oksidasyonunu katalize eder . Ek olarak, tirozinaz , askorbik asit gibi bir indirgeyici ajan varlığında tirozini doğrudan l- DOPA'ya dönüştürebilir .
Yan etkiler ve advers reaksiyonlar
l- DOPA'nın yan etkileri şunları içerebilir:
- Hipertansiyon , özellikle dozaj çok yüksekse
- Aritmiler , bunlar nadir olmakla birlikte
- Protein ilaç emilimini azaltmasına rağmen, ilacı yemekle birlikte alarak sıklıkla azalan mide bulantısı . l -DOPA bir amino asittir, bu nedenle protein rekabetçi bir şekilde l -DOPA emilimini engeller .
- Sindirim sistemi kanaması
- Her zaman zararlı olmayan ve aslında üst hava yolu obstrüksiyonu olan hastalara fayda sağlayabilen rahatsız solunum
- Saç kaybı
- Oryantasyon bozukluğu ve karışıklık
- Aşırı duygusal durumlar, özellikle kaygı , aynı zamanda aşırı libido
- Canlı rüyalar veya uykusuzluk
- İşitsel veya görsel halüsinasyonlar
- Öğrenmeye Etkileri; bazı kanıtlar , diğer karmaşık işlevleri bozarken, çalışma belleğini geliştirdiğini gösteriyor.
- Somnolans ve narkolepsi
- Uyarıcı psikoza benzer bir durum
L- DOPA, özellikle psikiyatrik olanlar olmak üzere birçok yan etki ile ilişkili olmasına rağmen , antikolinerjikler ve dopamin reseptör agonistleri gibi diğer antiparkinson ajanlardan daha azına sahiptir .
Parkinson hastalığının tedavisinde kronik l- DOPA uygulamasının etkileri daha ciddidir , bunlar arasında şunlar bulunur:
- Doz sonu fonksiyon bozulması
- Açık/kapalı salınımlar
- Hareket sırasında donma
- Doz yetmezliği ( ilaç direnci )
- Diskinezi zirve dozunda ( levodopa ile bağlı diskinezi )
- Muhtemel dopamin düzensizliği: Parkinson hastalığında l- DOPA'nın uzun süreli kullanımı, dopamin düzensizliği sendromu ile ilişkilendirilmiştir .
Klinisyenler, kesinlikle gerekli olana kadar l- DOPA dozlarını mümkün olduğunca sınırlandırarak bu yan etkilerden ve advers reaksiyonlardan kaçınmaya çalışırlar.
L-Dopa'nın uzun süreli kullanımı, monoamin oksidaz tarafından yönlendirilen sentezlenen dopaminin enzimatik bozunmasına neden olarak nöronal hasara ve sitotoksisiteye neden olarak oksidatif stresi arttırır . Oksidatif stres, dopaminin monoamin oksidaz tarafından yönlendirilen metabolizması sırasında reaktif oksijen türlerinin (H 2 O 2 ) oluşumundan kaynaklanır . Fenton reaksiyonu ve hücre içi oto-oksidasyon yoluyla striatumdaki Fe2 + iyonlarının zenginliği ile daha da sürdürülür . Artan oksidasyon, adenosin ile eşleşme yeteneğine sahip 8-oksoguanin oluşumu nedeniyle potansiyel olarak DNA'da mutasyonlara neden olabilir .
Tarih
2000 yılında kendisine Nobel Ödülü kazandıran çalışmada , İsveçli bilim adamı Arvid Carlsson ilk olarak 1950'lerde ilaca bağlı (rezerpin) Parkinson semptomları olan hayvanlara l- DOPA verilmesinin hayvanların semptomlarının yoğunluğunun azalmasına neden olduğunu gösterdi. 1960-1961 içinde Oleh Hornykiewicz , Parkinson hastalığı olan hastaların beyinlerinde otopsi dopamin büyük ölçüde azaltılmış seviyelerde keşfettikten sonra, nöroloji ile birlikte yayınlanır Walther Birkmayer intravenöz dramatik terapötik antiparkinson etkileri l hastalarda LDOPA. Bu tedavi daha sonra George Cotzias ve çalışma arkadaşları tarafından manganez zehirlenmesine ve daha sonra Parkinsonizm'e kadar genişletildi ve bunun için büyük ölçüde artan oral dozlar kullanan 1969 Lasker Ödülü'nü kazandılar . Nörolog Oliver Sacks ile insan hastalarda bu tedaviyi anlatır ensefalit lethargica adlı kitabında yer Uyanışlarının bunun üzerine, aynı adı taşıyan film dayanır. Parkinson hastalarında L-dopa tedavisinden kaynaklanan iyileşmeleri bildiren ilk çalışma 1968'de yayınlandı.
2001 Nobel Kimya Ödülü de l- DOPA ile ilgiliydi: Nobel Komitesi, ödülün dörtte birini William S. Knowles'a kiral katalizli hidrojenasyon reaksiyonları üzerine yaptığı çalışmalardan dolayı verdi . l -DOPA.
Diyet takviyeleri
l- DOPA içeren bitkisel özler mevcuttur; yüksek verimli kaynaklar arasında Mucuna pruriens (kadife fasulye) ve Vicia faba (bakla) bulunurken, diğer kaynaklar Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia ve Dalbergia cinslerini içerir .
Deniz yapışması
l- DOPA, midyelerde bulunanlar gibi deniz yapışkan proteinlerinin oluşumunda anahtar bir bileşiktir . Bu proteinlerin suya dayanıklılığından ve hızlı sertleşme özelliklerinden sorumlu olduğuna inanılmaktadır. l- DOPA, zehirli polimerleri hassas bir alt tabakaya bağlayarak yüzeylerin kirlenmesini önlemek için de kullanılabilir .
Araştırma
2015 yılında, l- DOPA alan ve almayan hastalar arasında yaşa bağlı maküler dejenerasyon (AMD) insidansını karşılaştıran geriye dönük bir analiz , ilacın AMD'nin başlangıcını yaklaşık 8 yıl geciktirdiğini buldu. Yazarlar, hem kuru hem de ıslak AMD için önemli etkilerin elde edildiğini belirtmektedir.
Ayrıca bakınız
- d- DOPA (Dekstrodopa)
- l -DOPS (Droxidopa)
- Metildopa (Aldomet, Apo-Metildopa, Dopamet, Novomedopa, vb.)
- Dopamin (Intropan, Inovan, Revivan, Rivimine, Dopastat, Dynatra vb.)
- siladopa
- Nöroleptik malign sendrom
- Melanin (bir metabolit)
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Levodopa" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.