Endomorfin - Endomorphin
Endomorfinlerin , ağrının giderilmesinde merkezi olan doğal opioid nörotransmiterler olduğu düşünülmektedir . Bilinen iki endomorfin, endomorfin-1 ve endomorfin-2, sırasıyla Tyr-Pro-Trp-Phe ve Tyr-Pro-Phe-Phe amino asit dizilerinden oluşan tetrapeptidlerdir . Bu sekanslar , μ-opioid reseptörü için yüksek özgüllük ve afiniteye sahip üçüncül yapılara katlanır ve onu yalnızca ve güçlü bir şekilde bağlar. Bağlı μ-opioid reseptörleri tipik olarak nöronal aktivite üzerinde inhibe edici etkilere neden olur . Endomorfin benzeri immünoreaktivite , endomorfin-1'in beyinde ve üst beyin sapında yoğunlaştığı ve endomorfin-2'nin omurilik ve alt beyin sapında yoğunlaştığı merkezi ve çevresel sinir sistemlerinde mevcuttur . Endomorfinler, morfin ve türevlerinin hedef reseptörü olan μ-opioid reseptörünü aktive ettiğinden , endomorfinler , azaltılmış yan etkileri ve bağımlılık riski ile analjezikler olarak önemli bir potansiyele sahiptir .
Opioidler ve reseptörler
Endomorfinler, nöropeptitlerin (protein nörotransmiterleri) opiat sınıfına aittir . Opiatlar, afyon bağlayıcı reseptörleri bağlayan ve endojen ve sentetik olarak var olan ligandlardır . Endojen opiatlar arasında endorfinler , enkefalinler , dinorfinler ve endomorfinler bulunur.
Transkripsiyon ve Çeviri oluşumunda opiat kodlayan genler sonuçlarının önceden propeptid modifiye edilir opiat ön, endoplazmik retikulum olmak için ön-peptit transfer opiat öncüleri, golgi aygıtı opiat ürüne ve daha fazla modifiye. Endomorfinlerin kesin pre-propeptid öncüleri tanımlanmamıştır. Prekürsörler hiçbir zaman tanımlanmadığından ve endomorfinlerin üretildiği mekanizmalar hiçbir zaman açıklığa kavuşturulmadığından, endomorfinlerin endojen opioid ligandları olarak statüsünün geçici olduğu düşünülmelidir.
Opioid reseptörleri, G proteinine bağlı reseptör ailesine aittir ve μ, κ, δ ve nosiseptinorfanin-FQ reseptörlerini içerir. Opiat reseptörlerinin aktivasyonu çeşitli yanıtlar dizisini başlatırken, opiatlar tipik olarak depresanlar olarak hizmet eder ve analjezik olarak yaygın şekilde kullanılır ve geliştirilir . Ek olarak, opiat arızası şizofreni ve otizm ile ilişkilendirilmiştir . Endomorfinler, ağrı kesici ve zehirlenmede işlev gören μ-opioid reseptörü için yüksek seçicilik ve afinite gösterir.
Yapısı
Hem endomorfin-1 hem de 2, dört amino asitten oluşan tetrapeptitlerdir. Endomorfin-1, Tyr-Pro-Trp-Phe'nin amino asit dizisine sahipken, Endomorfin-2, bir Tyr-Pro-Phe-Phe dizisine sahiptir. Bu dizilerdeki spesifik amino asitler, bu moleküllerin katlanmasını ve sonuçta ortaya çıkan davranışını, yani μ-opioid reseptörlerini bağlama kabiliyetini belirler.
Fonksiyon
Endomorfinlerin çeşitli işlevleri vardır. Mekanik olarak, kalsiyum iyon kanallarını kapatan ve bağlı nöronların zarlarında potasyum iyon kanallarını açan inhibe edici μ-opioid G-protein reseptörlerini bağlarlar. Kalsiyum akışının ortadan kaldırılması ve potasyum iyon akışının kolaylaştırılması, nöronal depolarizasyonu önler, aksiyon potansiyellerinin oluşumunu inhibe eder ve uyarıcı nöronların aktivitesini azaltır . Diğer durumlarda, endomorfin bağlanması, fosfolipaz C ve adenilil siklaz aktivasyonunun kalsiyum iyonu konsantrasyonunda, hücresel depolarizasyonda ve norepinefrin ve serotonin salınımında bir artışa neden olduğu uyarıma neden olur .
Endomorfinlerin belirli rolleri büyük ölçüde belirsiz kalır ve söz konusu yola bağlıdır. Opioid sistemleri ağrı, ödül ve stresin fizyolojik süreçlerini etkiler. Ayrıca bağışıklık yanıtlarında ve gastrointestinal , solunum , kardiyovasküler ve nöroendokrin sistemlerin işlevlerinde rol oynarlar .
Endomorfinler dahil çoğu nörotransmiterin konsantrasyonu ve sonuçta ortaya çıkan etkisi, sentez ve bozunma oranları tarafından belirlenir. Bozunma, fonksiyonel moleküllerin kusurlu konfigürasyonlara veya parçalara parçalanmasını içerir, böylece molekül tipinin toplam aktivitesini azaltır. DPP IV enzimi, endomorfini kusurlu parçalara böler ve böylece endomorfin aktivitesini düzenler.
yer
Endomorfin aktivitesinin yeri, insan, fare, sıçan ve maymun sinir sistemlerinde radyoimmunoassay ve immünositokimya kullanılarak izole edilmiştir . Her iki endomorfin tetrapeptid de beynin belirli bölgelerinde bulunabilir. Olarak orta beyin , endomorfin-1 hipotalamus, talamus ve striatum bulunabilir. Telensefalon içinde, akümbens çekirdeğinde ve lateral septumda endomorfin-1 tanımlanmıştır. Olarak arka beyin , daha endomorfin-1 reaktif nöronlarının endomorfin-2 tespit karşılaştırılmıştır. Alternatif olarak, endomorfin-2 ağırlıklı olarak omurilikte, özellikle arka boynuz bölgesindeki afferent nöronların presinaptik terminallerinde bulunur . Ağrı ileten nörotransmiterin yanı sıra kalsitonin ile birlikte lokalize olduğu bulunmuştur , P maddesi . Ne endomorfin-1 ne de 2 amigdalada veya hipokampusta tanımlanmamıştır .
.png)
Klinik Uygulama
Endomorfinlere ek olarak, morfin ve morfin benzeri opiatlar da μ-opioid reseptörünü hedefler. Bu nedenle, endomorfinler, analjezikler ve morfin ikameleri olarak önemli bir potansiyel oluşturmaktadır. Endomorfinlerin analjezik olarak in vitro değerlendirilmesi, morfin ve diğer opiatlara benzer davranışları ortaya çıkarır, burada ilaç toleransı bağımlılığa ve bağımlılığa yol açar. Vazodilasyon , solunum depresyonu , üriner retansiyon ve gastrointestinal reaksiyon gibi opiatlarda ortak olan diğer yan etkiler gelişir. Bununla birlikte, endomorfin kaynaklı yan etkiler, günümüzde yaygın olarak kullanılan morfinden türetilmiş analjeziklerden biraz daha az şiddetli olduğunu kanıtlamaktadır. Ek olarak, endomorfinler potansiyel olarak morfinden türetilmiş muadillerinden daha güçlü analjezik etkiler üretir.
Farmasötik yeteneklerine rağmen, düşük membran geçirgenliği ve endomorfinlerin enzimatik bozunmasına karşı savunmasızlık, ilaçlara dahil olmalarını sınırlar. Sonuç olarak, kan beyin bariyeri boyunca taşınmaya izin vermek , stabiliteyi artırmak ve yan etkileri azaltmak için endomorfin analogları üretilmektedir . Bu problemlere yaklaşan iki endomorfin modifikasyonu, glikosilasyon ve lipidasyonu içerir. Glikosilasyon, endomorfin moleküllerine karbonhidrat grupları ekleyerek, zarları glikoz taşıyıcılarından geçirmelerine izin verir. Lipidasyon , endomorfin moleküllerine lipoamino asitler veya yağ asitleri ekleyerek hidrofobikliği ve dolayısıyla moleküllerin zar geçirgenliğini arttırır .