morfin - Morphine

Morfin
Morfin - Morfin.svg
Morfin-from-xtal-3D-balls.png
Klinik veriler
Telaffuz / M r f Ben bir n /
Ticari isimler Statex, MSContin, Oramorph, Sevredol ve diğerleri
AHFS / Drugs.com Monografi
Hamilelik
kategorisi
Bağımlılık
sorumluluğu
Yüksek
Bağımlılık
sorumluluğu
Yüksek

Yönetim yolları
İnhalasyon ( sigara ), insüflasyon ( burun çekme), ağız yoluyla (PO), rektal , subkutan (SC), intramüsküler (IM), intravenöz (IV), epidural ve intratekal (IT)
İlaç sınıfı opioid
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım %20-40 (ağızdan), %36-71 (rektal), %100 (IV/IM)
Protein bağlama %30-40
Metabolizma karaciğer %90
Etki başlangıcı 5 dakika (IV), 15 dakika (IM), 20 dakika (PO)
Eliminasyon yarı ömrü 2-3 saat
Hareket süresi 3-7 saat
Boşaltım Böbrek %90, safra %10
tanımlayıcılar
  • (4 R ,4a R ,7 S ,7a R ,12b S )-3-Metil-2,3,4,4a,7,7a-heksahidro-1 H -4,12 -metano[1]benzofuro[3, 2- e ]izokinolin-7,9-diol
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
PDB ligandı
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.000.291 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 17 H 19 N O 3
Molar kütle 285.343  g·mol -1
3B model ( JSmol )
sudaki çözünürlük HCl & kükürt: 60 mg/mL (20 °C)
  • CN1CC[C@]23C4=C5C=CC(O)=C4O[C@H]2[C@@H](O)C=C[C@H]3[C@H]1C5
  • InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17) 8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 KontrolY
  • Anahtar:BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Morfin a, ağrı kesici ve opiat haşhaş bitkiden bir koyu kahverengi reçine şekilde doğal olarak bulunan aile, ( Papaver somniferum ). Ağızdan alınabilir veya enjekte edilebilir; ayrıca sıklıkla içilir. Zevk ve sıcak gevşeme duygularını artırmak ve ağrıyı azaltmak için doğrudan merkezi sinir sistemine (MSS) etki eder ve genellikle bu amaçla istismar edilir. Hem için alınabilir , akut ağrı ve kronik ağrı ve sık sık gelen ağrı için kullanılan miyokardiyal enfarktüs , böbrek taşları , sırasında ve doğum . Morfin ile, ağız yoluyla tatbik edilebilir , bir kas içine yapılan enjeksiyon ile, deri altına enjeksiyon , damar içi , boşluğa enjekte çevresinde omurilik ya da rektal . Maksimum etkisine damardan verildiğinde yaklaşık 20 dakika, ağızdan verildiğinde 60 dakika sonra ulaşılırken, etki süresi 3-7 saattir. Uzun etkili morfin formülasyonları, MS-Contin, Kadian ve diğer marka isimlerinin yanı sıra jenerik olarak mevcuttur.

Morfinin potansiyel olarak ciddi yan etkileri , solunum çabasında azalma, kusma , mide bulantısı ve düşük kan basıncını içerir . Morfin bağımlılık yapar ve kötüye kullanılmaya eğilimlidir . Uzun süreli kullanımdan sonra kişinin dozu azaltılırsa, opioid yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir. Morfinin yaygın yan etkileri arasında uyuşukluk, kusma ve kabızlık bulunur. Bebeğin sağlığını etkileyebileceği için hamilelik veya emzirme döneminde morfin kullanımında dikkatli olunması önerilir .

Morfin ilk olarak 1803 ve 1805 yılları arasında Alman eczacı Friedrich Sertürner tarafından izole edildi . Bunun genellikle bir aktif bileşenin bir bitkiden ilk izolasyonu olduğuna inanılır . Merck , 1827'de ticari olarak pazarlamaya başladı. Morfin, 1853-1855'te hipodermik şırınganın icadından sonra daha yaygın olarak kullanıldı . Sertürner, ilk olarak, uykuya neden olma eğiliminde olduğu için, Yunan rüya tanrısı Morpheus'tan sonra , madde morfiumunu adlandırdı .

Morfin birincil kaynağı izolasyon olan haşhaş sapı arasında afyon . 2013 yılında yaklaşık 523 ton morfin üretilmiştir. Yaklaşık 45 ton doğrudan ağrı için kullanıldı, son yirmi yılda %400'ün üzerinde bir artış. Bu amaç için en çok kullanım gelişmiş dünyadaydı . Morfinin yaklaşık yüzde 70'i hidromorfon , oksimorfon ve eroin gibi diğer opioidleri yapmak için kullanılır . Bu bir olduğunu Program II ilaç içinde ABD'de , Sınıf A içinde Birleşik Krallık'ta ve Program I'de de Kanada . Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List . Morfin birçok ticari isim altında satılmaktadır . 2018'de, 5 milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 132. ilaç oldu .  

Tıbbi kullanımlar

Ağrı

Morfin öncelikle hem akut hem de kronik şiddetli ağrıyı tedavi etmek için kullanılır . Analjezi süresi yaklaşık üç ila yedi saattir. Bulantı ve kabızlığın yan etkileri nadiren tedaviyi durdurmayı gerektirecek kadar şiddetlidir.

Miyokard enfarktüsüne bağlı ağrılarda ve doğum sancılarında kullanılır. Bununla birlikte, ST yükselmeli olmayan miyokard enfarktüsü durumunda morfinin mortaliteyi artırabileceğine dair endişeler mevcuttur . Morfin ayrıca geleneksel olarak akut pulmoner ödem tedavisinde de kullanılmıştır . Yine de 2006 tarihli bir inceleme, bu uygulamayı destekleyecek çok az kanıt buldu. Bir 2016 Cochrane incelemesi, morfinin kanser ağrısını hafifletmede etkili olduğu sonucuna varmıştır.

Nefes darlığı

Morfin, hem kanser hem de kanser dışı nedenlere bağlı nefes darlığı semptomunu azaltmada faydalıdır . İlerlemiş kanser veya son dönem kardiyorespiratuar hastalıklar gibi durumlardan istirahatte veya minimum eforla nefes darlığı durumunda, düzenli, düşük doz sürekli salimli morfin, faydaları zamanla korunarak nefes darlığını güvenli bir şekilde azaltır.

Opioid kullanım bozukluğu

Morfin ayrıca Avusturya, Almanya, Bulgaristan, Slovenya ve Kanada'da metadon veya buprenorfine tahammül edemeyen opioid bağımlılığı olan kişiler için opiat ikame tedavisi (OST) için yavaş salınan bir formülasyon olarak da mevcuttur .

Kontrendikasyonlar

Morfine nispi kontrendikasyonlar şunları içerir:

  • uygun ekipman bulunmadığında solunum depresyonu
  • Daha önce morfinin akut pankreatitte kontrendike olduğu düşünülse de, literatür taraması buna dair bir kanıt göstermemektedir.

Yan etkiler

Opioidlerin yan etkileri
Ortak ve kısa vadeli
Başka
Damarlarda histamin salınımının neden olduğu intravenöz morfine lokalize bir reaksiyon

Kabızlık

Gibi loperamid ve diğer opioidler, morfin hareket eden myenterik pleksus kabızlık neden bağırsak hareketliliğini azaltarak, bağırsak sisteminde. Morfinin gastrointestinal etkilerine öncelikle bağırsaktaki μ-opioid reseptörleri aracılık eder. Mide boşalmasını engelleyerek ve bağırsağın itici peristaltizmini azaltarak , morfin bağırsak geçiş hızını azaltır. Bağırsak salgısında azalma ve bağırsak sıvısı emiliminin artması da kabızlık etkisine katkıda bulunur. Opioidler ayrıca nitrik oksit oluşumunun inhibisyonundan sonra tonik bağırsak spazmları yoluyla dolaylı olarak bağırsak üzerinde de etki edebilir . Bu etki, bir nitrik oksit öncüsü olan L-arginin , bağırsak hareketliliğinde morfinin neden olduğu değişiklikleri tersine çevirdiğinde hayvanlarda gösterildi .

hormon dengesizliği

Klinik araştırmalar, diğer opioidler gibi morfinin de, her iki cinsiyetten kronik kullanıcılarda sıklıkla hipogonadizme ve hormon dengesizliklerine neden olduğu sonucuna varmaktadır . Bu yan etki doza bağımlıdır ve hem terapötik hem de eğlence amaçlı kullanıcılarda görülür. Morfin, luteinize edici hormon düzeylerini baskılayarak kadınlarda adet kanamasını engelleyebilir . Birçok çalışma, kronik opioid kullanıcılarının çoğunluğunun (belki de %90 kadarının) opioid kaynaklı hipogonadizme sahip olduğunu göstermektedir. Bu etki, kronik morfin kullanıcılarında gözlenen osteoporoz ve kemik kırığı olasılığının artmasına neden olabilir . Araştırmalar, etkinin geçici olduğunu gösteriyor. 2013 itibariyle, düşük doz veya akut morfin kullanımının endokrin sistem üzerindeki etkisi belirsizdir.

İnsan performansı üzerindeki etkiler

Çoğu inceleme, opioidlerin duyusal, motor veya dikkat yetenekleri testlerinde insan performansında minimum bozulmaya neden olduğu sonucuna varır. Bununla birlikte, son çalışmalar, morfinin bir merkezi sinir sistemi depresanı olduğu göz önüne alındığında, şaşırtıcı olmayan, morfinin neden olduğu bazı bozuklukları gösterebilmiştir . Morfin, kritik titreme frekansında (genel CNS uyarılmasının bir ölçüsü) işlev bozukluğuna ve Maddox kanat testinde (gözlerin görme eksenlerindeki sapmanın bir ölçüsü ) performansta bozulmaya neden olmuştur . Morfinin motor yetenekler üzerindeki etkilerini araştıran az sayıda çalışma vardır; yüksek dozda morfin, parmakla vurmayı ve düşük sabit bir izometrik kuvvet seviyesini koruma yeteneğini bozabilir (yani ince motor kontrolü bozulur), ancak hiçbir çalışma morfin ile kaba motor yetenekler arasında bir korelasyon göstermemiştir.

Bilişsel yetenekler açısından , bir çalışma, morfinin anterograd ve retrograd bellek üzerinde olumsuz bir etkisi olabileceğini göstermiştir , ancak bu etkiler minimal ve geçicidir. Genel olarak, toleranssız kişilerde akut opioid dozlarının bazı duyusal ve motor yeteneklerde ve belki de dikkat ve bilişte küçük etkiler ürettiği görülmektedir . Daha önce opioid kullanmamış kişilerde morfinin etkilerinin kronik opioid kullanıcılarına göre daha belirgin olması muhtemeldir.

Şiddetli, kronik ağrıyı yönetmek için Kronik Opioid Analjezik Tedavisi (COAT) kullananlar gibi kronik opioid kullanıcılarında, davranış testleri çoğu durumda algı, biliş, koordinasyon ve davranış üzerinde normal işleyiş göstermiştir. 2000'de yapılan bir çalışma, COAT hastalarını bir motorlu taşıtı güvenli bir şekilde kullanıp kullanamayacaklarını belirlemek için analiz etti. Bu çalışmadan elde edilen bulgular, istikrarlı opioid kullanımının araç kullanmanın doğasında bulunan yetenekleri önemli ölçüde bozmadığını göstermektedir (buna fiziksel, bilişsel ve algısal beceriler dahildir). COAT hastaları, başarılı performans için yanıt verme hızı gerektiren görevlerin (örneğin, Rey Kompleks Şekil Testi) hızlı bir şekilde tamamlandığını gösterdi, ancak kontrollerden daha fazla hata yaptı. COAT hastaları görsel-uzaysal algı ve organizasyonda ( WAIS-R Blok Tasarım Testinde gösterildiği gibi) hiçbir eksiklik göstermedi, ancak ani ve kısa süreli görsel bellekte bozulma gösterdi (Rey Kompleks Figür Testi – Geri Çağırma'da gösterildiği gibi). Bu hastalar üst düzey bilişsel yeteneklerde (yani planlama) herhangi bir bozulma göstermedi. COAT hastalarının talimatları takip etmekte güçlük çektiği ve dürtüsel davranışa eğilim gösterdiği görüldü, ancak bu istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Bu çalışmanın, COAT hastalarının, kronik opioid kullanımının psikomotor , bilişsel veya nöropsikolojik işlevsellik üzerinde minör etkileri olduğu fikrini destekleyen, alana özgü eksiklikleri olmadığını ortaya koyduğunu belirtmek önemlidir .

Pekiştirme bozuklukları

Bağımlılık

Morfin Önce tarafından Santiago Rusinol

Morfin oldukça bağımlılık yapan bir maddedir. Önceden afyon bağımlısı olan bireylerde eroin ve morfinin fizyolojik ve sübjektif etkilerini karşılaştıran kontrollü çalışmalarda , denekler bir ilacı diğerine tercih etmemiştir. Eş etkili, enjekte edilen dozlar, deneklerin kendi değerlendirdikleri öfori, hırs, sinirlilik, gevşeme, uyuşukluk veya uykululuk duygularında hiçbir fark olmaksızın, karşılaştırılabilir eylem kurslarına sahipti. Aynı araştırmacılar tarafından yapılan kısa süreli bağımlılık çalışmaları, toleransın hem eroin hem de morfine benzer oranda geliştiğini göstermiştir. Opioidler hidromorfon , fentanil , oksikodon ve petidin / meperidin ile karşılaştırıldığında , eski bağımlılar eroin ve morfin için güçlü bir tercih gösterdiler, bu da eroin ve morfinin kötüye kullanım ve bağımlılığa özellikle duyarlı olduğunu düşündürdü. Morfin ve eroinin de bu diğer opioidlerle karşılaştırıldığında öfori ve diğer olumlu öznel etkiler üretme olasılığı çok daha yüksekti. Eski uyuşturucu bağımlıları tarafından diğer opioidler yerine eroin ve morfin tercihi, eroinin (aynı zamanda morfin diasetat, diamorfin veya diasetil morfin olarak da bilinir) bir morfin esteri ve bir morfin ön ilacı olması , yani esasen bunların in vivo olarak aynı ilaçlar olduğu anlamına gelebilir . Eroin, beyin ve omurilikteki opioid reseptörlerine bağlanmadan önce morfine dönüştürülür ; burada morfin, bağımlı bireylerin aradığı öznel etkilere neden olur.

Hata payı

Toleransın nasıl geliştiği hakkında, opioid reseptör fosforilasyonu (reseptör konformasyonunu değiştirecek), reseptörlerin G-proteinlerinden fonksiyonel olarak ayrılması (reseptör duyarsızlaşmasına yol açar), μ-opioid reseptör içselleştirmesi veya reseptör aşağı regülasyonu (azaltma ) dahil olmak üzere çeşitli hipotezler verilmiştir . morfinin etki etmesi için mevcut reseptörlerin sayısı) ve cAMP yolunun yukarı regülasyonu ( opioid etkilerine karşı bir karşı düzenleyici mekanizma) (Bu süreçlerin gözden geçirilmesi için Koch ve Hollt'a bakınız.) CCK , opioidden sorumlu bazı karşı düzenleyici yolaklara aracılık edebilir hata payı. CCK-antagonist ilaçların, özellikle proglumidin , morfine tolerans gelişimini yavaşlattığı gösterilmiştir.

Bağımlılık ve çekilme

Morfin dozunun kesilmesi, barbitüratlar , benzodiazepinler , alkol veya sedatif-hipnotiklerin aksine, sağlıklı insanlarda kendi başına ölümcül olmayan prototipik opioid yoksunluk sendromunu yaratır .

Akut morfin yoksunluğu, diğer herhangi bir opioidinkiyle birlikte, birkaç aşamadan geçer. Diğer opioidler, her birinin yoğunluğu ve uzunluğu bakımından farklılık gösterir ve zayıf opioidler ve karışık agonist-antagonistler, en üst düzeye ulaşmayan akut yoksunluk sendromlarına sahip olabilir. Yaygın olarak belirtildiği gibi, bunlar:

  • Evre I , son dozdan 6 saat ila 14 saat sonra: İlaç özlemi, anksiyete, sinirlilik, terleme ve hafif ila orta şiddette disfori
  • Evre II , son dozdan 14 saat ila 18 saat sonra: Esneme, yoğun terleme, hafif depresyon, gözyaşı dökme, ağlama, baş ağrısı, burun akıntısı, disfori , ayrıca yukarıdaki semptomların yoğunlaşması, "yen uykusu" (uyanık trans benzeri bir durum)
  • Evre III , son dozdan 16 saat ila 24 saat sonra: Rinore (burun akıntısı) ve yukarıdakilerin diğerlerinde artış, gözbebeklerinde genişleme, piloereksiyon (kaz dikeni - 'soğuk hindi' ifadesinin sözde kökeni, ama aslında İlaç tedavisi dışında ortaya çıkan), kas seğirmeleri, sıcak basması, soğuk basması, ağrıyan kemikler ve kaslar, iştahsızlık ve bağırsak kramplarının başlangıcı
  • Evre IV , son dozdan 24 saat ila 36 saat sonra: Şiddetli kramp ve istemsiz bacak hareketleri (" huzursuz bacak sendromu " olarak da adlandırılan "alışkanlığı tekmelemek") dahil yukarıdakilerin hepsinde artış , gevşek dışkı, uykusuzluk, kan basıncının yükselmesi, orta derecede yükselme vücut ısısında, solunum sıklığında ve gelgit hacminde artış , taşikardi (yüksek nabız), huzursuzluk, bulantı
  • Evre V , son dozdan 36 saat ila 72 saat sonra: Yukarıdaki artış, cenin pozisyonu, kusma, serbest ve sık sıvı ishal, bazen gıdanın ağızdan sistem dışına geçiş süresini hızlandırabilir, 2 kg kilo kaybı 24 saatte 5 kg'a, artan beyaz hücre sayısı ve diğer kan değişiklikleri
  • Aşama VI , yukarıdakilerin tamamlanmasından sonra: İştahın ve normal bağırsak fonksiyonunun düzelmesi, esas olarak psikolojik olan ancak ağrıya karşı artan hassasiyet, hipertansiyon, kolit veya motilite ile ilgili diğer gastrointestinal rahatsızlıkları da içerebilen post-akut ve kronik semptomlara geçişin başlaması ve her iki yönde de kilo kontrolü ile ilgili sorunlar

İlerlemiş yoksunluk evrelerinde, bazı hastalarda ultrasonografik pankreatit kanıtı gösterilmiştir ve muhtemelen Oddi'nin pankreas sfinkterinin spazmına bağlanmıştır .

Morfin bağımlılığı ile ilişkili yoksunluk semptomları genellikle bir sonraki programlanan dozun zamanından kısa bir süre önce, bazen son uygulamadan birkaç saat sonra (genellikle 6 saat ila 12 saat) içinde yaşanır. Erken belirtiler arasında gözlerde sulanma, uykusuzluk, ishal, burun akıntısı, esneme, disfori , terleme ve bazı durumlarda güçlü bir uyuşturucu isteği yer alır. Sendrom ilerledikçe şiddetli baş ağrısı, huzursuzluk, sinirlilik, iştahsızlık, vücut ağrıları, şiddetli karın ağrısı, bulantı ve kusma, titreme ve hatta daha güçlü ve daha yoğun ilaç arzusu ortaya çıkar. Şiddetli depresyon ve kusma çok yaygındır. Akut yoksunluk döneminde, sistolik ve diyastolik kan basınçları, genellikle premorfin düzeylerinin ötesinde yükselir ve kalp krizi, kan pıhtısı veya felce neden olma potansiyeli olan kalp atış hızı artar.

Yüz kızarması (sıcak basması), bacak tekme hareketleri ("alışkanlığı tekmeleme") ve aşırı terleme ile dönüşümlü olarak tüyleri diken diken eden (" soğuk hindi ") titreme veya soğuk basması da karakteristik belirtilerdir. Sırt ve ekstremitelerin kemik ve kaslarında şiddetli ağrılar ve kas spazmları meydana gelir. Bu sürecin herhangi bir noktasında, yoksunluk semptomlarını önemli ölçüde tersine çevirecek uygun bir narkotik uygulanabilir. Başlıca yoksunluk semptomları, son dozdan 48 saat ile 96 saat sonra zirve yapar ve yaklaşık 8 ila 12 gün sonra azalır. Sağlığı kötü olan, aşırı bağımlı kullanıcılar tarafından ani çekilme çok nadiren ölümcüldür. Morfin yoksunluğu, alkol, barbitürat veya benzodiazepin yoksunluğundan daha az tehlikeli olarak kabul edilir.

Morfin bağımlılığı ile ilişkili psikolojik bağımlılık karmaşık ve uzun sürelidir. Morfine olan fiziksel ihtiyaç geçtikten çok sonra, bağımlı genellikle morfin (veya diğer uyuşturucular) kullanımı hakkında düşünmeye ve konuşmaya devam edecek ve morfinin etkisi altında olmadan günlük aktivitelerle başa çıkmakta garip veya bunalmış hissedecektir. Morfinden psikolojik olarak çekilme genellikle çok uzun ve acı verici bir süreçtir. Bağımlılar genellikle şiddetli depresyon, kaygı, uykusuzluk, ruh hali değişimleri, amnezi (unutkanlık), düşük benlik saygısı, kafa karışıklığı, paranoya ve diğer psikolojik rahatsızlıklardan muzdariptir. Müdahale olmadan, sendrom seyrini sürdürecek ve psikolojik bağımlılık da dahil olmak üzere açık fiziksel semptomların çoğu 7 ila 10 gün içinde kaybolacaktır. Morfinin kesilmesinden sonra, ne fiziksel çevre ne de kötüye kullanıma katkıda bulunan davranışsal motivasyonlar değiştirilmediğinde, yüksek bir nüksetme olasılığı vardır. Morfinin bağımlılık yapıcı ve güçlendirici doğasının kanıtı, nüks oranıdır. Morfin (ve eroin) istismarcıları, bazı tıp uzmanlarının tahmininde %98'e varan oranlarda, tüm uyuşturucu kullanıcıları arasında en yüksek nüks oranlarından birine sahiptir.

toksisite

Morfinin Özellikleri
Molar kütle 285.338 g/mol
Asit (s K a )
Adım 1: 8.21 25 °C'de
2. Adım: 9.85 20 °C'de
çözünürlük 20 °C'de 0,15 g/L
Erime noktası 255 °C
Kaynama noktası 190 °C süblimler

Büyük bir doz aşımı , kişi hemen tıbbi yardım almazsa, asfiksiye ve solunum depresyonu nedeniyle ölüme neden olabilir . Doz aşımı tedavisi nalokson uygulamasını içerir . İkincisi, morfinin etkilerini tamamen tersine çevirir, ancak afyon bağımlısı deneklerde hemen yoksunluk başlangıcına neden olabilir. Morfinin etki süresi naloksondan daha uzun olduğu için çoklu dozlar gerekebilir.

LD 50 , morfin sülfat ve diğer preparatların insanlar için kesin olarak bilinmemektedir. Askerler arasında morfin doz aşımı üzerine yapılan düşük kaliteli bir çalışma, ölümcül dozun erkeklerde 0.78 mcg/ml (ortalama 90 kg yetişkin bir erkek için ~71 mg) ve kadınlarda 0.98 mcg/ml (ortalama 75 kg kadın için ~74 mg) olduğunu bildirmiştir. ). Dozun oral, parenteral veya IV olup olmadığı belirtilmedi. Laboratuar hayvan çalışmaları genellikle literatürde belirtilmiştir. Ciddi ilaç bağımlılığında (yüksek tolerans), günde 2000–3000 mg tolere edilebilir.

Farmakoloji

Morfin klasik olarak iki sınıfa ayrılmıştır; sınıf I ("Morfin bazı" olarak da bilinir), konsantre afyondan yapılmış kahverengi suda çözünmeyen bir tozdur ve sınıf II, kimyasal bir işlemden sonra beyaz suda çözünür bir toz haline gelir. . (Dünyadaki bazı gümrük servisleri ayrıca kahverengi Eroini Morfin sınıf III ve beyaz suda çözünür Eroini Morfin sınıf IV olarak tanımlamıştır . Yasal olarak izin verilen bir ilaç olarak yalnızca eski Morfin sınıf II kullanılmaktadır.

farmakodinamik

Opioid reseptörlerinde morfin
Birleştirmek Yakınlıklar ( K i ) Oran Referans
MOR DOR KOR MOR:DOR:KOR
Morfin 1.8 nM 90 nM 317 nM 1:50:176
(-)-Morfin 1.24 nM 145 nM 23.4 nM 1:117:19
(+)-Morfin >10 μM >100 μM >300 μM ND

Eşanaljezik dozlar
Birleştirmek Güzergah Doz
Kodein PO 200 mg
hidrokodon PO 20-30 mg
hidromorfon PO 7.5 mg
hidromorfon IV 1.5 mg
Morfin PO 30 mg
Morfin IV 10 mg
oksikodon PO 20 mg
oksikodon IV 10 mg
oksimorfon PO 10 mg
oksimorfon IV 1 mg

Morfin prototipik opioiddir ve diğer opioidlerin test edildiği standarttır. Ağırlıklı olarak μ–δ-opioid (Mu-Delta) reseptör heteromeri ile etkileşime girer . μ-bağlanma bölgeleri , arka amigdala , hipotalamus , talamus , çekirdek kaudatus , putamen ve belirli kortikal alanlarda yüksek yoğunluklarla insan beyninde ayrı ayrı dağıtılır . Ayrıca omuriliğin lamina I ve II ( substantia gelatinosa ) içindeki primer afferentlerin terminal aksonlarında ve trigeminal sinirin spinal çekirdeğinde bulunurlar .

Morfin bir fenantren opioid reseptör agonistidir  - ana etkisi merkezi sinir sistemindeki μ-opioid reseptörüne (MOR) bağlanmak ve onu aktive etmektir . MOR'daki içsel aktivitesi , büyük ölçüde tahlile ve test edilen dokuya bağlıdır ; bazı durumlarda tam bir agonist iken diğerlerinde kısmi bir agonist veya hatta antagonist olabilir . Klinik ortamlarda, morfin başlıca farmakolojik etkisini merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistem üzerinde gösterir . Terapötik değere sahip birincil eylemleri analjezi ve sedasyondur. MOR aktivasyonu analjezi, sedasyon, öfori , fiziksel bağımlılık ve solunum depresyonu ile ilişkilidir . Morfin aynı zamanda bir κ-opioid reseptörü (KOR) ve δ-opioid reseptörü (DOR) agonistidir. KOR'un aktivasyonu, spinal analjezi, miyozis (pinpoint öğrenciler) ve psikotomimetik etkiler ile ilişkilidir . DOR'un analjezide rol oynadığı düşünülmektedir. Morfinin σ reseptörüne bağlanmamasına rağmen , (+)-pentazosin gibi σ reseptör agonistlerinin, morfin analjezisini inhibe ettiği ve σ reseptör antagonistlerinin morfin analjezisini arttırdığı gösterilmiştir, bu da σ reseptörünün σ reseptörünün eylemlerinde aşağı yönde katılımını önermektedir. morfin.

Morfinin etkileri, nalokson ve naltrekson gibi opioid reseptör antagonistleri ile karşılanabilir ; morfine tolerans gelişimi, ketamin veya dekstrometorfan gibi NMDA reseptör antagonistleri tarafından inhibe edilebilir . Uzun süreli ağrı tedavisinde morfinin kimyasal olarak farklı opioidlerle rotasyonu, özellikle levorfanol , ketobemidon , piritramit ve metadon gibi morfin ile önemli ölçüde eksik çapraz toleransa sahip olduğu bilinen ajanlar olmak üzere, uzun vadede tolerans büyümesini yavaşlatacaktır. ve türevleri; bu ilaçların hepsi aynı zamanda NMDA antagonisti özelliklere de sahiptir. Morfin ile çapraz toleransı en eksik olan güçlü opioidin ya metadon ya da dekstromoramid olduğuna inanılmaktadır .

Veteriner Kullanımı için Morfin Hidroklorür Ampul

gen ifadesi

Çalışmalar, morfinin bir dizi genin ifadesini değiştirebileceğini göstermiştir . Tek bir morfin enjeksiyonunun, mitokondriyal solunumda yer alan proteinler ve hücre iskeleti ile ilgili proteinler için iki ana gen grubunun ifadesini değiştirdiği gösterilmiştir .

Bağışıklık sistemi üzerindeki etkiler

Morfinin, merkezi sinir sistemi hücrelerinde eksprese edilen reseptörler üzerinde etki ederek ağrı kesici ve analjezi sağladığı uzun zamandır bilinmektedir . 1970'lerde ve 80'lerde, opioid uyuşturucu bağımlılarının enfeksiyon riskinin arttığını gösteren kanıtlar (artan zatürree , tüberküloz ve HIV/AIDS gibi ), bilim adamlarını morfinin bağışıklık sistemini de etkileyebileceğine inandırdı . Bu olasılık, kronik morfin kullanımının bağışıklık sistemi üzerindeki etkisine olan ilgiyi artırdı.

Morfinin bağışıklık sistemini etkileyebileceğini belirlemenin ilk adımı, merkezi sinir sistemi hücrelerinde ifade edildiği bilinen opiat reseptörlerinin, bağışıklık sistemi hücrelerinde de ifade edildiğini belirlemekti. Bir çalışma , doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olan dendritik hücrelerin opiat reseptörleri sergilediğini başarıyla gösterdi . Dendritik hücreler , bağışıklık sistemindeki iletişim araçları olan sitokinlerin üretilmesinden sorumludur . Aynı çalışma, farklılaşmaları sırasında morfin ile kronik olarak tedavi edilen dendritik hücrelerin , T hücrelerinin (uyarlanabilir bağışıklık sisteminin başka bir hücresi) çoğalmasını, büyümesini ve farklılaşmasını desteklemekten sorumlu bir sitokin olan daha fazla interlökin-12 (IL-12) ürettiğini gösterdi. ve daha az interlökin-10 (IL-10), bir B hücresi bağışıklık tepkisini desteklemekten sorumlu bir sitokindir (B hücreleri enfeksiyonla savaşmak için antikorlar üretir).

Sitokinlerin bu regülasyonu, p38 MAPK'ler (mitojenle aktive olan protein kinaz)-bağımlı yol aracılığıyla meydana geliyor gibi görünmektedir . Genellikle, dendritik hücre içindeki p38 , ligand LPS ( lipopolisakarit ) aracılığıyla aktive edilen TLR 4'ü (ücret benzeri reseptör 4) ifade eder . Bu, p38 MAPK'nın fosforile olmasına neden olur . Bu fosforilasyon, IL-10 ve IL-12 üretmeye başlamak için p38 MAPK'yı aktive eder . Dendritik hücreler farklılaşma süreçleri sırasında kronik olarak morfine maruz kaldıklarında ve ardından LPS ile tedavi edildiğinde sitokinlerin üretimi farklıdır. Morfin ile işlendikten sonra, p38 MAPK, IL-10 üretmez, bunun yerine IL-12 üretimini destekler. Bir sitokinin üretiminin diğerine göre lehte arttığı kesin mekanizma bilinmemektedir. Büyük olasılıkla, morfin, p38 MAPK'nın fosforilasyonunun artmasına neden olur. IL-10 ve IL-12 arasındaki transkripsiyonel seviye etkileşimleri, IL-10 üretilmediğinde IL-12 üretimini daha da artırabilir. Bu artan IL-12 üretimi, artan T hücresi bağışıklık tepkisine neden olur.

Morfinin bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri üzerine daha ileri çalışmalar, morfinin nötrofillerin ve diğer sitokinlerin üretimini etkilediğini göstermiştir . Sitokinler, ani immünolojik yanıtın ( enflamasyon ) bir parçası olarak üretildiğinden, ağrıyı da etkileyebilecekleri öne sürülmüştür. Bu şekilde, sitokinler analjezik gelişim için mantıklı bir hedef olabilir. Son zamanlarda, bir çalışmada, morfin uygulamasının akut immünolojik yanıt üzerindeki etkilerini gözlemlemek için bir hayvan modeli (arka pençe kesiği) kullanılmıştır. Arka pençe kesisinden sonra ağrı eşikleri ve sitokin üretimi ölçüldü. Normalde, enfeksiyonla savaşmak ve iyileşmeyi kontrol etmek (ve muhtemelen ağrıyı kontrol etmek için) için yaralı alan içinde ve çevresinde sitokin üretimi artar , ancak insizyon öncesi morfin uygulaması (0.1 mg/kg ila 10.0 mg/kg) sayısını azalttı. yaranın çevresinde doza bağlı bir şekilde bulunan sitokinler. Yazarlar, akut yaralanma sonrası dönemde morfin uygulamasının enfeksiyona karşı direnci azaltabileceğini ve yaranın iyileşmesini bozabileceğini öne sürüyorlar.

farmakokinetik

Emilim ve metabolizma

Morfin alınabilir oral , dil altı , bukkal , rektal , subkutan , intranazal , intravenöz , intratekal veya epidural ve bir nebulizer vasıtasıyla inhale. Eğlence amaçlı bir ilaç olarak, solumak (" Ejderhayı Kovalamak ") daha yaygın hale gelmektedir , ancak tıbbi amaçlar için intravenöz (IV) enjeksiyon en yaygın uygulama yöntemidir. Morfin yoğun bir ilk geçiş metabolizmasına tabidir (büyük bir kısmı karaciğerde parçalanır), bu nedenle ağızdan alındığında dozun sadece %40 ila %50'si merkezi sinir sistemine ulaşır. Subkutan (SC), intramüsküler (IM) ve IV enjeksiyondan sonra ortaya çıkan plazma seviyelerinin tümü karşılaştırılabilir. IM veya SC enjeksiyonlarından sonra, morfin plazma seviyeleri yaklaşık 20 dakikada pik yapar ve oral uygulamadan sonra, seviyeler yaklaşık 30 dakikada pik yapar. Morfin olup metabolize esas olarak karaciğer ve morfin dozun yaklaşık% 87 atılır idrar uygulama 72 saat içinde. Morfin, faz II metabolizma enzimi UDP-glukuronosil transferaz-2B7 (UGT2B7) tarafından glukuronidasyon yoluyla esas olarak morfin-3-glukuronide (M3G) ve morfin-6-glukuronide (M6G) metabolize edilir . Morfinin yaklaşık %60'ı M3G'ye ve %6 ila %10'u M6G'ye dönüştürülür. Metabolizma sadece karaciğerde değil beyin ve böbreklerde de gerçekleşebilir. M3G, opioid reseptörüne bağlanmaz ve analjezik etkiye sahip değildir. M6G, μ-reseptörlerine bağlanır ve insanlarda morfinin yarısı kadar güçlü bir analjeziktir. Morfin ayrıca küçük miktarlarda normorfin , kodein ve hidromorfonlara metabolize edilebilir . Metabolizma hızı cinsiyet, yaş, diyet, genetik yapı, hastalık durumu (varsa) ve diğer ilaçların kullanımına göre belirlenir. Morfinin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 120 dakikadır, ancak erkekler ve kadınlar arasında küçük farklılıklar olabilir. Morfin yağda depolanabilir ve bu nedenle ölümden sonra bile saptanabilir. Morfin kan-beyin bariyerini geçebilir , ancak zayıf lipid çözünürlüğü, protein bağlanması, glukuronik asit ile hızlı konjugasyon ve iyonlaşma nedeniyle kolayca geçmez. Morfinden elde edilen eroin , kan-beyin bariyerini daha kolay geçerek onu daha güçlü hale getirir.

Genişletilmiş sürüm

Etkisi daha uzun süren, günde bir kez verilebilen, oral yoldan verilen morfinin uzatılmış salımlı formülasyonları vardır . Bu morfin formülasyonunun marka isimleri arasında Avinza, Kadian, MS Contin ve Dolcontin bulunur. Sürekli ağrı için, her 24 saatte bir (Kadian için) veya iki kez (MS Contin için) verilen uzatılmış salımlı morfinin rahatlatıcı etkisi, hemen salınan (veya "düzenli") morfinin birden çok uygulamasıyla kabaca aynıdır . Uzatılmış salimli morfin, aniden salimli morfinin "kurtarma dozları" ile birlikte, her biri genellikle 24 saatlik uzatılmış salimli dozajın %5 ila %15'inden oluşan şiddetli ağrı durumunda uygulanabilir.

Vücut sıvılarında algılama

Morfin ve ana metabolitleri, morfin-3-glukuronid ve morfin-6-glukuronid, bir bağışıklık tahlili kullanılarak kanda, plazmada, saçta ve idrarda saptanabilir . Kromatografi , bu maddelerin her birini ayrı ayrı test etmek için kullanılabilir. Bazı test prosedürleri, metabolik ürünleri immünolojik testten önce morfine hidrolize eder; bu, ayrı olarak yayınlanan sonuçlarda morfin düzeylerini karşılaştırırken göz önünde bulundurulmalıdır. Morfin ayrıca katı faz ekstraksiyonu (SPE) ile tam kan örneklerinden izole edilebilir ve sıvı kromatografi-kütle spektrometrisi (LC-MS) kullanılarak saptanabilir .

Kodein veya haşhaş tohumu içeren yiyeceklerin yutulması yanlış pozitiflere neden olabilir.

1999 tarihli bir inceleme, nispeten düşük dozlarda eroinin (hemen morfine metabolize olur) kullanımdan sonra 1–1.5 gün boyunca standart idrar testleriyle saptanabilir olduğunu tahmin etmiştir. 2009'da yapılan bir inceleme, analit morfin olduğunda ve saptama sınırı 1  ng/ml olduğunda, 20  mg intravenöz (IV) morfin dozunun 12-24 saat boyunca saptanabilir olduğunu belirledi. 0,6  ng/ml'lik bir saptama sınırı benzer sonuçlara sahipti.

Doğal oluşum

Taze çekilmiş bir tohum kabuğundan lateks kanaması

Morfin en bol opiat bulunan bir afyon , kurutuldu lateks sığ olgunlaşmamış meyveleri henüz olgunlaşmadan puanlama ekstre Papaver somniferum haşhaş. Morfin genellikle afyonun kuru ağırlığının %8-14'üdür, ancak özel olarak yetiştirilmiş çeşitler %26'ya ulaşır veya çok az morfin üretir (%1'in altında, belki de %0.04'e kadar). Afyon haşhaşının 'Przemko' ve 'Norman' çeşitleri de dahil olmak üzere ikinci çeşitler, oksikodon ve etorfin gibi yarı sentetik ve sentetik opioidlerin ve bazılarının üretiminde kullanılan diğer iki alkaloidi, thebaine ve oripavine'i üretmek için kullanılır. diğer ilaç türleri. P. bracteatum , morfin veya kodein veya diğer narkotik fenantren tipi alkaloidleri içermez . Bu tür daha çok bir thebaine kaynağıdır . Diğer Papaverales ve Papaveraceae'de ve ayrıca bazı şerbetçiotu ve dut ağaç türlerinde morfinin varlığı doğrulanmamıştır. Morfin, çoğunlukla bitkinin yaşam döngüsünün başlarında üretilir. Ekstraksiyon için optimum noktayı geçtikten sonra, bitkideki çeşitli işlemler kodein, tebain ve bazı durumlarda ihmal edilebilir miktarlarda hidromorfon , dihidromorfin , dihidrokodein , tetrahidro-tebain ve hidrokodon üretir (bu bileşikler daha çok tebain ve oripavinden sentezlenir).

Memelilerin beyninde, morfin eser kararlı durum konsantrasyonlarında saptanabilir. İnsan vücudu ayrıca, nöropeptitler olarak işlev gören ve morfine benzer etkilere sahip olan, kimyasal olarak ilişkili endojen opioid peptitleri olan endorfinler de üretir .

insan biyosentezi

Morfin, beyaz kan hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli insan hücreleri tarafından sentezlenebilen ve bunlardan salınabilen insanlarda endojen bir opioiddir . Bir sitokrom P450 izoenzimi olan CYP2D6 , insanlarda morfinin biyosentetik yolu boyunca kodeinden morfinin ve tiraminden dopaminin biyosentezini katalize eder. İnsanlarda morfin biyosentetik yolu şu şekilde oluşur: L-tirozinpara -tiramin veya L-DOPAdopamin( S )-norlaudanosolin → ( S )- retikülin1,2-dehidroretinulinyum → ( R )-retikülin → salutaridinsalutaridinoltebainneopinonkodeinonkodein → morfin ( S )-Norlaudanosolin (tetrahidropapaverolin olarak da bilinir ), L-DOPA ve dopaminin bir metaboliti olan 3,4-dihidroksifenilasetaldehitten (DOPAL) de sentezlenebilir . Parkinson hastalığının tedavisi için L-DOPA alan bireylerde endojen kodein ve morfinin idrar konsantrasyonlarının önemli ölçüde arttığı bulunmuştur .

Afyon haşhaşında biyosentez

Afyon haşhaşında morfin biyosentezi

Morfin, tetrahidroizokinolin retikülinden afyon haşhaşında biyosentezlenir . Bu dönüştürülür salutaridin , tebain ve oripavinden . Bu sürece dahil olan enzimler salutaridin sentaz , salutaridin:NADPH 7-oksidoredüktaz ve kodeinon redüktazdır . Araştırmacılar, genetiğiyle oynanmış mayalarda morfin üreten biyosentetik yolu yeniden üretmeye çalışıyorlar . Haziran 2015'te şekerden S- retikülin üretilebilir ve R- retikülin morfine dönüştürülebilir, ancak ara reaksiyon gerçekleştirilememiştir. Ağustos 2015'te mayada tebain ve hidrokodonun ilk tam sentezi rapor edildi, ancak ticari kullanıma uygun olması için işlemin 100.000 kat daha verimli olması gerekiyor.

Kimya

Morfin yapısının unsurları, morfinan ailesi ( levorfanol , dekstrometorfan ve diğerleri) ve morfin benzeri niteliklere sahip birçok üyeye sahip diğer gruplar gibi tamamen sentetik ilaçlar oluşturmak için kullanılmıştır . Morfinin ve yukarıda bahsedilen sentetiklerin modifikasyonu ayrıca, kusturucular, uyarıcılar, öksürük kesiciler, antikolinerjikler, kas gevşeticiler, lokal anestezikler, genel anestezikler ve diğerleri gibi diğer kullanımlarla birlikte narkotik olmayan ilaçların ortaya çıkmasına neden olmuştur. Morfin türevli agonist-antagonist ilaçlar da geliştirilmiştir.

Yapı açıklaması

Morfinin kimyasal yapısı. Benzilizokinolin omurga yeşil gösterilir.
Standart halka yazı ve karbon numaralandırma sistemini gösteren morfin yapısı.
Aynı yapı, ancak üç boyutlu bir perspektifte.

Morfin, iki ek halka kapanışına sahip bir benzilizokinolin alkaloiddir. Auburn Üniversitesi, Harrison Eczacılık Okulu, İlaç Keşfi ve Geliştirme Departmanından (eski adıyla Farmasötik Bilimler) Jack DeRuiter'in 2000 Sonbaharı ders notlarında, o önceki bölümün "İlaç Eyleminin İlkeleri 2" dersi için belirttiği gibi, "Morfinin İncelenmesi molekül, farmakolojik profili için önemli olan aşağıdaki yapısal özellikleri ortaya koymaktadır...

  1. Bir benzen halkası (A), iki kısmen doymamış sikloheksan halkası (B ve C), bir piperidin halkası (D) ve bir tetrahidrofuran halkasından (E) oluşan katı bir pentasiklik yapı . A, B ve C halkaları fenantren halka sistemidir. Bu halka sistemi çok az yapısal esnekliğe sahiptir...
  2. İki hidroksil fonksiyonel grupları bir C3 fenolik [hidroksil grubu] (s K bir 9.9) ve bir C6- allilik [hidroksil grubu],
  3. C4 ve C5 arasında bir eter bağlantısı,
  4. C7 ve C8 arasında doymamışlık ,
  5. 17 pozisyonunda bir temel, [üçüncül]-amin işlevi, [ve]
  6. [Beş] morfin ile kiralite merkezleri (C5, C6, C9, C13 ve C14), yüksek derecede analjezik etki stereoseçiciliği sergiliyor."

Morfinan serileri (levorfanol, dekstorfan ve rasemik ana kimyasal racemorfan) gibi bazı daha uzak akrabalar gösterse de, morfin ve türevlerinin çoğu optik izomerizm sergilemez ve yukarıda belirtildiği gibi in vivo stereoselektivite önemli bir konudur.

Kullanımlar ve türevleri

Üretilen yasal morfinin çoğu, metilasyon yoluyla kodein yapmak için kullanılır . Aynı zamanda eroin (3,6-diasetilmorfin), hidromorfon (dihidromorfinon) ve oksimorfon (14-hidroksidihidromorfinon) dahil olmak üzere birçok ilacın öncüsüdür . Hem morfin hem de kodein alt gruplarının çoğu yarı sentetik opioid, aşağıdakilerden bir veya daha fazlasının değiştirilmesiyle oluşturulur:

  • Morfin karbon iskeleti üzerinde 1 veya 2 pozisyonlarında halojenleştirme veya başka modifikasyonlar yapma.
  • Morfini kodeine dönüştüren metil grubu, morfinden türetilmiş ilaçların kodein analoglarını yapmak için çıkarılabilir veya geri eklenebilir veya etil ve diğerleri gibi başka bir fonksiyonel grupla değiştirilebilir ve bunun tersi de geçerlidir. Morfin bazlı ilaçların kodein analogları, kodein ve morfin, hidrokodon ve hidromorfon, oksikodon ve oksimorfon, nikokodein ve nikomorfin, dihidrokodein ve dihidromorfin, vb.'de olduğu gibi genellikle daha güçlü ilacın ön ilaçları olarak hizmet eder.
  • 7 ve 8 pozisyonları arasındaki bağın doyurulması, açılması veya diğer değişikliklerin yanı sıra bu pozisyonlara fonksiyonel grupların eklenmesi, çıkarılması veya değiştirilmesi; 7-8 bağının doyurulması, indirgenmesi, elimine edilmesi veya başka bir şekilde modifiye edilmesi ve fonksiyonel bir grubun 14'te eklenmesi hidromorfinol verir ; hidroksil grubunun bir karbonile oksidasyonu ve 7-8 bağının ikiliden tekliye değiştirilmesi kodeini oksikodona dönüştürür.
  • Fonksiyonel grupların pozisyon 3 veya 6'ya eklenmesi, çıkarılması veya değiştirilmesi (dihidrokodein ve ilgili, hidrokodon, nikomorfin); Metil fonksiyonel grubun 3. pozisyondan 6. pozisyona taşınması durumunda kodein , 72 kat daha güçlü olan ve dolayısıyla morfinden altı kat daha güçlü olan heterokodein haline gelir.
  • 14. pozisyonda fonksiyonel grupların eklenmesi veya diğer modifikasyonlar (oksimorfon, oksikodon, nalokson)
  • 2, 4, 5 veya 17. pozisyonlardaki modifikasyonlar, genellikle morfin iskeletinin başka yerlerinde molekülde yapılan diğer değişikliklerle birlikte. Genellikle bu, güçlü morfin ve kodein türevleri üreten katalitik indirgeme, hidrojenasyon, oksidasyon veya benzerleriyle üretilen ilaçlarla yapılır.

Birçok morfin türevi, başlangıç ​​malzemesi olarak tebain veya kodein kullanılarak da üretilebilir . Değiştirme N bir ile morfin -metil grubu N da opiat agonisti potens morfin göre 18 kat daha güçlü olan bir üründe -feniletil grup sonuçları. Bu modifikasyonun 6- hidroksilin bir 6- metilen grubu ile değiştirilmesiyle birleştirilmesi , bazı ölçülerde etorfin (M99, Immobilon sakinleştirici dart) gibi Bentley bileşiklerinden daha güçlü, morfinden yaklaşık 1.443 kat daha güçlü bir bileşik üretir . Artık yaygın olarak kullanılmayan bir farmasötik olan morfin- N -oksit (genomorfin) opioidleri morfinle yakından ilişkilidir ; ve afyonda bulunan bir alkaloid olan psödomorfin, morfinin bozunma ürünleri olarak oluşur.

Bu molekülün kapsamlı bir şekilde araştırılması ve kullanılması sonucunda, 19. yüzyılın son çeyreğinden bu yana 250'den fazla morfin türevi (kodein ve ilgili ilaçları da sayar) geliştirilmiştir. Bu ilaçlar, kodeinin analjezik gücünün %25'inden (veya morfinin gücünün %2'sinden biraz fazlası) morfinin birkaç bin katına kadar, nalokson (Narcan), naltrekson (Trexan), diprenorfin dahil olmak üzere güçlü opioid antagonistlerine kadar değişir. (M5050, Immobilon dart için ters çevirme maddesi) ve nalorfin (Nalline). Bazı opioid agonist-antagonistleri, kısmi agonistler ve ters agonistler de morfinden türetilir. Yarı sentetik morfin türevlerinin reseptör aktivasyon profili çok değişkendir ve apomorfin gibi bazıları narkotik etkilerden yoksundur.

tuzlar

Hem morfin hem de hidratlı formu suda çok az çözünür. Bu nedenle ilaç şirketleri, her ikisi de ana moleküllerinden 300 kat daha fazla suda çözünür olan ilacın sülfat ve hidroklorür tuzlarını üretir. Doymuş bir morfin hidrat çözeltisinin pH'ı 8.5 iken, tuzlar asidiktir. Güçlü bir asitten ancak zayıf bir bazdan türetildiklerinden, her ikisi de yaklaşık pH = 5'tedir; sonuç olarak, morfin tuzları, enjeksiyon için uygun hale getirmek için az miktarda NaOH ile karıştırılır .

Mevcut klinik kullanımda en yaygın olanı hidroklorür, sülfat, tartrat ve sitrat olmak üzere bir dizi morfin tuzu kullanılır; daha az yaygın olarak metobromid, hidrobromür, hidroiyodür, laktat, klorür ve bitartrat ve aşağıda listelenen diğerleri. Morfin diasetat (eroin) bir tuz değil, daha çok bir türevdir, yukarıya bakınız.

Morfin mekonat, morfin pektinat, nitrat, sülfat ve diğerleri gibi haşhaştaki alkaloidin ana formudur. Kodein, dihidrokodein ve diğer (özellikle daha eski) opiyatlar gibi, morfin de bazı tedarikçiler tarafından salisilat tuzu olarak kullanılmıştır ve kolayca birleştirilebilir, bu da hem opioidin hem de NSAID'nin terapötik avantajını sağlar ; Geçmişte morfin valerat gibi çoklu barbitürat tuzları da kullanılmıştır, asidin tuzu kediotu aktif ilkesidir . Kalsiyum morfenat , çeşitli lateks ve haşhaş samanı morfin üretim yöntemlerinde ara üründür , daha nadiren sodyum morfenat onun yerini alır. Morfin askorbat ve tanat, sitrat ve asetat, fosfat, valerat ve diğerleri gibi diğer tuzlar, hazırlama yöntemine bağlı olarak haşhaş çayında bulunabilir.

Amerika Birleşik Devletleri Uyuşturucuyla Mücadele İdaresi tarafından raporlama amacıyla listelenen tuzlar , birkaç tanesine ek olarak aşağıdaki gibidir:

Üretme

Yasal lateksten türetilen afyondan birinci nesil alkaloit üretimi

Olarak afyon , alkaloidler bağlanmıştır MECONIC asit . Yöntem, ezilmiş bitkiden, mekonik asitten daha güçlü bir asit olan, ancak alkaloid molekülleri ile reaksiyona girecek kadar güçlü olmayan seyreltilmiş sülfürik asit ile ekstrakte etmektir. Ekstraksiyon (nedenle pratikte her ezilmiş bitkinin bir miktarı, en fazla on defa en az altı ekstre edilir, birçok adımda gerçekleştirilir alkaloid çözeltiye geçer). Son ekstraksiyon adımında elde edilen solüsyondan alkaloidler, ya amonyum hidroksit ya da sodyum karbonat ile çökeltilir. Son adım, morfinin saflaştırılması ve diğer afyon alkaloidlerinden ayrılmasıdır. Bir şekilde benzer Gregory süreci Birleşik Krallık'ta İkinci Dünya Savaşı sırasında geliştirildi, çoğu durumda kökleri ve yaprakları koruyarak tüm bitkinin sade veya hafif asitli suda haşlanmasıyla başladı, ardından konsantrasyon, ekstraksiyon, ve alkaloitlerin saflaştırılması. "Haşhaş samanını" (yani, kurutulmuş bakla ve sapları) işlemenin diğer yöntemleri, buhar, bir veya daha fazla alkol türü veya başka organik çözücüler kullanır.

Haşhaş samanı yöntemleri Kıta Avrupası'nda ve İngiliz Milletler Topluluğu'nda baskındır ve lateks yöntemi Hindistan'da en yaygın olarak kullanılır. Lateks yöntemi, olgunlaşmamış baklaların iki ila beş bıçaklı bir bıçakla, bu amaç için özel olarak geliştirilmiş bir koruyucu ile bir milimetrenin çok küçük bir derinliğine kadar dikey veya yatay olarak dilimlenmesini içerebilir ve bölmelerin puanlanması Beş kere. Geçmişte Çin'de bazen kullanılan alternatif bir lateks yöntemi, haşhaş başlarını kesmek, içlerinden büyük bir iğne geçirmek ve kurutulmuş lateksi 24-48 saat sonra toplamaktır.

Hindistan'da, lisanslı haşhaş çiftçileri tarafından hasat edilen afyon, devlet işleme merkezlerinde tek tip hidrasyon seviyelerine kadar kurutulur ve ardından afyondan morfin çıkaran ilaç şirketlerine satılır. Ancak, Türkiye ve Tazmanya'da morfin, haşhaş samanı adı verilen sapları bağlı tamamen olgun kuru tohum kabuklarının hasat edilmesi ve işlenmesiyle elde edilir . Türkiye'de su ekstraksiyon işlemi kullanılırken Tazmanya'da solvent ekstraksiyon işlemi kullanılmaktadır.

Haşhaş en az 50 farklı alkaloid içerir, ancak bunların çoğu çok düşük konsantrasyondadır. Morfin, ham afyondaki başlıca alkaloiddir ve afyonun kuru ağırlığına göre (yetiştirme koşullarına bağlı olarak) kabaca %8-19'unu oluşturur . Amaca yönelik olarak geliştirilmiş bazı haşhaş türleri artık ağırlıkça %26'ya kadar morfin olan afyon üretiyor. Toz haline getirilmiş kurutulmuş haşhaş samanının morfin içeriğini belirlemek için kaba bir kural, tür veya mahsul için beklenen yüzdeyi lateks yöntemiyle sekize veya ampirik olarak belirlenmiş bir faktöre bölmektir, bu genellikle 5 ila 15 arasındadır. Yine Tazmanya'da geliştirilen P. Somniferum'un Norman suşu %0.04'e varan oranda morfin üretir, ancak yarı sentetik opioidlerin yanı sıra uyarıcılar, emetikler, opioid antagonistleri gibi diğer ilaçları sentezlemek için kullanılabilen çok daha yüksek miktarlarda tebain ve oripavin içerir. , antikolinerjikler ve düz kas ajanları.

1950'lerde ve 1960'larda Macaristan , Avrupa'nın toplam ilaç amaçlı morfin üretiminin yaklaşık %60'ını sağlıyordu. Bugüne kadar Macaristan'da haşhaş yetiştiriciliği yasaldır, ancak haşhaş çiftlikleri kanunen 2 dönüm (8.100 m 2 ) ile sınırlıdır . Çiçek aranjmanlarında kullanılmak üzere çiçek dükkanlarında kurutulmuş haşhaş satmak da yasaldır.

1973'te Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Ulusal Sağlık Enstitülerinden bir ekibin, başlangıç ​​materyali olarak kömür katranını kullanarak morfin, kodein ve tebainin toplam sentezi için bir yöntem geliştirdiği açıklandı. Araştırmanın ilk nedeni, kodein-hidrokodon sınıfı öksürük baskılayıcılarda (tümü bir veya daha fazla adımda morfinden ve ayrıca kodein veya tebainden yapılabilir) bir eksiklikti.

Dünyada farmasötik kullanım için üretilen çoğu morfin, hem ham afyonda hem de haşhaş samanında kodein konsantrasyonunun morfinden çok daha düşük olması nedeniyle kodeine dönüştürülür; çoğu ülkede kodeinin kullanımı (hem son ürün hem de öncü olarak), ağırlık bazında morfinin kullanımına en az eşit veya daha fazladır.

kimyasal sentez

İlk morfin toplam sentezi tarafından geliştirilen, Marshall D. kapıları, Jr. , 1952, yaygın olarak kullanılan bir örnek kalır toplam sentezi . Özellikle Rice, Evans, Fuchs, Parker, Overman, Mulzer-Trauner, White, Taber, Trost, Fukuyama, Guillou ve Stork araştırma grupları tarafından birkaç başka sentez rapor edildi. Bu polisiklik yapı tarafından sunulan stereokimyasal karmaşıklık ve bunun sonucunda ortaya çıkan sentetik zorluk nedeniyle , Michael Freemantle, kimyasal bir sentezin hiçbir zaman düşük maliyetli olmasının ve morfin üretme maliyetiyle rekabet edebilecek kadar düşük bir ihtimal olduğu görüşünü ifade etmiştir. afyon haşhaş.

Diğer opioidlerin öncüsü

Eczacılığa ait

Morfin, dihidromorfin , hidromorfon , hidrokodon ve oksikodon gibi bir dizi opioidin yanı sıra kendisi de geniş bir yarı sentetik türev ailesine sahip olan kodein üretiminde bir öncüdür .

Yasadışı

Nadiren de olsa, reçetesiz satılan öksürük ve ağrı kesici ilaçlarda bulunan kodeinden yasadışı morfin üretilir. Diğer bir yasa dışı kaynak, uzun süreli salınımlı morfin ürünlerinden ekstrakte edilen morfindir. Daha sonra morfin, dihidromorfin ve hidrokodonu eroin veya diğer opioidlere [örneğin, diasetildihidromorfin (Paralaudin) ve pastırma ] dönüştürmek için kimyasal reaksiyonlar kullanılabilir . Morfinin hidromorfon sınıfının ketonlarına veya dihidromorfin (Paramorfan), desomorfin (Permonid), metopon vb. gibi diğer türevlere ve kodeinin hidrokodon (Dicodid), dihidrokodeine (Paracodin) vb. diğer gizli dönüşümleri - daha fazla uzmanlık gerektirir ve kaynağı daha zor olan ve bu nedenle yasadışı olarak daha nadiren kullanılan kimyasalların ve ekipmanların türleri ve miktarları (ancak vakalar kaydedilmiştir).

Tarih

Bir afyon bazlı iksir atfedilmiştir simyacıların ait Bizans zamanlarda, ancak özel bir formül Osmanlılar tarafından fethinden sırasında kayboldu Konstantinopolis ( İstanbul ). 1522 civarında, Paracelsus , Latince "övmek" anlamına gelen laudare kelimesinden laudanum adını verdiği afyon bazlı bir iksirden söz etti. Verilen tarif, günümüzün laudanum tarifinden önemli ölçüde farklıdır.

Morfin, Alman eczacı Friedrich Sertürner tarafından Aralık 1804'te Paderborn'da haşhaş bitkisinden elde edilen ilk aktif alkaloid olarak keşfedildi . 1817'de Sertürner, kendisine, üç küçük çocuğa, üç köpeğe ve bir fareye morfin verdiği deneyler bildirdi; dört kişi de neredeyse ölüyordu. Sertürner, ilk olarak, uykuya neden olma eğiliminde olduğu için, Yunan rüyalar tanrısı Morpheus'tan sonra morfium maddesini adlandırdı . Sertürner'in morfyumu afyondan altı kat daha güçlüydü. İlacın daha düşük dozlarına ihtiyaç duyulduğu için daha az bağımlılık yapacağını varsayıyordu. Ancak Sertürner, uyuşturucuya bağımlı hale geldi ve "Bir felaketin önüne geçilmesi için morfium adını verdiğim bu yeni maddenin korkunç etkilerine dikkat çekmeyi görev sayıyorum" uyarısında bulundu.

İlaç ilk olarak 1817'de Sertürner ve Company tarafından halka ağrı kesici olarak ve ayrıca afyon ve alkol bağımlılığı tedavisi için pazarlandı . İlk olarak 1822'de Fransa'dan Dr. Edme Castaing bir hastayı öldürmekten hüküm giydiğinde zehir olarak kullanıldı . Ticari üretim, 1827'de Almanya'nın Darmstadt kentinde, ilaç şirketi Merck haline gelen eczane tarafından başladı ve morfin satışları, erken büyümelerinin büyük bir parçasıydı. 1850'lerde Alexander Wood , bir deney olarak karısı Rebecca'ya morfin enjekte ettiğini bildirdi; Efsaneye göre bu, onu solunum depresyonu yüzünden öldürdü, ama kocasından on yıl daha uzun yaşadı.

Daha sonra, morfinin alkol veya afyondan daha fazla bağımlılık yaptığı ve Amerikan İç Savaşı sırasında yaygın olarak kullanılmasının, iddiaya göre 400.000'den fazla kişinin morfin bağımlılığı "asker hastalığı"ndan muzdarip olduğu bulundu. Böyle bir hastalığın aslında bir uydurma olduğuna dair öneriler olduğu için bu fikir bir tartışma konusu olmuştur; "asker hastalığı" ifadesinin ilk belgelenmiş kullanımı 1915'teydi.

Diasetilmorfin (daha iyi bilinen adıyla eroin ) 1874'te morfinden sentezlendi ve 1898'de Bayer tarafından piyasaya sürüldü. Eroin, ağırlık olarak morfin ağırlığından yaklaşık 1.5 ila 2 kat daha güçlüdür. Diasetilmorfinin lipid çözünürlüğü nedeniyle , kan-beyin bariyerini morfinden daha hızlı geçebilir , ardından bağımlılığın güçlendirici bileşenini arttırır. Çeşitli sübjektif ve objektif ölçümler kullanan bir çalışmada, eroinin bağımlılara intravenöz olarak uygulanan morfine göreli potensinin 1.80-2.66 mg morfin sülfat ile 1 mg diamorfin hidroklorür (eroin) arasında olduğu tahmin edilmiştir.

Morfin bağımlılığını tedavi etmek için reklam, c. 1900
Hemen kullanım için entegre iğneli bir morfin ampulü. "Sirette" olarak da bilinir. İkinci Dünya Savaşı'ndan. Sergilenen Ordu Sağlık Hizmetleri Müzesi'nde .

Morfin kontrollü madde haline ABD'de altında Harrison Narkotik Vergisi Kanunu suç olduğuna ABD'de reçetesiz 1914 ve bulundurma. Morfin, eroin sentezlenip kullanıma girene kadar dünyada en çok suistimal edilen narkotik analjezikti. Genel olarak, dihidromorfin (yaklaşık 1900), opioidlerin dihidromorfinon sınıfı (1920'ler) ve oksikodon (1916) ve benzer ilaçların sentezine kadar, afyon, morfin ve eroin ile aynı etkinlik aralığında başka hiçbir ilaç yoktu, sentetikler hala birkaç yıl uzakta ( petidin Almanya'da 1937'de icat edildi) ve yarı sentetikler arasındaki opioid agonistleri, dihidrokodein (Paracodin), etilmorfin (Dionine) ve benzilmorfin (Peronine) gibi kodeinin analogları ve türevleriydi . Bugün bile morfin, eroinin kıt olduğu zamanlarda eroin bağımlıları tarafından en çok aranan reçeteli narkotiktir, diğer her şey eşittir; yerel koşullar ve kullanıcı tercihi neden olabilir hidromorfonu , oksimorfon , yüksek doz oksikodon veya metadon gibi dekstromoramit o belirli listesinde üst, örneğin 1970'lerde Avustralya gibi özel durumlarda. Mutlak olarak en fazla sayıda eroin bağımlısı tarafından kullanılan geçici ilaçlar muhtemelen kodeindir ve ayrıca önemli ölçüde dihidrokodein , haşhaş kabuğu ve haşhaş tohumu çayı gibi haşhaş samanı türevleri, propoksifen ve tramadol da kullanılır .

Morfinin yapısal formülü 1925 yılında Robert Robinson tarafından belirlendi . Bu kömür katranı, petrol damıtma başlangıç malzemeleri morfin toplam sentez en az üç yöntem Dr., 1952 ilan edildiği ilk, patentli edilmiştir Marshall D. kapıları, Jr. de Rochester Üniversitesi . Yine de, morfinin büyük çoğunluğu ya haşhaşın çentikli, olgunlaşmamış baklalarından lateks toplamanın geleneksel yöntemiyle ya da haşhaş samanı kullanılarak yapılan işlemlerle afyon haşhaşından elde edilir. 1925'te Macaristan'da icat edilmiş ve 1930'da Macar farmakolog János Kabay tarafından duyurulmuştur .

2003 yılında, insan vücudunda doğal olarak oluşan endojen morfinin keşfi vardı. :, Görü sadece morfin tepki bir reseptör olduğu için spekülasyon Otuz yıl bu konuda yapılan μ 3 opioid reseptörü insan dokusunda. Kanserli nöroblastom hücrelerine tepki olarak oluşan insan hücrelerinin eser miktarda endojen morfin içerdiği bulunmuştur.

Toplum ve kültür

Hukuki durum

tıbbi olmayan kullanım

Farklı morfin tabletleri örneği

Opioidler de dahil olmak üzere narkotik ilaçların sağladığı öfori, sıkıntının kapsamlı bir şekilde hafifletilmesi ve dolayısıyla acı çekmenin tüm yönleri, sosyallik ve empatinin teşvik edilmesi, "vücut yüksek" ve anksiyoliz, uzun bir süre boyunca ağrı yokluğunda yüksek dozların kullanımına neden olabilir. Bu, kullanıcıda ilaca karşı hastalıklı bir istek uyandırabilir. Tüm opioid ilaç sınıfının prototipi olması, morfinin kötüye kullanıma yol açabilecek özelliklere sahip olduğu anlamına gelir. Morfin bağımlılığı, mevcut bağımlılık algısının dayandığı modeldir.

Hayvan ve insan çalışmaları ve klinik deneyimler, morfinin bilinen en öforik ilaçlardan biri olduğu ve IV yolu dışında tümü yoluyla eroin ve morfinin çalışmalara göre ayırt edilemediği iddiasını desteklemektedir, çünkü eroin sistemik morfinin verilmesi için bir ön ilaçtır. Morfin molekülündeki kimyasal değişiklikler, sırasıyla dihidromorfin , hidromorfon (Dilaudid, Hydal) ve oksimorfon (Numorphan, Opana) gibi diğer öforijeniklerin yanı sıra son üçünün metillenmiş eşdeğerleri dihidrokodein , hidrokodon ve oksikodon verir; eroine ek olarak, dipropanoilmorfin , diasetildihidromorfin ve nikomorfin gibi 3,6 morfin diester kategorisinin diğer üyeleri ve dünyanın birçok ülkesinde klinik olarak kullanılan desomorfin , hidromorfinol vb. diğer benzer yarı sentetik opiyatlar vardır , ancak çoğu durumda ayrıca nadir durumlarda yasadışı olarak üretilir.

Genel olarak, morfinin tıbbi olmayan kullanımı, reçete edilenden fazlasını veya tıbbi gözetim dışında almayı, oral formülasyonları enjekte etmeyi, alkol, kokain ve benzerleri gibi onaylanmamış güçlendirici maddelerle karıştırmayı veya tabletleri çiğneyerek uzun süreli salınım mekanizmasını yenmeyi gerektirir. veya burundan çekmek veya enjektabl hazırlamak için toz haline getirmek. İkinci yöntem, geleneksel afyon içme yöntemleri kadar zaman alıcı ve ilgili olabilir. Bu ve karaciğerin ilk geçişte ilacın büyük bir yüzdesini yok etmesi gerçeği, birçok müşteri iğne kullanıcısı olmadığından ve ilacı ağızdan almaktan hayal kırıklığına uğramış olabileceğinden, gizli yeniden satıcılar için denklemin talep tarafını etkiler. Çoğu durumda morfin genellikle oksikodondan daha zor veya saptırılması daha zor olduğundan , morfin enjeksiyon ampulleri ve şişeleri, saf farmasötik morfin tozu ve çözünür çok amaçlı tabletler çok popüler olmasına rağmen, herhangi bir biçimde morfin sokakta nadirdir. nerede mevcut.

Morfin, eroin üretiminde kullanılan, kendi kendine içilebilen veya çözünür bir tuza dönüştürülerek enjekte edilebilen bir macun halinde de mevcuttur; aynısı Kompot (Polonya Eroini) ve siyah katran işlemlerinin sondan bir önceki ürünleri için de geçerlidir. Haşhaş samanı ve afyon, kendi başına veya 50'den fazla diğer alkaloidin tümü ile birlikte haşhaş çayından farmasötik dereceye yakın morfine kadar değişen saflık seviyelerinde morfin üretebilir. Aynı zamanda afyon ve tüm formları, türevleri ve analoglarının yanı sıra eroinin parçalanmasından oluşan ve aksi takdirde eksik asetilasyonun bir sonucu olarak birçok yasadışı eroin partisinde bulunan aktif narkotik içeriktir.

İsimler

Morfin, dünyanın çeşitli yerlerinde birçok farklı marka adı altında pazarlanmaktadır . Eskiden İngiliz İngilizcesinde Morphia olarak adlandırılıyordu.

Morfinin resmi olmayan isimleri şunlardır: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Bayan Emma, ​​Mud, New Jack Swing ( eroinle karıştırılmışsa ), Sister, Tab, Unkie, Unkie White ve Stuff.

MS Contin tabletleri sisler olarak bilinir ve 100 mg uzatılmış salımlı tabletler griler ve gişe rekorları kıran olarak bilinir. " Hız topu ", opioid bileşeni olarak kokain, amfetaminler , metilfenidat veya benzer ilaçlarla birleştirilen morfini kullanabilir . "Mavi Kadife", enjeksiyon yoluyla alınan antihistaminik tripelenamin (Pyrabenzamine, PBZ, Pelamine) ile morfinin bir kombinasyonudur veya daha az yaygın olarak, yutulduğunda veya retansiyon lavmanı olarak kullanıldığında karışımdır; adın ayrıca ağız yoluyla alınan tripelennamin ve dihidrokodein veya kodein tabletleri veya şuruplarının bir kombinasyonuna atıfta bulunduğu bilinmektedir. "Morphia", argo bir terim olarak da kullanılan morfin için daha eski bir resmi terimdir. "Driving Miss Emma", morfinin intravenöz uygulamasıdır. Çok amaçlı tabletler (dilin altında veya yanak ve çene arasında da yutulabilen veya çözülebilen, kolayca çözülebilen hipodermik tabletler) ve bazı hidromorfon markaları Shake & Bake veya Shake & Shoot olarak bilinir.

Morfin, özellikle diasetilmorfin (eroin) içilebilir, en yaygın yöntem "Ejderhayı Kovalamak" yöntemidir. Kullanımdan hemen önce morfini eroine ve ilgili ilaçlara dönüştürmek için nispeten kaba bir asetilasyon gerçekleştirmek, AAing (Asetik Anhidrit için) veya evde pişirme olarak bilinir ve prosedürün çıktısı evde pişirme veya Mavi Eroin olarak da bilinir ( Blue Magic eroin veya Blue Morfin veya Blue Morphone olarak bilinen linctus veya yukarıda açıklanan Blue Velvet karışımı ile karıştırılmamalıdır).

Gelişmekte olan ülkelerde erişim

Morfinin ucuz olmasına rağmen, daha fakir ülkelerdeki insanlar genellikle ona erişemezler. Uluslararası Narkotik Kontrol Kurulu tarafından 2005 yılında yapılan bir tahmine göre , altı ülke (Avustralya, Kanada, Fransa, Almanya, Birleşik Krallık ve Amerika Birleşik Devletleri) dünyadaki morfinin %79'unu tüketmektedir. Dünya nüfusunun %80'ini oluşturan daha az varlıklı ülkeler, küresel morfin arzının sadece yaklaşık %6'sını tüketiyordu. Bazı ülkeler neredeyse hiç morfin ithal etmez ve diğerlerinde ilaç, ölürken şiddetli ağrıyı gidermek için bile nadiren bulunur.

Ağrı yönetimindeki uzmanlar, morfinin yetersiz dağılımını, ilacın bağımlılık ve kötüye kullanma potansiyeline ilişkin yersiz bir korkuya bağlamaktadır. Morfin açıkça bağımlılık yapıcı olsa da, Batılı doktorlar ilacı kullanmanın ve tedavi bittiğinde hastayı bırakmanın faydalı olduğuna inanıyor.

Referanslar

Dış bağlantılar

  • "Morfin" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
  • Morfin ve eroin de video Periyodik Tablo (Nottingham Üniversitesi)
  • Video: İntravenöz morfin yüklemesi (Vimeo) (YouTube) – Sağlık uzmanlarına analjeziklerin, özellikle de morfinin intravenöz yüklenmesiyle ilgili ana noktaları öğreten kısa bir eğitim videosu.