Down sendromu araştırması - Down syndrome research
Down sendromu ile ilgili genlerin araştırılması, 21. kromozomda bulunan genlerin incelenmesine dayanır. Genelde bu, genlerin aşırı ifadesine yol açar. İlgili genlerin anlaşılması, Down sendromlu bireylere tıbbi tedaviyi hedeflemeye yardımcı olabilir . 21. kromozomun 200 ila 250 gen içerdiği tahmin edilmektedir. Son araştırmalar, 21q22.3'e yakın konumlanmış Down sendromunun patogenezinden sorumlu ana genleri içeren bir kromozom bölgesi tanımlamıştır. Down sendromu özelliklerinde yer alan ana genlerin araştırılması normalde 21q21–21q22.3 bölgesindedir.
Genler
Down sendromunun özelliklerinde yer alan bazı şüpheli genler Tablo 1'de verilmiştir:
| Gen | OMIM Referansı | yer | Sözde Fonksiyon |
|---|---|---|---|
| UYGULAMA | 104760 | 21q21 | Amiloid öncü protein A4 öncü proteini. Bilişsel zorluklarda önemli bir role sahip olduğundan şüpheleniliyor. Down sendromlu transgenik farelerde incelenen ilk genlerden biri . |
| SOD1 | 147450 | 21q22.1 | Süperoksit dismutaz . Alzheimer hastalığında olası rol . Antioksidan ve bağışıklık sistemi üzerindeki olası etkiler. |
| DYRK | 600855 | 21q22.1 | Çift özgüllük Tirozin Fosforilasyonla Düzenlenmiş Kinaz 1A . Anormal nörogenez yoluyla zihinsel gelişim üzerinde bir etkisi olabilir. |
| IFNAR | 107450 | 21q22.1 | Interferon, Alpha, Beta ve Omega, Reseptör. İmmün sistemi etkileyen interferonun ekspresyonundan sorumludur . |
| DSCR1 | 602917 | 21q22.1–21q22.2 | Down Sendromu Kritik Bölge Gen 1. Muhtemelen hem kalbi hem de beyni ilgilendiren bir sinyal iletim yolunun bir parçasıdır . |
| COL6A1 | 120220 | 21q22.3 | Kolajen , tip I, alfa 1 geni. Kalp hastalığına etkisi olabilir. |
| ETS2 | 164740 | 21q22.3 | Avian Erythroblastosis Virus E26 Oncogene Homolog 2. Araştırmacılar, "ETS2'nin aşırı ifadesinin apoptozla sonuçlandığını gösterdi . ETS2'yi aşırı ifade eden transgenik fareler, Down sendromunda gözlemlenen özelliklere benzer şekilde daha küçük timus ve lenfosit anormallikleri geliştirdi." ETS2-Transgenik farelerin, Down Sendromunda görülenlere benzer iskelet anormallikleri olan "nörokraniyal, viskerokraniyal ve servikal iskelet anormallikleri" geliştirdiği de gösterilmiştir. |
| CRYA1 | 123580 | 21q22.3 | Crystallin, Alpha-A. Gözlerdeki merceğin önemli bir bileşeni olan Crystallin'in sentezinde rol oynar. Katarakt nedeni olabilir. |
Genel araştırma
Arron ve ark. Down sendromu ile ilişkili bazı fenotiplerin transkripsiyon faktörlerinin (596) ve özellikle NFAT'nin düzensizliği ile ilişkili olabileceğini göstermektedir . NFAT kısmen iki protein, DSCR1 ve DYRK1A tarafından kontrol edilir; bu genler kromozom-21 (Epstein 582) üzerinde bulunur. Down sendromlu kişilerde, bu proteinler normalden 1,5 kat daha fazla konsantrasyona sahiptir (Arron ve ark. 597). DSCR1 ve DYRK1A yükseltilmiş seviyeleri NFAT esas bulunan devam sitoplazma yerine de çekirdeğin aktif hale gelen NFATc önlenmesi, transkripsiyon , hedef genlerin ve dolayısıyla bazı proteinlerin üretimini (Epstein 583).
Bu düzensizlik, bir insan kromozomu-21 trizomisini simüle etmek için çoğaltılmış kromozom segmentlerine sahip transgenik farelerde test edilerek keşfedildi (Arron ve arkadaşları 597). Kavrama kuvvetini içeren bir test, genetik olarak değiştirilmiş farelerin, Down sendromlu bir bireyin karakteristik olarak zayıf kas tonusu gibi, önemli ölçüde daha zayıf bir tutuşa sahip olduğunu gösterdi (Arron ve diğerleri 596). Fareler, bir pençe ile bir sondayı sıkıştırdı ve 0.2 newton daha zayıf bir kavrama sergiledi (Arron ve diğerleri, 596). Down sendromu ayrıca artan sosyalleşme ile karakterizedir. Sosyal etkileşim için modifiye edilmiş ve modifiye edilmemiş fareler gözlendiğinde, modifiye edilmiş fareler, modifiye edilmemiş farelere kıyasla% 25'e kadar daha fazla etkileşim gösterdi (Arron ve arkadaşları 596).
İlişkili fenotiplerden sorumlu olabilecek genler, 21q22.3'e yakın konumlandırılabilir. Olson ve diğerleri tarafından transgenik farelerde yapılan testler, fenotiplere neden olduğu varsayılan çoğaltılmış genlerin kesin özelliklere neden olmak için yeterli olmadığını göstermektedir. Fareler, bir insan kromozomu-21 triplikasyonuna yaklaşmak için çoğaltılmış çoklu gen bölümlerine sahipken, sadece hafif kraniyofasiyal anormallikler gösterdi (688-90). Transgenik fareler, iskelet yapıları üzerindeki çeşitli noktalarda mesafeler ölçülerek ve normal farelerle karşılaştırılarak gen kopyası olmayan farelerle karşılaştırıldı (Olson ve arkadaşları 687). Down sendromunun kesin özellikleri gözlemlenmedi, bu nedenle Down sendromu fenotiplerine dahil olan daha fazla genin başka bir yere yerleştirilmesi gerekiyor.
Reeves vd. 250 kromozom-21 klonu ve spesifik gen markörleri kullanarak, mutasyona uğramış bakterilerdeki geni haritalayabildiler. Test, haritalama tekniklerindeki çoklu fazlalıklar nedeniyle% 99,9995 doğrulukla% 99,7 gen kapsama alanına sahipti. Çalışmada 225 gen tanımlandı (311–13).
Down sendromu semptomlarında rol oynayabilecek majör genlerin aranması normalde 21q21–21q22.3 bölgesindedir. Ancak, Reeves ve ark. kromozom-21 üzerindeki genlerin% 41'inin işlevsel bir amacı olmadığını ve işlevsel genlerin yalnızca% 54'ünün bilinen bir protein dizisine sahip olduğunu göstermektedir. Genlerin işlevselliği, ekson tahmin analizi (312) kullanılarak bir bilgisayar tarafından belirlendi . Ekson sekansı, kromozom-21 haritalamasının aynı prosedürleri ile elde edildi.
Araştırmalar, gen düzenleyicilerini kontrol eden proteinleri kodlayan kromozom-21'de bulunan iki genin, DSCR1 ve DYRK1A'nın Down sendromuyla ilişkili bazı fenotiplerden sorumlu olabileceğinin anlaşılmasına yol açtı. DSCR1 ve DYRK1A semptomlar için doğrudan suçlanamaz; Bilinen bir amacı olmayan birçok gen var. Herhangi bir uygun veya etik olarak kabul edilebilir tedavi seçeneği üretmek için çok daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulacaktır.
Son kullanım transgenik farelerin Down sendromlu kritik bölgede belirli genlerin çalışma bazı sonuçlar vermiştir. APP , bir Amiloid beta A4 öncü proteinidir. Bilişsel zorluklarda önemli bir rol oynadığından şüpheleniliyor. Diğer bir gen, ETS2, Avian Erythroblastosis Virus E26 Oncogene Homolog 2'dir. Araştırmacılar, "ETS2'nin aşırı ekspresyonunun apoptozla sonuçlandığını gösterdiler . ETS2'yi aşırı ifade eden transgenik fareler, Down sendromunda gözlemlenen özelliklere benzer şekilde, daha küçük bir timus ve lenfosit anormallikleri geliştirdi."
Belirli genler
Amiloid beta (APP)
Down sendromlu bireyleri Alzheimer patolojisi geliştirmeye yatkın hale getirebilecek bir kromozom 21 geni, amiloid proteinin öncüsünü kodlayan gendir . Nörofibriler yumaklar ve amiloid plaklar hem Down sendromlu hem de Alzheimer bireylerde yaygın olarak bulunur. Entorhinal korteksin II. Katmanı ve her ikisi de hafıza konsolidasyonu için kritik olan alt küme, hasardan ilk etkilenenler arasındadır. Bunu korteks boyunca sinir hücrelerinin sayısında kademeli bir azalma izler. Birkaç yıl önce, Johns Hopkins bilim adamları , Down sendromunu incelemek için mükemmel bir model olarak Ts65Dn (segmental trizomi 16 fare) adında genetik olarak tasarlanmış bir fare yarattılar. Ts65Dn faresi, insan kromozom 21 genlerine çok benzeyen 16. kromozomlarda genlere sahiptir. Son zamanlarda araştırmacılar, APP'yi fareler arasındaki bilişsel problemlere bağlamak için bu transgenik fareyi kullandılar.
Süperoksit dismutaz (SOD1)
Bazı (hepsi değil) çalışmalar, süperoksit dismutaz enziminin aktivitesinin Down sendromunda yükseldiğini göstermiştir. SOD dönüştürür oksijen radikallerini için hidrojen peroksit ve su . Hücrelerde üretilen oksijen radikalleri hücresel yapılara zarar verebilir, dolayısıyla SOD'nin önemli rolüdür. Bununla birlikte, hipotez, SOD aktivitesinin , hidrojen peroksidin (örneğin, glutatyon peroksidaz ) çıkarılmasından sorumlu enzimlere orantısız bir şekilde artması durumunda, hücrelerin bir peroksit hasarına maruz kalacağını söylüyor . Bazı bilim adamları, Down sendromu tedavisi inanıyoruz nöronların ile serbest radikal süpürücü esasen nöronal dejenerasyonu önleyebilir. Nöronlara oksidatif hasar , Alzheimer hastalığına benzer şekilde hızlı beyin yaşlanmasına neden olur .
Oksidatif stres
DNA, oksidasyon ürünleri 8-OHdG oksidatif bir iyi belirteçtir DNA hasarı kaynaklanan oksidatif stres ve aşırı üretimi , reaktif oksijen türlerinin . 8-OHdG seviyeleri DNA ölçülen DS kişilerin tükürük kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha yüksek olduğu tespit edildi. 8-OHdG seviyelerinin de kontrollere göre DS'lu kişilerin idrarı , lökositleri ve fibroblastlarında daha yüksek olduğu bulundu . Hem fetal hem de yetişkin DS fibroblastları, kontrol sağlıklı donörlerden yaşa uygun hücrelerle karşılaştırıldığında 8-OHdG'nin çıkarılmasında kusurludur. Bu bulgular, oksidatif DNA hasarının, DS'nin bazı klinik ve erken yaşlanma özelliklerinin altında yatabileceğini düşündürmektedir.
MicroRNA genleri
İnsan kromozomu 21, beş mikroRNA geni içerir : miR-99a , let-7c , miR-125b-2, miR-155 ve miR-802.
Hızlandırılmış yaşlanma etkilerinin epigenetik çalışmaları
Trizomi 21, Alzheimer hastalığı riskinin artması gibi tipik olarak ileri yaşla ilişkilendirilen birçok kronik hastalık riskinde artışa neden olur. Hızlandırılmış yaşlanmanın klinik belirtileri, trizomi 21'in dokuların biyolojik yaşını arttırdığını öne sürüyor, ancak bu hipotez için moleküler kanıtlar çok az. Epigenetik saat olarak bilinen bir doku yaşı biyobelirtecine göre , trizomi 21, kan ve beyin dokusunun yaşını önemli ölçüde artırır (ortalama 6,6 yıl).