Kontrol noktası inhibitörünün neden olduğu kolit - Checkpoint inhibitor induced colitis
| Kontrol noktası inhibitörü ile indüklenen kolit | |
|---|---|
| Uzmanlık | Gastroenteroloji |
| Semptomlar | İshal, karın ağrısı, rektal kanama |
| Komplikasyonlar | Perforasyon , toksik megakolon |
| Olağan başlangıç | ~ Kontrol noktası inhibitörüne başladıktan 6-7 hafta sonra |
| Nedenleri | Kanser immünoterapi tedavisi |
| Risk faktörleri | Kafkasyalı, NSAID kullanımı, anti-CTLA4 tedavisi, melanom, önceki kontrol noktası inhibitörünün neden olduğu kolit öyküsü, fekal mikrobiyotada Fekalibakteri |
| Teşhis yöntemi | Kolonoskopi , enfeksiyon için dışkı testleri |
| Ayırıcı tanı | Bulaşıcı kolit, gastrointestinal metastazlar (nadir) |
| Önleme | Yok |
| Tedavi | Kortikosteroidler , infliksimab , vedolizumab |
| Prognoz | İyileştirilmiş genel sağkalımla ilişkili |
| Sıklık | % 0,7 - 1,6 (anti-PD1) % 5,7 - 9,1 (anti-CTLA-4) % 13,6 (kombinasyon tedavisi) |
Kontrol noktası inhibitörünün neden olduğu kolit , kanser immünoterapisinin ( kontrol noktası inhibitör tedavisi ) neden olduğu, kolonu ( kolit ) etkileyen enflamatuar bir durumdur . Semptomlar tipik olarak ishal , karın ağrısı ve rektal kanamadan oluşur . Daha az sıklıkla mide bulantısı ve kusma meydana gelebilir ve bu da gastroenterit varlığını düşündürür . İshalin ve kolitin şiddeti, sırasıyla bağırsak hareketlerinin sıklığına ve kolit semptomlarına göre derecelendirilir.
Kontrol noktası inhibitörü ile indüklenen kolit tanısı için altın standart , terminal ileumun değerlendirildiği kolonoskopidir . Bununla birlikte, çoğu durumda esnek bir sigmoidoskopi yeterlidir. Clostridioides difficile , bakteri kültürü, ova ve parazitleri içeren dışkı çalışmaları ile enfeksiyon dışlanmalıdır . Üst karın ağrısı, bulantı veya kusma semptomları üst endoskopi ile değerlendirmeyi gerektirir .
İmmün kontrol noktası inhibitörü kolitinin tedavisi, ishal ve kolit derecesine göre tanımlanan şiddete dayanır. Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü tedavisinin geçici olarak kesilmesi, diyet modifikasyonu (düşük kalıntı) ve / veya loperamid ile yönetilen hafif vakalar . Daha şiddetli vakalar, kortikosteroid tedavisi ile immün baskılanmayı gerektirir . Steroidler etkisiz ise, infliksimab düşünülebilir. Kolit infliksimab ile düzelmezse vedolizumab etkili olabilir.
Epidemiyoloji
Kontrol noktası inhibitörünün neden olduğu kolitin prevalansı, immünoterapi rejimine bağlı olarak değişir. İnsidans, anti- programlanmış hücre ölümü protein 1 (PD1) ajanları için% 0.7 - 1.6 , anti -sitotoksik T-lenfosit ilişkili protein 4 (CTLA-4) için% 5.7 - 9.1 ve kombinasyon tedavisi için yaklaşık% 13.6'dır. İpilimumab ile ilişkili risk , doza bağlıdır , öyle ki daha yüksek dozlar, daha yüksek kolit oranları ile ilişkilidir. Bununla birlikte, diğer ajanlar ( nivolumab ve pembrolizumab ), immün aracılı kolit riski üzerinde doza bağlı bir etki ile ilişkili değildir.
Bağışıklık aracılı kolit için risk faktörleri arasında Kafkas ırkı , anti-CTLA4 bazlı bir rejim ile tedavi, kanser tipi olarak melanom, nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAID) kullanımı ve kontrol noktası inhibitörünün neden olduğu kolit geçmişi bulunmaktadır.
Patofizyoloji
Bağışıklık kontrol noktaları , bağırsaktaki T düzenleyici hücrelerin (Treg'ler) normal gelişimi için önemlidir . CTLA-4 geni çıkarılmış (örneğin, CTLA-4 nakavt) fareler, çok sayıda organda T hücrelerinin yaygın infiltrasyonu ve ölümcül enterokolit ile şiddetli otoimmün hastalık geliştirir.
Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü kolit tipik olarak ya yaygın mukozal inflamasyon ya da yamalı kript apseli fokal aktif kolit ile karakterizedir. Akut kolitin yaygın bulguları şunları içerir: intraepitelyal nötrofilik infiltratlar, kript apseleri ve kriptlerde artan apoptotik hücreler. Bununla birlikte, histolojik görünüm değişiklik gösterir ve intraepitelyal lenfositler veya bazal lenfositler ve kript mimarisi distorsiyonu dahil olmak üzere bazı durumlarda kronik inflamasyonun kanıtı görülür. Histolojik inflamasyon, immün kontrol noktası inhibitörü tedavisinden 1-2 hafta sonra, semptomların başlamasından çok önce ortaya çıkabilir.
Anti-PD-1 ile indüklenen kolit, daha fazla CD8 + T hücresi enflamasyonuna yol açabilirken, Anti-CTLA4 indüklü kolit, daha fazla CD4 + T hücre infiltrasyonu ve enflamatuar molekül TNF alfa'nın daha yüksek mukozal seviyelerini içerebilir .
Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen kişiler arasında, Faecalibacterium cinsine ve kolonik florada bulunan diğer Firmicutes'e sahip olanlar daha uzun ilerlemesiz sağkalıma ve genel sağkalıma sahiptir. Ek olarak, kontrol noktası inhibitörünün neden olduğu daha yüksek kolit oranı, fekal mikrobiyotada Faecalibacterium'un varlığı ile ilişkilidir.
Belirti ve bulgular
En yaygın semptom, vakaların yüzde 92'sinde ortaya çıkan ishaldir, bunu karın ağrısı (% 82) ve rektal kanama (% 64) izlemektedir. Vakaların yaklaşık% 46'sında ateş,% 36'sında bulantı ve kusma vardır. Daha seyrek olarak mide bulantısı ve kusma olabilir. Kilo kaybı bildirildi. İshalin başlangıcı genellikle immün kontrol noktası inhibitörü tedavisine başladıktan yaklaşık 6-7 hafta sonra ortaya çıkar.
Kolit ve ishalin derecelendirilmesi
İshalin derecesi, ciddiyete göre 1'den 5'e kadar derecelendirilir. Derece 1 ishal, dışkı sayısının günde dörtten az olmasıyla tanımlanır (taban çizgisine kıyasla). 2. derece ishal, günde 4-6 bağırsak hareketinin artmasıyla tanımlanır. Derece 3 ishal, günde 7 veya daha fazla bağırsak hareketinin artmasıyla tanımlanır. 4. derece ishal, şok gibi yaşamı tehdit eden sonuçları içerirken, 5. derece ölümle sonuçlanır.
Kolitin boyutu da ciddiyete göre 1'den 5'e kadar derecelendirilir. Derece 1 kolit herhangi bir semptomla sonuçlanmazken, 2. derece kolit karın ağrısına, dışkıda mukoza ve kana yol açar. Derece 3 kolit şiddetli ağrı, peritoneal belirtiler ve ileus ile tanımlanır . 4. derece kolit, perforasyon, iskemi, nekroz, kanama veya toksik megakolon gibi yaşamı tehdit eden sonuçlarla tanımlanır. Derece 5 kolit ölümle sonuçlanır.
Teşhis
Kontrol noktası inhibitörü ile indüklenen kolit tanısında altın standart terminal ileumun değerlendirildiği kolonoskopidir . Bununla birlikte, çoğu durumda, esnek sigmoidoskopi ile distal kolonun sınırlı bir değerlendirmesi yeterlidir. Endoskopik bulgular vasküler patern kaybı, eritem, ödem, erozyonlar, ülserler, eksüdalar, granülerite ve kanamayı içerebilir. Enflamasyon hemen görülmeyebileceğinden ve sadece histolojide görülebileceğinden ( mikroskobik kolit ) endoskopik bulgular normal olsa bile biyopsi alınmalıdır .
Mide bulantısı, kusma ve epigastrik ağrı semptomları, üst gastrointestinal sistemin tutulduğunu düşündürebilir. Varsa, üst endoskopi ile değerlendirme garanti edilir.
Kontrol noktası inhibitörünün neden olduğu kolit için spesifik dışkı testi veya kan testi yoktur. Bununla birlikte, tanısal değerlendirme ishal ve kolit için bulaşıcı nedenleri dışlamayı içermelidir. Dışkı çalışmaları şunları içermelidir: Clostridioides difficile toksini , bakteri kültürü, ova ve parazitler. CMV enfeksiyonu testi düşünülmelidir. Dışkıda kalprotektin yardımcı olabilir ve bağırsaklardaki iltihaplanma için çok hassas ve spesifiktir. Dışkıda kalprotektin yükselmeleri, bağırsak iltihabının derecesi ile ilişkilidir.
Bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleme, duyarlılık nispeten düşük olmasına rağmen (% 50) kolit kanıtı gösterebilir. Peritondaki serbest hava bağırsak perforasyonunu gösterir. Toksik megakolon veya perforasyonu dışlamak için abdominal görüntüleme gerekli olabilir.
Nadir de olsa, gastrointestinal metastazlar (nadir) semptomların bir nedeni olarak düşünülmelidir.
Tedavi
Tedavi, hastalığın ciddiyetine göre değişir. Hafif hastalık için, loperamid ve düşük kalıntı veya hafif diyet dahil olmak üzere destekleyici bakım yeterli olabilir . Daha şiddetli hastalık için, bağışıklık kontrol noktası inhibitörü kesilmelidir. Kortikosteroid tedavisi, günde vücut ağırlığının kilogramı başına kabaca 1-2 mg prednizon dozunda enflamasyonu azaltmak için kullanılır . Kortikosteroid tedavisine yanıt vermeyen durumlarda infliksimab kullanılabilir. İnfliksimaba yanıt vermeyen veya infliksimabın kontrendike olduğu durumlarda vedolizumab kullanılabilir. Genel olarak, tedaviden alınan yanıt oranları kortikosteroidler için% 59, infliksimab için% 81 ve vedolizumab için% 85'tir.
Bazı durumlarda, özellikle perforasyon veya toksik megakolon gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkarsa, kolonun rezeksiyonu ( kolektomi ) ile ameliyat gereklidir.
Dışkı testi ve inflamasyon belirteci olan dışkıda kalprotektin, kolitteki iyileşmeyi takip etmek için kullanılabilir.
Komplikasyonlar
Yüksek dereceli kolit, perforasyon, toksik megakolon ve ölüm gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Kolit nedeniyle kanama meydana gelebilir. Kortikosteroidlerle tedavi, idrar yolu enfeksiyonları , C. difficile enfeksiyonu ve pnömoni dahil olmak üzere bulaşıcı komplikasyonlara yol açabilir .