Kontrol noktası inhibitörü - Checkpoint inhibitor

Kontrol noktası inhibitörü tedavisi , bir kanser immünoterapi şeklidir . Terapi , uyarıldığında immünolojik bir uyarana karşı bağışıklık tepkisini azaltabilen bağışıklık sisteminin kilit düzenleyicileri olan bağışıklık kontrol noktalarını hedefler . Bazı kanserler, bağışıklık kontrol noktası hedeflerini uyararak kendilerini saldırılara karşı koruyabilirler. Kontrol noktası tedavisi, engelleyici kontrol noktalarını engelleyerek bağışıklık sistemi işlevini geri yükleyebilir. Bir bağışıklık kontrol noktasını hedefleyen ilk anti-kanser ilacı , 2011 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanan bir CTLA4 engelleyici olan ipilimumab'dı .

Şu anda onaylanmış kontrol noktası inhibitörleri CTLA4 , PD-1 ve PD-L1 moleküllerini hedefler . PD-1, PD-L1 ( PD-1 ligand 1 veya CD274) ile etkileşime giren transmembran programlanmış hücre ölümü 1 proteinidir (PDCD1 ve CD279 olarak da adlandırılır ). Hücre yüzeyindeki PD-L1, immün hücre aktivitesini inhibe eden bir immün hücre yüzeyindeki PD-1'e bağlanır. PD-L1 işlevleri arasında T hücre aktiviteleri üzerinde önemli bir düzenleyici rol vardır. PD-L1'in hücre yüzeyinde (kanser aracılı) yukarı regülasyonunun, aksi takdirde saldırabilecek T hücrelerini engelleyebileceği görülmektedir. PD-1 veya PD-L1'e bağlanan ve dolayısıyla etkileşimi bloke eden antikorlar, T hücrelerinin tümöre saldırmasına izin verebilir.

Temel bilimde kontrol noktası inhibitör terapilerine izin veren keşifler, James P. Allison ve Tasuku Honjo'nun Biyofarmasötik Bilimde Tang Ödülü'nü ve 2018'de Fizyoloji veya Tıpta Nobel Ödülü'nü kazanmasına yol açtı .

Türler

Onaylı kontrol noktası inhibitörleri
İsim Marka adı Pazarlama hakları Hedef Onaylandı Endikasyonlar (Nisan 2021)
Ipilimumab Yervoy Bristol Myers Squibb CTLA-4 2011 metastatik melanom , renal hücreli karsinom , kolorektal kanser , hepatosellüler karsinom , küçük hücreli olmayan akciğer kanseri , malign plevral mezotelyoma
Nivolumab Opdivo Bristol-Myers Squibb (Kuzey Amerika)

+ Ono İlaç (diğer ülkeler)

PD-1 2014 metastatik melanom, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, renal hücreli karsinom, Hodgkin lenfoma , baş ve boyun kanseri , ürotelyal karsinom , kolorektal kanser, hepatosellüler karsinom, küçük hücreli akciğer kanseri , özofagus karsinomu , malign plevral mezotelyoma
pembrolizumab Keytruda Merck Sharp & Dohme PD-1 2014 metastatik melanom, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, baş ve boyun kanseri, Hodgkin lenfoma, ürotelyal karsinom, mide kanseri , rahim ağzı kanseri , hepatosellüler karsinom, Merkel hücreli karsinom , renal hücreli karsinom, küçük hücreli akciğer kanseri, özofagus karsinom, endometriyal kanser , skuamöz hücre karsinomu
Atezolizumab Tecentriq Genentech/Roche PD-L1 2016 mesane kanseri , küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, meme kanseri , küçük hücreli akciğer kanseri, hepatosellüler karsinom, metastatik melanom
Avelumab Bavencio Merck KGaA ve Pfizer PD-L1 2017 Merkel hücreli karsinom, ürotelyal karsinom, renal hücreli karsinom
Durvalumab Imfinzi Medimmune/AstraZeneca PD-L1 2017 küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri
Cemiplimab libtayo regeneron PD-1 2018 skuamöz hücreli karsinom, bazal hücreli karsinom , küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Hücre yüzeyi kontrol noktası inhibitörleri

CTLA-4 inhibitörleri

FDA tarafından onaylanan ilk kontrol noktası antikoru, melanom tedavisi için 2011 yılında onaylanan ipilimumab'dı . Bağışıklık kontrol noktası molekülü CTLA-4'ü bloke eder . Klinik deneyler ayrıca, özellikle diğer ilaçlarla kombinasyon halinde, akciğer kanseri veya pankreas kanseri üzerinde anti-CTLA-4 tedavisinin bazı yararlarını göstermiştir.

Bununla birlikte, kontrol noktası blokajı (özellikle CTLA-4 bloke edici antikorlar) veya kontrol noktası bloke edici antikorların bir kombinasyonu ile tedavi edilen hastalar, dermatolojik, gastrointestinal, endokrin veya hepatik gibi bağışıklıkla ilgili advers olaylardan muzdarip olma riski altındadır. otoimmün reaksiyonlar. Bunlar büyük olasılıkla anti-CTLA-4 antikorları kan akışına enjeksiyon yoluyla uygulandığında indüklenen T hücresi aktivasyonunun genişliğinden kaynaklanmaktadır.

Araştırmacılar, mesane kanserinin bir fare modelini kullanarak, tümör alanına düşük dozlu bir anti-CTLA-4'ün lokal enjeksiyonunun, antikorun kanda verildiği zamankiyle aynı tümör engelleme kapasitesine sahip olduğunu bulmuşlardır. Aynı zamanda dolaşımdaki antikorların seviyeleri daha düşüktü, bu da anti-CTLA-4 tedavisinin lokal olarak uygulanmasının daha az yan etkiyle sonuçlanabileceğini düşündürdü.

PD-1 inhibitörleri

IgG4 PD-1 antikoru nivolumab ( Opdivo markası altında ve Bristol-Myers Squibb tarafından geliştirilmiştir) ile ilk klinik deney sonuçları 2010 yılında yayınlandı. 2014 yılında onaylandı. Nivolumab melanom, akciğer kanseri, böbrek kanseri, mesaneyi tedavi etmek için onaylandı kanser, baş ve boyun kanseri ve Hodgkin lenfoma .

  • Pembrolizumab (Marka adı Keytruda), 2014 yılında FDA tarafından onaylanan ve Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanan ikinci kontrol noktası inhibitörü olan başka bir PD-1 inhibitörüdür. Keytruda, melanom ve akciğer kanserini tedavi etmek için onaylanmıştır ve Merck tarafından üretilmiştir .
  • Spartalizumab (PDR001), hem katı tümörleri hem de lenfomaları tedavi etmek için Novartis tarafından geliştirilen bir PD-1 inhibitörüdür.

PD-L1 inhibitörleri

Mayıs 2016'da, PD-L1 inhibitörü atezolizumab , mesane kanserini tedavi etmek için onaylandı.

Hücre içi kontrol noktası inhibitörleri

[Adoptif] immünoterapiyi güçlendirmenin diğer modları, sözde intrinsik kontrol noktası blokajlarını hedeflemeyi içerir . Bu içsel düzenleyicilerin çoğu, CBLB ve CISH dahil olmak üzere ubikuitin ligaz aktivitesine sahip molekülleri içerir .

CISH

Daha yakın zamanlarda, ubikuitin ligaz aktivitesine sahip başka bir molekül olan CISH'nin (sitokin ile indüklenebilir SH2 içeren protein) T hücre reseptör ligasyonu (TCR) tarafından indüklendiği ve kritik sinyal ara maddesi PLC-gama-1'i hedefleyerek onu negatif olarak düzenlediği bulundu. bozulma. Efektör T hücrelerinde CISH'nin silinmesinin, TCR sinyalini ve müteakip efektör sitokin salınımını, çoğalmasını ve hayatta kalmasını önemli ölçüde arttırdığı gösterilmiştir. CISH için nakavt edilen veya devrilen tümöre özgü efektör T hücrelerinin uyarlayıcı transferi, fonksiyonel avidite ve uzun vadeli tümör bağışıklığında önemli bir artışla sonuçlandı. Şaşırtıcı bir şekilde, Cish'in sözde hedefi STAT5'in aktivitesinde herhangi bir değişiklik olmadı. T hücrelerinde CISH nakavt, PD-1 ekspresyonunu arttırdı ve CISH nakavt T hücrelerinin adaptif transferi, PD-1 antikor blokajı ile sinerjistik olarak birleştirildi ve klinik öncesi bir hayvan modelinde dayanıklı tümör regresyonu ve hayatta kalması ile sonuçlandı. Bu nedenle, Cish, kanser için adaptif immünoterapileri radikal bir şekilde geliştirme potansiyeline sahip yeni bir T-hücresi intrinsik immünolojik kontrol noktalarını temsil eder.

Yan etkiler

İmmünolojik yan etkiler, kontrol noktası inhibitörlerinden kaynaklanabilir. Kontrol noktası inhibisyonunu değiştirmek, vücudun çoğu organ sistemi üzerinde çeşitli etkilere sahip olabilir. Kolit (kolon iltihabı) yaygın olarak görülür. Kesin mekanizma bilinmemektedir, ancak bazı açılardan hedeflenen moleküle göre farklılık gösterir. Kontrol noktası inhibitörlerinin infüzyonu ayrıca akut seronegatif myastenia gravis ile ilişkilendirilmiştir . Kombine B hücresi tükenmesi ve immün kontrol noktası inhibitörü tedavisinin bir denemesinde, immün kontrol noktası inhibitörü monoterapisi çalışmaları ile karşılaştırıldığında daha düşük bir hipotiroidizm insidansı gözlendi. Bu, daha az toksisite ile anti-kanser etkileri elde etmek için kontrol noktası inhibitör tedavisini immünosupresif ilaçlarla birleştirmek için umut vaat ediyor.

Çalışmalar , bağırsak mikrobiyomunda yaşayan Bacteroides cinsinin türleri gibi içsel faktörlerin, bağışıklıkla ilgili advers olayların gelişme riskini ileriye dönük olarak değiştirdiğini göstermeye başlıyor . Bunun daha fazla kanıtı, sağlıklı donörlerden fekal mikrobiyom naklini takiben immün toksisitenin tersine döndüğünü gören hastalarda bulunabilir.

Ayrıca bakınız

Referanslar