asetilkolinesteraz - Acetylcholinesterase
| asetilkolinesteraz | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Asetilkolinesteraz, asetilkolinin asetat iyonu ve koline hidrolizini katalize eder.
| |||||||||
| tanımlayıcılar | |||||||||
| AB numarası | 3.1.1.7 | ||||||||
| CAS Numarası. | 9000-81-1 | ||||||||
| veritabanları | |||||||||
| IntEnz | IntEnz görünümü | ||||||||
| BRENDA | BRENDA girişi | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme görünümü | ||||||||
| fıçı | Fıçı girişi | ||||||||
| MetaCyc | metabolik yol | ||||||||
| PRİAM | profil | ||||||||
| PDB yapıları | RCSB PDB PDBe PDB toplamı | ||||||||
| Gen ontolojisi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Asetilkolinesteraz ( HGNC sembol ACHE , EC 3.1.1.7) olarak da bilinen AChE veya asetilhidrolaz , birincil kolinesteraz vücutta. Bir olan enzim katalize parçalanmasını asetilkolin ve bazı diğer kolin olarak işlev esterler nörotransmitter . AChE esas olarak nöromüsküler kavşaklarda ve aktivitesinin sinaptik iletimi sonlandırmaya hizmet ettiği kolinerjik tipteki kimyasal sinapslarda bulunur . Karboksilesteraz enzim ailesine aittir . Sinir ajanları ve pestisitler gibi organofosforlu bileşikler tarafından inhibisyonun birincil hedefidir .
Enzim yapısı ve mekanizması
AChE a, hidrolaz hidrolize kolin esterleri. Çok yüksek bir katalitik aktiviteye sahiptir - her AChE molekülü , substratın difüzyonunun izin verdiği sınıra yaklaşarak saniyede yaklaşık 25.000 asetilkolin (ACh) molekülünü bozar . Aktif bölge AChE 2 alt site-anyonik sitesi ve esteratik alt site içerir. AChE'nin yapısı ve etki mekanizması enzimin kristal yapısından açıklanmıştır.
Anyonik alt bölge , asetilkolinin pozitif kuaterner amin yanı sıra diğer katyonik substratlar ve inhibitörleri barındırır . Katyonik substratlar, anyonik bölgede negatif yüklü bir amino asit ile değil, aktif bölgeye giden geçidi kaplayan 14 aromatik tortunun etkileşimi ile bağlanır . Aromatik vadideki 14 amino asidin tamamı farklı türler arasında yüksek oranda korunmuştur. Aromatik amino asitler arasında triptofan 84 kritiktir ve alanin ile ikamesi reaktivitede 3000 kat azalma ile sonuçlanır. Geçit enzimin yarısına kadar nüfuz eder ve yaklaşık 20 angstrom uzunluğundadır. Aktif bölge, molekülün altından 4 angstrom uzaklıkta bulunur.
Asetilkolinin asetat ve koline hidrolize edildiği esteratik alt bölge, üç amino asidin katalitik üçlüsünü içerir: serin 200, histidin 440 ve glutamat 327. Bu üç amino asit , glutamat olması dışında diğer serin proteazlardaki üçlüye benzer . aspartat yerine üçüncü üye . Ayrıca, üçlü, diğer proteazlarınkine zıt kiraliteye sahiptir. Karboksil esterin hidroliz reaksiyonu, bir asil-enzim ve serbest kolin oluşumuna yol açar . Daha sonra asil-enzim , histidin 440 grubu tarafından desteklenen bir su molekülü tarafından nükleofilik saldırıya uğrar , asetik asidi serbest bırakır ve serbest enzimi yeniden oluşturur.
biyolojik fonksiyon
Nörotransmisyon sırasında , ACh presinaptik nörondan sinaptik aralığa salınır ve sinaptik sonrası zardaki ACh reseptörlerine bağlanarak sinirden gelen sinyali iletir. Post-sinaptik zarda da bulunan AChE, ACh'yi hidrolize ederek sinyal iletimini sonlandırır. Serbest kalan kolin, sinaptik öncesi nöron tarafından tekrar alınır ve kolin asetiltransferazın etkisiyle asetil-CoA ile birleşerek ACh sentezlenir .
Bir kolinomimetik ilaç, asetilkolinesteraz en yokedici harekete geçirmeyen bir kolinerjik nörotransmiter olarak hareket ederek bu süreci bozar.
hastalık alaka
Bir kolinerjik nöronun başka bir uyarı alması için ACh reseptöründen ACh salınması gerekir. Bu, yalnızca sinaptik yarıktaki ACh konsantrasyonu çok düşük olduğunda meydana gelir. AChE'nin inhibisyonu , sinaptik yarıkta ACh birikmesine yol açar ve engellenmiş nörotransmisyona neden olur.
AChE'nin geri dönüşümsüz inhibitörleri, kas felcine , konvülsiyonlara, bronşiyal daralmaya ve boğulma nedeniyle ölüme neden olabilir . Fosforik asit esterleri olan organofosfatlar (OP), geri dönüşümsüz AChE inhibitörlerinin bir sınıfıdır. OP'nin AChE tarafından bölünmesi, esteratik bölgede hidrolize edilmesi yavaş olan (günler sırasına göre) ve kovalent olarak bağlanabilen bir fosforil grubu bırakır . Geri dönüşümsüz AChE inhibitörleri insektisitlerde (örneğin malathion ) ve kimyasal savaş için sinir gazlarında (örneğin Sarin ve Soman ) kullanılmıştır. N-metil karbamik asit esterleri olan karbamatlar , saatler içinde hidrolize olan ve tıbbi amaçlarla (örneğin, glokom tedavisi için fizostigmin) kullanılan AChE inhibitörleridir . Tersinir inhibitörler, esteratik bölgeyi kısa sürelerle (saniye ila dakikalar arasında) işgal eder ve çeşitli merkezi sinir sistemi hastalıklarının tedavisinde kullanılır. Tetrahidroaminoakridin (THA) ve donepezil , Alzheimer hastalığında bilişsel işlevi iyileştirmek için FDA onaylıdır . Rivastigmin ayrıca Alzheimer ve Lewy cisimcikli bunamayı tedavi etmek için kullanılır ve piridostigmin bromür, miyastenia gravisi tedavi etmek için kullanılır .
Nöronlardaki endojen bir AChE inhibitörü, bu proteinin ekspresyonunu susturarak ve ACh'nin bir anti-inflamatuar kapasitede hareket etmesine izin vererek beyindeki iltihabı sınırlayabilen Mir-132 mikroRNA'dır .
Kenevirdeki ana aktif bileşen olan tetrahidrokanabinolün , asetilkolinesterazın rekabetçi bir inhibitörü olduğu da gösterilmiştir.
Dağıtım
AChE birçok iletken doku tipinde bulunur: sinir ve kas, merkezi ve periferik dokular, motor ve duyusal lifler ve kolinerjik ve kolinerjik olmayan lifler. AChE'nin aktivitesi motor nöronlarda duyusal nöronlardan daha yüksektir.
Asetilkolinesteraz, farklı formların Yt kan grubu antijenlerini oluşturduğu kırmızı kan hücresi zarlarında da bulunur . Asetilkolinesteraz, benzer katalitik özelliklere sahip olan, ancak oligomerik birleşimleri ve hücre yüzeyine bağlanma biçimleri bakımından farklılık gösteren çoklu moleküler formlarda bulunur .
AChE geni
Memelilerde asetilkolinesteraz, tek bir AChE geni tarafından kodlanırken, bazı omurgasızlarda çoklu asetilkolinesteraz genleri bulunur. Daha yüksek omurgalıların ayrıca ACHE'ye %50 amino asit özdeşliği ile yakından ilişkili bir paralog BCHE'yi (butirilkolinesteraz) kodladığını unutmayın. Tek memeli geninden kopyalanan ürünlerdeki çeşitlilik, alternatif mRNA eklenmesinden ve katalitik ve yapısal alt birimlerin translasyon sonrası ilişkilerinden kaynaklanır. Bilinen üç form vardır: T (kuyruk), R (okuma) ve H (hidrofobik).
ACHE T
Asetilkolinesterazın beyin, kas ve diğer dokularda bulunan ana formu, kollajenöz veya lipid içeren yapısal alt birimlerle disülfit bağlı oligomerler oluşturan hidrofilik türlerdir . Nöromüsküler kavşaklarda AChE, ColQ veya alt birim ile ilişkili asimetrik biçimde ifade eder . Merkezi sinir sisteminde simetrik form oluşturmak için Proline Zengin Membran çapa anlamına gelen PRiMA ile ilişkilidir . Her iki durumda da ColQ veya PRiMA çapası enzimi hücreler arası bağlantıda, ColQ nöromüsküler bağlantıda ve PRiMA sinapslarda tutmaya hizmet eder.
AChE H
Esas olarak eritroid dokularda eksprese edilen alternatif olarak eklenmiş diğer form , C-terminalinde farklılık gösterir ve bir PI-ankor sitesi ile bölünebilir bir hidrofobik peptit içerir . Bu şekilde birleşen membranlar yoluyla fosfoinositid translasyon sonrası ilave (PI) kısımları.
AChE R
Üçüncü tip, şimdiye kadar sadece Torpedo sp'de bulundu . ve fareler, diğer türlerde varsayılmasına rağmen. Stres tepkisine ve muhtemelen iltihaplanmaya dahil olduğu düşünülmektedir.
isimlendirme
ACHE ve kolinesterazların terminolojik varyasyonları genel olarak Kolinesteraz § Tipleri ve terminolojisinde tartışılmaktadır .
inhibitörleri
Asetilkolin esteraz (AChE) için tersinir inhibitörler , AChE'ye geri dönüşümsüz olarak bağlanmayan ve onu deaktive etmeyenlerdir. Asetilkolin esterazı geri dönüşümlü olarak inhibe eden ilaçlar, diğerlerinin yanı sıra Alzheimer hastalığı ve myastenia gravis için tedaviler olarak araştırılmaktadır . Örnekler arasında takrin ve donepezil bulunur .
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Silman I, Füterman AH (1988). "Yüzey zarına asetilkolinesteraz bağlanma modları" . Avro. J. Biochem . 170 (1–2): 11–22. doi : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb13662.x . PMID 3319614 .
- Sussman JL, Harel M, Frolow F, Oefner C, Goldman A, Toker L, Silman I (1991). "Torpedo californica'dan asetilkolinesterazın atomik yapısı: prototipik bir asetilkolin bağlayıcı protein". Bilim . 253 (5022): 872–9. Bibcode : 1991Sci...253..872S . doi : 10.1126/science.1678899 . PMID 1678899 . S2CID 28833513 .
- Soreq H, Seidman S (2001). "Asetilkolinesteraz - eski bir aktör için yeni roller". Doğa İncelemeleri Sinirbilim . 2 (4): 294–302. doi : 10.1038/35067589 . PMID 11283752 . S2CID 5947744 .
- Shen T, Tai K, Henchman RH, McCammon JA (2003). "Asetilkolinesterazın moleküler dinamiği". Acc. Kimya Res . 35 (6): 332–40. doi : 10.1021/ar010025i . PMID 12069617 .
- Pakaski M, Kasa P (2003). "Amiloid öncü proteinin metabolizmasında asetilkolinesteraz inhibitörlerinin rolü". Güncel İlaç Hedefleri. CNS ve Nörolojik Bozukluklar . 2 (3): 163–71. doi : 10.2174/1568007033482869 . PMID 12769797 .
- Meshorer E, Soreq H (2006). "Stresle ilgili nöropatolojilerde AChE alternatif eklemenin erdemleri ve sıkıntıları". Trendler Neurosci . 29 (4): 216–24. doi : 10.1016/j.tins.2006.02.005 . PMID 16516310 . S2CID 18983474 .
- Ehrlich G, Viegas-Pequignot E, Ginzberg D, Sindel L, Soreq H, Zakut H (1992). "İnsan asetilkolinesteraz geninin, bir somatik hibrit hücre paneli ve kromozom-sıralı DNA kitaplıklarından seçici PCR amplifikasyonu ile birleştirilmiş floresan in situ hibridizasyon yoluyla kromozom 7q22'ye eşlenmesi". genomik . 13 (4): 1192–7. doi : 10.1016/0888-7543(92)90037-S . PMID 1380483 .
- Bahar FA, Gardner B, Anstee DJ (1992). "Yt kan grubu sisteminin antijenlerinin insan eritrosit asetilkolinesteraz üzerinde bulunduğuna dair kanıt" . Kan . 80 (8): 2136–41. doi : 10.1182/kan.V80.8.2136.2136 . PMID 1391965 .
- Shafferman A, Kronman C, Flashner Y, Leitner M, Grosfeld H, Ordentlich A, Gozes Y, Cohen S, Ariel N, Barak D (1992). "İnsan asetilkolinesterazının mutajenezi. Katalitik aktivitede ve polipeptit katlanmasında yer alan kalıntıların tanımlanması" . J. Biol. Chem . 267 (25): 17640–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37091-7 . PMID 1517212 .
- Getman DK, Eubanks JH, Camp S, Evans GA, Taylor P (1992). "Asetilkolinesterazı kodlayan insan geni, kromozom 7'nin uzun kolunda bulunur" . NS. J. Hım. Genet . 51 (1): 170–7. PMC 1682883 . PMID 1609795 .
- Li Y, Kamp S, Rachinsky TL, Getman D, Taylor P (1992). "Memeli asetilkolinesterazın gen yapısı. Alternatif ekzonlar dokuya özgü ekspresyonu dikte eder" . J. Biol. Chem . 266 (34): 23083-90. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54466-5 . PMID 1744105 .
- Velan B, Grosfeld H, Kronman C, Leitner M, Gozes Y, Lazar A, Flashner Y, Marcus D, Cohen S, Shafferman A (1992). "Alt-birimler arası disülfid bağlarının ortadan kaldırılmasının rekombinant insan asetilkolinesterazının aktivitesi, montajı ve salgılanması üzerindeki etkisi. Asetilkolinesteraz Cys-580----Ala mutantının ifadesi" . J. Biol. Chem . 266 (35): 23977-84. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54380-5 . PMID 1748670 .
- Soreq H, Ben-Aziz R, Prody CA, Seidman S, Gnatt A, Neville L, Lieman-Hurwitz J, Lev-Lehman E, Ginzberg D, Lipidot-Lifson Y (1991). "İnsan asetilkolinesteraz için kodlama bölgesinin moleküler klonlanması ve yapılandırılması, G + C açısından zengin bir zayıflatıcı yapı ortaya çıkarır" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 87 (24): 9688-92. Bibcode : 1990PNAS...87.9688S . doi : 10.1073/pnas.87.24.9688 . PMC 55238 . PMID 2263619 .
- Chhajlani V, Derr D, Earles B, Schmell E, August T (1989). "İnsan eritrosit asetilkolinesterazının saflaştırılması ve kısmi amino asit dizisi analizi" . FEBS Lett . 247 (2): 279–82. doi : 10.1016/0014-5793(89)81352-3 . PMID 2714437 . S2CID 41843002 .
- Lapidot-Lifson Y, Prody CA, Ginzberg D, Meytes D, Zakut H, Soreq H (1989). "Kan hücrelerinde insan asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz genlerinin birlikte amplifikasyonu: çeşitli lösemiler ve anormal megakaryositopoez ile korelasyon" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 86 (12): 4715–9. Bibcode : 1989PNAS...86.4715L . doi : 10.1073/pnas.86.12.4715 . PMC 287342 . PMID 2734315 .
- Bazelyansky M, Robey E, Kirsch JF (1986). "Asetilkolinesteraz tarafından katalize edilen reaksiyonların fraksiyonel difüzyon sınırlı bileşeni". Biyokimya . 25 (1): 125–30. doi : 10.1021/bi00349a019 . PMID 3954986 .
- Gaston SM, Marchase RB, Jakoi ER (1982). "Beyin ligatin: asetilkolinesteraz bağlayan bir zar lektin". J. Hücre. biyokimya . 18 (4): 447-59. doi : 10.1002/jcb.1982.240180406 . PMID 7085778 . S2CID 22975039 .
- Ordentlich A, Barak D, Kronman C, Ariel N, Segall Y, Velan B, Shafferman A (1995). "Tirozin 133 ve anyonik alt site triptofan 86'nın aromatik kısımlarının asetilkolinesterazın katalitik verimliliğine ve allosterik modülasyonuna katkısı" . J. Biol. Chem . 270 (5): 2082–91. doi : 10.1074/jbc.270.5.2082 . PMID 7836436 .
- Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-kaplama: ökaryotik mRNA'ların başlık yapısını oligoribonükleotidlerle değiştirmek için basit bir yöntem". gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Ben Aziz-Aloya R, Sternfeld M, Soreq H (1994). "İnsan ACHE geninde promotör elemanları ve alternatif ekleme". Prog. Beyin Res . 98 : 147-53. doi : 10.1016/s0079-6123(08)62392-4 . PMID 8248502 .
- Massoulié J, Pezzementi L, Bon S, Krejci E, Vallette FM (1993). "Kolinesterazların Moleküler ve Hücresel Biyolojisi". Prog. Beyin Res . 41 (1): 31–91. doi : 10.1016/0301-0082(93)90040-Y . PMID 8321908 . S2CID 21601586 .
Dış bağlantılar
- Çevresel Tıpta ATSDR Vaka Çalışmaları: Böcek öldürücüler ve Kimyasal Savaş Sinir Ajanları Dahil Kolinesteraz İnhibitörleri ABD Sağlık ve İnsan Hizmetleri Departmanı
- Proteopedia Asetilkolinesteraz
- Proteopedia AChE_inhibitors_and_substrates
- Proteopedia AChE_inhibitors_and_substrates_(Bölüm_II)
- Proteopedia AChE bivalent inhibitörleri AChE_bivalent_inhibitors AChE bivalent inhibitörleri
- Asetilkolinesteraz: Muhteşem bir enzim —PDBe
- Asetilkolinesteraz —RCSB PDB
- UCSC Genom Tarayıcısında insan ACHE genom konumu ve ACHE gen ayrıntıları sayfası .
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P22303 de (İnsan Asetilkolinesteraz) PDBe-KB .