AMPA reseptörü pozitif allosterik modülatör - AMPA receptor positive allosteric modulator
AMPA reseptör pozitif allosterik modülatörleri olan pozitif allosterik modülatörleri arasında (PAM) AMPA reseptörü (AMPR), bir tür , iyonotropik glutamat reseptörü aracılık eden en hızlı sinaptik sinir iletimini de , merkezi sinir sistemi .
Tıbbi uygulamalar
Ampar PAM sahip biliş ve - bellek Arttırılması ve antidepresan olarak benzeri etkiler , klinik öncesi modellerde , ve tedavisinde potansiyel tıbbi uygulamalara sahip bilişsel bozulma (örneğin bilişsel semptomların olarak şizofreni , hafif bilişsel bozukluk ), demans (örn Alzheimer hastalığı ), depresyon ve diğer endikasyonlar için. Bunlar, AMPAR aktivasyonunda nispeten daha sağlam artışlar üretebilen yüksek etkili güçlendiriciler ile genel olarak düşük etkili ve yüksek etkili güçlendiriciler olarak ayrılabilirler. Bununla birlikte, yüksek etkili AMPAR PAM'ler, ortosterik AMPAR aktivatörlerine (yani aktif/glutamat site agonistleri ) benzer şekilde, yeterince yüksek dozlarda motor koordinasyon bozulmalarına , konvülsiyonlara ve nörotoksisiteye neden olabilir .
Ampar en yüksek düzeyde eksprese biridir reseptörleri olarak beyin ve hızlı çoğunluğu için sorumlu olan asit bir amino eksitatör nöro-iletiminde de , merkezi sinir sistemi (MSS). AMPAR'ların CNS'deki geniş etkisi göz önüne alındığında, hastalığa dahil olan AMPAR'ları seçici olarak hedeflemek zordur ve AMPAR'ların küresel olarak artmasının, tolere edilemez bir toksisite seviyesi ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir . Bu nedenle, tıpta kullanım için AMPAR aktivatörlerinin fizibilitesi konusunda şüphe duyulmuştur. Bununla birlikte, düşük dozlarda AMPAR aktivatörleri yine de yararlı olabilir ve agonistlerin aksine, farklı alt birim bileşimlerinin AMPAR alt popülasyonları için seçicilik gösteren AMPAR PAM'leri, tıbbi uygulamalar için daha büyük potansiyele sahip olabilir.
Farmakoloji
AMPAR PAM'leri , AMPAR kompleksindeki bir veya daha fazla allosterik bölgeye bağlanır ve reseptörü güçlendirir. AMPAR agonistleri olarak da bilinen ortosterik (aktif/glutamat) site AMPAR aktivatörlerinin aksine, AMPAR PAM'leri yalnızca glutamat varlığında AMPAR sinyalini güçlendirir ve dolayısıyla reseptörü doğrudan/kendilerini aktive etmez. Ayrıca, AMPAR agonistleri tüm AMPAR'ları aktive ederken, AMPAR PAM'leri, AMPAR'ların belirli alt popülasyonları için seçicilik gösterebilir. Bunun nedeni AMPAR'ın çeşitli alt birimlerin farklı kombinasyonlarından oluşması ve allosterik bölgelerin farklı alt birim kombinasyonlarına bağlı olarak farklılık göstermesidir.
AMPAR PAM'leri, bağlanma bölgelerine ve AMPAR aktivasyonu üzerindeki etkilerine göre genel olarak iki tipte gruplandırılabilir: düşük etkili (tip I) ve yüksek etkili (tip II). Düşük etkili AMPAR PAM'ler aşağıdaki kriterlere sahiptir:
- Alan uyarıcı postsinaptik potansiyelin (fEPSP) yarı genişliği üzerinde çok az etkisi vardır veya hiç etkisi yoktur ; ve
- Ciddi ölçüde bağlanır etmeyin siklotiazidinin Ampar kompleksi üzerinde yer; ve
- Beyin kaynaklı nörotrofik faktörün (BDNF) ifadesini indüklemeyin
Yüksek etkili AMPAR PAM'ler aşağıdaki kriterlere sahipken:
- fEPSP'nin yarı genişliğini önemli ölçüde değiştirin/artırın; ve/veya
- AMPAR kompleksindeki siklotiyazid bölgesine önemli ölçüde bağlanır; ve
- BDNF ifadesini indükleyin
Düşük etkili AMPAR PAM'ler, sinaptik akımları artırmak için tek başına AMPAR deaktivasyonunu (kanal kapanmasını) azaltırken, yüksek etkili AMPAR PAM'leri, sinaptik akımları geliştirmek ve uzatmak için hem deaktivasyonu hem de duyarsızlaştırmayı azaltır. Düşük etkili AMPAR PAM'ler, AMPAR akımları üzerinde yalnızca hafif etkilere sahipken, yüksek etkili AMPAR PAM'ler, AMPAR agonistlerininkine daha çok benzer etkilere sahiptir ve güçlü geliştirme üretebilir. AMPAR agonistlerine benzer şekilde, yüksek etkili AMPAR PAM'ler, yeterince yüksek dozlarda konvülsiyonlara ve nörotoksisiteye neden olabilir. Tersine, düşük etkili AMPAR PAM'lerin çok az olumsuz etkisi vardır .
İlaçların sınıfları ve listesi
Kimyasal yapıya göre
AMPAR PAM'lerin birkaç ana kimyasal sınıfı vardır:
- Benzamid ve ilgili bileşikler ( ampakinler veya CX bileşikleri olarak da bilinir ; çoğunlukla benzoilpirolidinler ) – 1-BCP (BA-14), CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX -546 , CX-554 (BDP-20), CX-614 , farampatör (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), CX-717 , CX-929 , CX-1501 , tulrampator (S-47445, CX) -1632), CX-1739 , CX-1796 , CX-1837 , CX-1942 , CX-2007 , CX-2076 , ORG-26576 , S-70340
- Benzotiadiazidler – BIIR-777 , siklotiyazid , diazoksit , hidroklorotiyazid (HCTZ), IDRA-21 , S-18986
- Biarilpropilsülfonamidler ve ilgili bileşikler – LY-392098 , LY-404187 , LY-450108 , mibampator (LY-451395) , LY-4516146 , LY-503430 , PEPA , PF-04778574 , PF-04958242 , CMPDA , CMPDB , ( R , R )-PIMSD
- Racetam ve ilgili bileşikler (çok zayıf) - anirasetam , pirasetam , çeşitli diğerleri
- Diğerleri: PF-04701475 , PF-04958242 , GVS-111
Bu sınıflar , farklı alt birimlerden oluşan AMPAR popülasyonları için allosterik site özgüllüğü, potens , etki (yani düşük ve yüksek) ve seçicilik dahil farklı özelliklere sahiptir . Biarilpropilsülfonamidlerin tümü yüksek etkili AMPAR PAM'lerdir, oysa ampakinlerin çoğu düşük etkili AMPAR güçlendirici maddelerdir. Biarilpropilsülfonamidler, ampakinler ve siklotiyazidden 1000 kat daha güçlü olmak üzere oldukça güçlüdür.
Darbe ile
AMPAR PAM'leri, AMPAR aktivasyonu üzerindeki etkilerine göre geniş bir şekilde gruplandırılabilir:
- Düşük etkili (tip I): aniracetam , CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX-614 , CX-717 , CX-929 , CX-1739 , farampatör (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), ORG-24448 , pirasetam
- Yüksek etkili (tip II): CX-701 , CX-1837 , CX-1846 , LY-404187 , LY-451646 , mibampator (LY-451395), ORG-26576 , PF-4778574 , PF-04958242 , tulrampator (S -47445, CX-1632)
Ayrıca bakınız
- GABA A reseptörü pozitif allosterik modülatör
- NMDA reseptör antagonisti
- Araştırma amaçlı antidepresanların listesi