Veziküler monoamin taşıyıcı 1 - Vesicular monoamine transporter 1
Vesiküler monoamin taşıyıcısı 1 olarak da bilinir (VMAT1) kromafin granül amin taşıyıcı (CGAT) ya da çözünen taşıyıcı etti 18 üye 1 (SLC18A1) a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını SLC18A1 geni . VMAT1, sinaptik veziküllere gömülü olan ve sitozol ve sinaptik veziküller arasında norepinefrin , epinefrin , dopamin ve serotonin gibi monoaminlerin transferine hizmet eden bütünleyici bir zar proteinidir . SLC18A1 bir olan izoformu ait veziküler monoamin taşıyıcı .
keşif
Monoaminlerin ve asetilkolinin veziküllere alımı ile ilişkili spesifik taşıma proteinlerinin olması gerektiği fikri, monoamin nörotransmisyonuna müdahale eden ve ayrıca nöroendokrin dokularda monoaminleri tüketen spesifik inhibitörlerin keşfi nedeniyle geliştirildi . VMAT1 ve VMAT2 ilk olarak sıçanlarda, amin biriktirmeyen alıcı hücrelere monoaminleri tecrit etme yeteneği veren proteinler için cDNA'ların klonlanması üzerine tanımlandı . Daha sonra, insan VMAT'ları, prob olarak sıçan homologları ile insan cDNA kitaplıkları kullanılarak klonlandı ve taşıma özelliklerini doğrulamak için heterolog hücre amin alım deneyleri yapıldı.
Yapı
Karşısında memeli türleri, VMATs yapısal iyi korunmuş olduğu tespit edilmiştir; VMAT1'ler, %80'i aşan bir genel dizi kimliğine sahiptir . Ancak, insan VMAT1'i ve VMAT2'si arasında yalnızca %60'lık bir dizi özdeşliği vardır.
VMAT1, görünür ağırlığı 40 kDa olan asidik bir glikoproteindir . Her ne kadar kristalografik yapısı henüz tam çözülmüş değil, VMAT1 ya on iki sahip olduğu bilinmektedir transmembran alanı Kyte-Doolittle göre, (TMDS) hidrofobisite ölçeği MAXHOM hizalamaya göre analiz ya da on TMDS. MAXHOM hizalaması, "Heidelberg'den profil beslemeli sinir ağı sistemleri" (PHD) programı kullanılarak belirlendi. Bu iki model arasındaki temel fark, TMD II ve IV'ün vezikül lümenine veya sitoplazmaya yerleştirilmesinden kaynaklanmaktadır .
yerelleştirme
Hücre türleri
VMAT'lar vücutta çeşitli hücre tiplerinde bulunur, ancak VMAT1 ayrıca PNS ve CNS'de bulunan VMAT2'nin aksine yalnızca nöroendokrin hücrelerde bulunur . Spesifik olarak, VMAT1 kromaffin hücrelerinde , enterokromaffin hücrelerinde ve küçük yoğun floresan hücrelerde (SIF'ler) bulunur. Chromaffin hücreleri, katekolaminlerin (norepinefrin ve epinefrin ) sistemik dolaşıma salınmasından sorumludur . Enterokromaffin hücreleri, gastrointestinal sistemde serotoninin depolanmasından sorumludur. SIF'ler, dopamin tarafından yönetilen sempatik sinir sistemi ile ilişkili internöronlardır .
veziküller
VMAT1, hem büyük yoğun çekirdekli veziküllerde (LDCV'ler) hem de küçük sinaptik veziküllerde (SSV'ler) bulunur. Bu, sıçan adrenal medulla hücreleri (PC12 hücreleri) incelenerek keşfedildi. LDCV'ler 70-200 nm boyutundadır ve nöron boyunca bulunur ( soma , dendritler , vb.). SSV'ler çok daha küçüktür (genellikle yaklaşık 40 nm) ve tipik olarak presinaptik yarıkta kümeler halinde bulunurlar.
İşlev
Monoaminlerin aktif taşınması
itici güç
Aktif taşıma depolama veziküllerine sitozolden monoaminler büyük (> 10 karşı faaliyet 5 ) konsantrasyon gradyanı. İkincil aktif taşıma VMAT1 bir olduğu anlamına gelir, kullanılan aktif taşıma türüdür Anti taşıyıcı . Bu taşıma, protein proton ATPaz tarafından üretilen proton gradyanı ile kolaylaştırılır . Monoaminin içeri doğru taşınması, monoamin başına iki protonun dışarı akışı ile birleştirilir. İlk protonun, monoaminin bağlandığı yüksek afiniteli bir amin bağlanma bölgesini iten VMAT1'in konformasyonunda bir değişikliğe neden olduğu düşünülmektedir . İkinci proton daha sonra konformasyonda ikinci bir değişikliğe neden olur ve bu da monoamiyi kesecik içine çeker ve aminler için bağlanma bölgesinin afinitesini büyük ölçüde azaltır. Bir dizi test , TMD X ve XI arasında bulunan His 419'un bu konformasyonel değişikliklerin ilkinde kilit rol oynadığını ve TMD XI'de bulunan Asp 431'in de ikinci değişiklik sırasında aynı şekilde oynadığını gösteriyor .
inhibisyon
Çeşitli yeniden alım inhibitörleri VMATs dahil, mevcut olduğu bilinmektedir reserpin (RES), tetrabenazin (TBZ), dihydrotetrabenazine (DTBZOH) ve ketanserin (KET). RES'in , monoamin substratı ile aynı bölgeye bağlanan yarışmalı inhibisyon sergilediği düşünülmektedir , çünkü çalışmalar, norepinefrin eklenmesi yoluyla yer değiştirebileceğini göstermiştir. TBZ, DTBZOH ve KET'in rekabetçi olmayan inhibisyon sergiledikleri , bunun yerine allosterik bölgelere bağlanma ve substrat bağlanma bölgesini basitçe bloke etmekten ziyade VMAT'ın aktivitesini azalttığı düşünülmektedir. Bu inhibitörlerin VMAT1'i inhibe etmede VMAT2'den daha az etkili olduğu ve tetrabenazinlerin VMAT1 üzerindeki inhibitör etkilerinin ihmal edilebilir düzeyde olduğu bulunmuştur.
Klinik önemi
Pankreas kanseri
Sağlıklı endokrin hücrelerde VMAT1 ekspresyonu, hiperinsülinemik hipoglisemili bebeklerde ve pankreas endokrin tümörlü erişkinlerde VMAT1 ekspresyonu ile karşılaştırıldı . İle immünohistokimyasal (IHC) ve in situ hibridizasyon (ISH), bunlar VMAT1 ve VMAT2 dışlayan hücre tipleri yer alır ve VMAT2 aktivitesi insülinomalar eğer sadece VMAT1 aktivitesi, bu tür endokrin sistem içinde mevcut olduğunu düşündürmektedir, yok olduğunu tespit etti kanser olasıdır.
Sindirim sistemi
VMAT1'in G hücrelerinde gastrin işleme modülasyonu üzerinde de etkileri vardır . Bu bağırsak endokrin hücreleri, amin öncüllerini işler ve VMAT1 onları depolama için veziküllere çeker. VMAT1'in bu hücrelerdeki aktivitesi, gastrinin işlenmesi üzerinde görünüşte engelleyici bir etkiye sahiptir. Esasen bu, bağırsaktaki belirli bileşiklerin bu G hücrelerine alınabileceği ve gastrin işlemeyi (G34'ten G17'ye dönüşüm) etkileyecek olan VMAT1'in işlevini yükseltebileceği veya engelleyebileceği anlamına gelir.
Ek olarak, VMAT1'in bağırsakta serotonin alımı ve salgılanmasında rol oynadığı bilinmektedir. Bağırsaklardaki enterokromafin hücreleri, belirli mekanosensörlerin aktivasyonuna yanıt olarak serotonin salgılayacaktır . Bağırsakta serotoninin düzenlenmesi, iştahı düzenlediği ve bağırsak kasılmasını kontrol ettiği için kritik derecede önemlidir.
Hipotermiye karşı koruma
Hücrelerde VMAT1'in varlığının, onları hipotermi ile ilişkili soğutma ve yeniden ısıtmanın zararlı etkilerinden koruduğu gösterilmiştir . Aort ve böbrek hücreleri ve dokuları üzerinde deneyler yapıldı . VMAT1 ve TPH1 kullanılarak bir serotonin birikiminin, soğuk sıcaklıklara maruz kaldığında daha sonra serotonin salınımına izin verdiğine dair kanıtlar bulundu . Bu sayede Sistatiyonin Beta sintaz arasında (CBS) aracılık ettiği nesil H 2 S . Hipotermi kaynaklanan hasara karşı koruma üretiminde bir azalma nedeniyle , reaktif oksijen türlerinin neden olabilir (ROS), apoptoz nedeniyle, H varlığına bağlı olarak, 2 S.
zihinsel bozukluklar
VMAT1 (SLC18A1) paylaşılan eşleştiren bipolar bozukluk (BPD) / şizofreni lokusu üzerinde yer almaktadır kromozomun 8p dolayı VMAT1 genindeki varyasyona monoamin nörotransmitterlerin taşımacılığında bozulma ile ilgili olabilecek düşünülmektedir 21. etiyolojisi bunlardan zihinsel bozukluklar Bir çalışma, bir bipolar grup ve bir kontrol grubunun genotiplerini inceleyerek, Avrupa kökenli bir popülasyona baktı. Çalışma, beyinde protein ve mRNA düzeyinde VMAT1 ekspresyonunu doğruladı ve iki grup arasında anlamlı bir fark buldu, bu da en azından Avrupa kökenli insanlar için VMAT1 genindeki varyasyonun duyarlılık sağlayabileceğini düşündürdü. İkinci bir çalışma, bir grup sağlıklı ve diğer şizofreni olan Japon bireylerden oluşan bir popülasyonu inceledi. Bu çalışma çoğunlukla sonuçsuz bulgularla sonuçlandı, ancak VMAT1 genindeki varyasyonun Japon kadınlarda şizofreniye yatkınlık sağlayacağına dair bazı göstergeler. Bu çalışmalar, en yaygın ruhsal bozuklukların bazılarının nedenlerine dair umut verici bir bakış açısı sağlarken, tam bir anlayış elde etmek için ek araştırmaların gerekli olacağı açıktır.
Referanslar
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi'nde Veziküler+Monoamin+Transporter+1 Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)