Veziküler monoamin taşıyıcı - Vesicular monoamine transporter

"VMAT" Burada yönlendirir. Hacimsel modülasyonlu ark tedavisi için bkz. Radyasyon tedavisi § Hacimsel modülasyonlu ark tedavisi (VMAT) .

Veziküler monoamin taşıyıcısı (VMAT) a, taşıyıcı protein zarı içine entegre sinaptik veziküllerin bir presinaptik nöronların . Bu taşıma işlevini gören monoamin serbest veziküller, içine -, dopamin, serotonin, norepinefrin, epinefrin ve histamin gibi - nörotransmitterlerin nörotransmitter ve postsinaptik nöronların kimyasal mesaj olarak sinapslarda. VMAT'lar, monoamin içe aktarımını güçlendirmek için vezikül membranlarında V-ATPazlar tarafından üretilen bir proton gradyanını kullanır .

VMAT'ları hedefleyen farmasötik ilaçların birçok koşul için olası uygulamaları vardır ve bu da çok sayıda biyolojik araştırmaya yol açar. Bu uygulamalar hipertansiyon, uyuşturucu bağımlılığı, psikiyatrik bozukluklar, Parkinson hastalığı ve diğer nörolojik bozuklukları içerir. VMAT'ı hedefleyen birçok ilaç, inhibitör görevi görür ve proteinin kinetiğini değiştirir. Değiştirilmiş VMAT'ların biyolojik sistemler üzerindeki etkilerine ilişkin pek çok araştırma halen devam etmektedir.

izoformlar

İki VMAT izoformu şunlardır:

monoaminler

VMAT'lar tarafından taşınan monoaminler esas olarak noradrenalin , adrenalin , dopamin , serotonin , histamin ve eser aminlerdir . Eksojen substratlar arasında guanetidin ve MPP + bulunur .

keşif

VMAT araştırması 1958'de Nils-Åke Hillarp tarafından salgı keseciklerinin keşfiyle başladı . 1970'lerde, Arvid Carlsson gibi bilim adamları , reserpin gibi yeni tedavi seçeneklerini keşfetmek için taşıma sistemlerinin ve iyon gradyanlarının farklı organizmalarda nasıl çalıştığını anlama ihtiyacını fark ettiler. Araştırmacılar, nörotransmitterlerin veziküllere alımını bloke eden ve VMAT'ların varlığını düşündüren inhibitörleri keşfettiler. On yıl sonra moleküler genetik araçlar, protein tanımlaması için geliştirilmiş yöntemlere sahiptir. Bilim adamları bu araçları DNA ve amino asit dizilerini analiz etmek için kullandılar ve bakteri ve insanlarda taşıyıcıların çok benzer olduğunu keşfettiler. Bu bulgu, taşıyıcıların önemini ve evrenselliğini ortaya koydu. Taşıyıcılar ilk olarak sıçanlarda VMAT'ların klonlanmasıyla yapısal olarak tanımlandı. VMAT ilk olarak hem doğal hem de denatüre formlarda sığır kromafin granüllerinde izole edildi ve saflaştırıldı .

Konum

İnsanlarda ifade edilen iki tür VMAT vardır: VMAT1 ve VMAT2 . VMAT1 esas olarak periferik sinir sisteminin büyük yoğun çekirdekli veziküllerinde (LDCV'ler) ifade edilir. VMAT1 bulunabilir nöroendokrin hücreler , özellikle de kromafin ve enterokromafin büyük ölçüde bulunan granüller medulla ve böbreküstü bezleri .

VMAT2 yana ifade çeşitli monoaminerjik hücreler arasında MSS beyin gibi sempatik sinir sistemi , mast hücreleri , içeren ve hücreler histamini bağırsakta. Pankreasın β hücrelerinde de yaygındır . Aynı zamanda kan trombositleri ifade edilir .

VMAT2 ayrıca kromaffin hücrelerinde birlikte eksprese edilir. İki taşıyıcının iç organlardaki ekspresyonu türler arasında farklılık gösteriyor gibi görünmektedir: sıçan adrenal medulla hücrelerinde sadece VMAT1 eksprese edilirken, VMAT2 sığır adrenal medulla hücrelerinde ana taşıyıcıdır.

Yapı ve işlev

Vezikülün içinden bir Hidrojen atomu bağlanır ve taşıyıcıda bir konformasyonel değişime neden olur.
Hidrojen atomunun bağlanmasıyla indüklenen konformasyonel değişiklik, aktif taşıma bölgesine monoamin bağlanmasını sağlar.
İkinci bir hidrojen atomu vezikülün içinden taşıyıcıya bağlanır ve başka bir değişime neden olur.
Monoamin vezikül içinde salınır ve iki hidrojen atomu sitozole salınır ve taşıma işlemi yeniden başlar.

VMAT, VMAT1 ve VMAT2'nin her iki izoformu, moleküler ağırlığı yaklaşık 70 kDa olan asidik glikoproteinlerdir . Her iki izoform da 12 transmembran alanına (TMD'ler) sahip transmembran proteinlerdir .

VMAT, nörotransmiterler dopamin, serotonin, histamin, norepinefrin ve epinefrinin taşıma veziküllerine yüklenmesinde işlev görür. Toplu olarak bu nörotransmitterlere monoaminler denir. VMAT, tüm monoamin türleri için aynı taşıma mekanizmasını kullanır. VMAT'lar, monoaminleri sitozolden yüksek konsantrasyonlu depolama veziküllerine taşır . Nakil kesecikleri, bir sonraki nörona kimyasal bir mesaj ilettikleri sinaptik yarık adı verilen nöronlar arasındaki boşluğa salınır . VMAT'lar ayrıca nörotransmiterleri ayırma, depolama ve salıverme işlevi görür ve bu nörotransmitterlerin otooksidasyondan korunmasına katıldıklarına inanılır . VMAT'ların ayrıca belirli nörotransmitterlerin yüklenmesinden sonra biyokimyasal modifikasyona devam ettiği bilinmektedir.

Vezikül paketleme, yüksek konsantrasyonlarda çok sayıda nörotransmitterin küçük bir veziküler boşlukta depolanması için büyük bir enerji kaynağı gerektirir. VMAT aktarımı , bu enerji kaynağı için bir veziküler H + -ATPase tarafından üretilen pH'a ve elektrokimyasal gradyana dayanır . VMAT fonksiyonunun mevcut modeli, iki protonun H + gradyanına karşı akışının bir monoaminin akışı ile birleştiğini önermektedir . Birinci H + akışı , sitozolik fazda yüksek afiniteli bir amin bağlama bölgesi ile bağlantılı bir taşıyıcı konformasyonunu üretir ; ikinci H + akışı, amin bağlama afinitesini azaltarak sitozolik taraftan vezikül içine amin taşınmasına yol açan ikinci bir büyük konformasyonel değişiklik ile birleştirilir .

Çalışmalar , sıçan VMAT1'in TMD X ve XI arasındaki alanında yer alan amino asit kalıntısı His419'un, ilk protona bağlı konformasyonel değişime yardımcı olarak amin taşınmasına enerji bağlanmasında rol oynadığını göstermektedir. Reserpine'nin (RES) bu konformasyonla etkileşime girerek VMAT'ı inhibe ettiği öne sürülmüştür .

VMAT gen dizisi analizi , TMD I, VI, X ve XI'nin orta bölgesindeki 4 aspartik asit tortusunun ve TMDII'deki bir Lizin tortusunun yüksek oranda korunmuş gen dizilerine sahip olduğunu gösterir, bu tortuların taşıyıcı yapısı ve işlevinde kritik bir rol oynadığını düşündürür. Spesifik olarak, Lys 139 ve Asp 427 kalıntılarının, VMAT substratları ve inhibitörleri ile yüksek afiniteli etkileşimi destekleyen bir iyon çifti oluşturduğu düşünülmektedir. TMD XI'de bulunan Asp431 tortusunun, amin taşınması için kritik olduğuna inanılır, ancak RES bağlanması ile etkileşime girmez; bu kalıntının substrat taşıma döngüsünü tamamladığı düşünülmektedir.

kinetik

VMAT'lar , substrata bağlı olarak tahmini 5-20/sn hız ile nispeten düşük bir Vmax değerine sahiptir . Vezikül doldurma, yüksek ateşleme oranlarına sahip nöronlardan monoamin salınımını sınırlayabilir.

Spesifik amin bağlama afinitesi, VMAT izoformuna göre değişir; çalışmalar, katekolaminlerin dopamin, norepinefrin ve epinefrinin VMAT2 bağlanması için VMAT1 bağlanması ve alımından üç kat daha yüksek afiniteye sahip olduğunu göstermektedir. İmidazolamin Histamin, VMAT1'e kıyasla VMAT2 için otuz kat daha yüksek afiniteye sahiptir ve diğer monoaminlerinkinden farklı bir bölgeye bağlandığı düşünülmektedir. Katekolaminler ve histaminden farklı olarak, indolamin serotonin (5HT), her iki taşıyıcı izoformu için benzer bir afinite ile VMAT1 ve VMAT2'ye bağlanır.

VMAT1, çoğu monoamin substratı için VMAT2'den daha düşük bir devir sayısına ve daha düşük bir afiniteye sahiptir. Bunun nedeni, VMAT2'nin, sonraki salınmaya hazırlanmak için nörotransmitter salınımından hızlı iyileşme gerektiren merkezi sinir sistemindeki konumu olabilir. Her VMAT substratının alım verimliliği, verimlilik sırasına göre şu şekilde sıralanabilir: serotonin, dopamin, epinefrin ve norepinefrin.

Sıçan beyninde metamfetaminler Vmax'ı azaltırken, kokain Vmax'ı geri dönüşümlü olarak artırır.

inhibisyon

VMAT inhibisyonunun etkileri, hayvan modellerinde derinlemesine incelenmiştir. Mutant homozigot VMAT(-/-) fareler az hareket eder, yetersiz beslenir ve doğumdan sonraki birkaç gün içinde ölür.

Daha spesifik olarak, VMAT2'nin inhibisyonu sitozolik katekolamin seviyelerinde bir artışa neden olabilir. Bu, katekolaminlerin plazma zarından akışında bir artışa , katekolamin konsantrasyonlarının tükenmesine ve nöronda artan oksidatif strese ve oksidatif hasara neden olabilir.

Heterozigot VMAT mutantları, amfetamin , kokain ve MPTP'ye (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) aşırı duyarlılık gösterirler ; ikincisi , kemirgenlerde Parkinson hastalığına nedensel olarak bağlı bir maddedir . Bu, bu tür maddelerin sitozolden uzaklaştırılması yoluyla VMAT'ların oksidatif strese karşı koruyucu bir rolü olduğunu düşündürür.

VMAT inhibitörleri şunları içerir:

Bağlayıcı Site Yapıları

Ligand bağlama afiniteleri ve yapıları

VMAT inhibitörleri için bilinen iki bağlanma bölgesi , Reserpin ( RES) bağlanma bölgesini ve Tetrabenazin (TBZ) bağlanma bölgesini içerir . Bazı kanıtlar, bu iki sitenin örtüşebileceğini veya aslında aynı bağlanma bölgesinin iki ayrı konformasyonu olarak var olabileceğini öne sürüyor. VMAT inhibitörleri iki sınıfa girme eğilimindedir; RES bağlanma sitesi ile etkileşime girenler ve TBZ bağlanma sitesi ile etkileşime girenler.

Reserpin (RES), Metoksitetrabenazin (MTBZ) ve Amiodaron ilacı , RES bağlanma bölgesi konformasyonuna bağlanır. Tetrabenazin (TBZ, Nitoman ve Xenazine olarak da adlandırılır), Dihidrotetrabenazin (DTBZOH), Ketanserin (KET) ve Lobeline ilacı , TBZ bağlanma bölgesine/konformasyonuna bağlanır. Amfetamin , metamfetamin ve GZ-7931'in de VMAT2 ile etkileşime girdiği bilinmektedir.

İnhibitör afinitesi, VMAT izoformları arasında değişiklik gösterir. RES ve KET, VMAT2 aracılı 5HT taşınması için VMAT1'inkinden daha yüksek inhibitör afiniteye sahiptir; TBZ, yalnızca VMAT2'yi engelliyor gibi görünüyor.

Aspartat-33 ve serin-180, 181 ve 182 kalıntılarının, substrat tanımada yer aldığına inanılmaktadır; bu kalıntılar , katekol veya indol halkalarındaki protonlanmış amino grubu ve hidroksil grubu ile etkileşime girer .

Kokain ve metilfenidatın (MPD, aynı zamanda Ritalin ve Concerta olarak da bilinir), VMAT2 proteininde "plazmalemmal zarla ilişkili bir fraksiyondan vezikülle zenginleştirilmiş, zarla ilişkili olmayan bir fraksiyona" bir kaymaya neden olacak şekilde VMAT2 ile etkileşime girdiğine inanılmaktadır.

reserpin bağlanma yeri

Katekolamin bağlama afinitesi ile uyumlu olarak Reserpin (RES), VMAT2 için VMAT1'e göre üç kat daha yüksek afiniteye sahiptir. RES bağlanma bölgesinin hidrofobik olduğu bilinmektedir ve bunun ligand bağlanma afinitesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Metamfetamin, VMAT'larda reserpin bölgesine bağlanır.

Mevcut çalışma modeli, RES ve substratın, taşıyıcının pH gradyan modülasyonlu bir konformasyonel yapısında tek bir bölgeye bağlanmasını önermektedir . Bu konformasyon, bir protonun zardan vezikül içine taşınmasından sonra meydana gelir; proton taşınması, substrat tanıma bölgesini RES ve substrat bağlanması için lümenden vezikülün sitoplazmik yüzeyine yönlendirir. Metoksitetrabenazin (MTBZ), RES'in MTBZ bağlanmasını önemli ölçüde inhibe ettiğini gösteren çalışmalara dayalı olarak RES bağlanma bölgesine bağlanabilir. Amiodaron ilacının ayrıca RES bağlanma bölgesine bağlanarak monoamin veziküler alımını engellediğine inanılmaktadır.

Tetrabenazin bağlanma yeri

Tetrabenazin (TBZ) ve Dihidrotetrabenazin (DTBZOH), RES/substrat bağlanma sahasından farklı bir bağlanma sahasına veya RES/substrat bağlama sahasının farklı bir konformasyonuna bağlandığına inanılmaktadır. Sığır VMAT2'de yapılan çalışmalara dayanarak, bu sitenin N-ucunda yer aldığına inanılmaktadır . Tirozin-434 ve aspartat-461, VMAT2'de TBZ, serotonin ve histaminin yüksek afiniteli etkileşiminden sorumlu olarak tanımlanır. Metamfetaminin aksine, amfetamin hVMAT2'deki TBZ bölgesine bağlanır.

Reserpin inhibisyonunun aksine, TBZ inhibisyonu sadece monoaminlerin çok yüksek konsantrasyonlarından etkilenir; bununla birlikte, tek reserpin enjeksiyonları TBZ bağlanmasını engelleyebilir. Ketanserin (KET) ve Lobeline ilacı da TBZ bağlanma bölgesi konformasyonuna bağlanır.

Glikozolasyon siteleri: N- ve C-bağlı terminaller

TMDI ve TMDII arasındaki bir döngü üzerinde veziküler matriste üç ila dört glikozolasyon bölgesi bulunur . Biyolojide vezikül matrisi , daha özel yapıların gömülü olduğu hücreler arasındaki malzeme veya dokuyu ifade eder. Glikosilasyon alanlarından ikisi, N- bağlı glikosilasyon terminali ve C- bağlı terminal , vezikülün sitozolik kısmında yer alır.

VMAT1 ve VMAT2 arasındaki en yüksek genetik varyans miktarı, sitozolik fazdaki N- ve C- terminallerinin yakınında ve transmembran alanları I ve II arasındaki glikosile edilmiş halkada bulunur.

C-Terminus ve VMAT Trafik İşlemleri Döngüsü

VMAT kaçakçılığı döngüsünde yer alan çeşitli motiflerin C-terminalinde kodlandığına inanılmaktadır. VMAT2 endositozu için C-terminalinde bir dileucine motifi gereklidir . Çalışmalar, dileucine motif sort VMAT2'deki asidik kalıntıların, kurucu salgı veziküllerinden ve düzenlenmiş salgı yoluna doğru uzaklaştığını göstermektedir . Hidrofobik dileucine motifi artıkları büyük yoğun ders veziküllerin için yardım sıralama VMAT2 için tek bir birim olarak asidik artıkları ile ileri çift düşünülmektedir. Dileusin motifinin yukarı akışında yer alan asidik glutamat kalıntılarının, VMAT2'nin büyük yoğun çekirdek veziküllerine lokalizasyonu için önemli olduğu bilinmektedir; bu kalıntılar ayrıca VMAT1'de korunur.

Genetik ifade ve taşıyıcı regülasyonu

Hem VMAT1 hem de VMAT2 iki farklı gen tarafından kodlansa da , bireysel genetik diziler yüksek homoloji gösterir. Düzenlemeyi ve nicel ifadeyi etkileyen VMAT2'deki polimorfizmler , Parkinson hastalığı için genetik risk faktörleri oluşturabilir. Ayrıca, belirli bir VMAT1 geni ( SLC18A1 ) birçok ilişkili olan polimorfizmler bir olması lokus güçlü bağlandığında 8p21.3 şizofreni duyarlılık.

VMAT2'nin aşırı ekspresyonu, hücre stimülasyonu üzerine nörotransmiter salgılanmasının artmasına neden olur. Veriler, VMAT2 genlerinin silinmesinin, küçük berrak çekirdekli veziküllerin boyutunu etkilemediğini göstermektedir.

VMATs değişiklikler ile regüle edilebilir transkripsiyon , örneğin transkripsiyon sonrası modifikasyonlar fosforilasyon ve mRNA ekleme ait ekson kolaylaştırılır ve veziküler taşıma inaktivasyonu heterotrimeric G-proteinleri . Kromaffin granüllerinin , küçük berrak çekirdekli veziküller için düzenleyici olduğu gösterilen bu heterotrimerik G-proteinlerine sahip olduğu düşünülmektedir .

Spesifik heterotrimerik G-protein tipi düzenlemesi, VMAT2 için dokuya bağımlıdır; VMAT1 için durumun böyle olup olmadığı bilinmiyor . Heterotrimerik G-proteini Gαo2 , pankreas ve adrenal medulla hücrelerinde VMAT1 aktivitesini azaltır ve heterotrimerik G-proteinlerini aktive eder, beyinde VMAT2 aktivitesini inhibe eder, ister küçük berrak çekirdekli ister büyük-yoğun çekirdekli veziküllerde lokalize olsun. Aktive edilmiş heterotrimerik G-proteini Gαq , kan trombositlerinde VMAT2 aracılı serotonin taşınmasını aşağı regüle eder , ancak Gαq'nın VMAT2 aktivitesini tamamen inhibe ettiği beyinde durum böyle değildir. VMAT'ların G-protein aracılı düzenlemesi için kesin sinyal yolu bilinmemekle birlikte, yakın zamanda, ilgili G-proteinlerinin doğrudan VMAT'lerin kendileri üzerinde etki ettiği açıklanmıştır.

Klinik önemi

VMAT2'nin uyuşturucu bağımlılığı, duygudurum bozuklukları ve stresin yanı sıra Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi birçok klinik nörolojik bozukluğa katkıda bulunduğu gösterilmiştir.

Parkinson hastalığı

Çalışmalar, VMAT2 mRNA'nın Parkinson hastalığından (PD) zarar görmüş tüm hücre gruplarında bulunduğunu göstermektedir ; bu bulgular, VMAT2'yi Parkinson'un önlenmesi için bir hedef olarak belirlemiştir. VMAT2 varlığı, nöronları Parkinson hasarından bağımsız olarak korumaz; bununla birlikte, VMAT2 ifadesindeki bir azalmanın, ParKINSON'S HASTALIĞINA duyarlılıkla ilişkili olduğu gösterilmiştir ve bu, Dopamin taşıyıcısı ile VMAT2 arasındaki bir orana bağlı olabilir .

Artmış sitozolik Dopamin seviyelerinin PD'de dopaminerjik hücre ölümüne yol açtığının anlaşılmasına dayanarak, VMAT2'deki düzenleyici polimorfizmlerin VMAT2 kantitatif ekspresyonunu etkilediği ve PD için genetik bir risk faktörü olarak hizmet edebileceği öne sürülmüştür . Spesifik olarak, VMAT2 geni için SLC18A2 promotör bölgesi , birkaç polimorfizmin ayrı haplotipler oluşturduğu bir alan olarak tanımlanmıştır .

Duygudurum bozuklukları

İnsanlarda klinik depresyonu anlamak için genetik bir kemirgen modeli kullanan çalışmalar, VMAT2 genetik veya fonksiyonel değişikliklerin depresyonda rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Azaltılmış VMAT2 seviyeleri , çekirdek değil, çekirdek kabuğu, ventral tegmental alan ve önemli nigra pars compacta dahil olmak üzere klinik depresyonda yer alan striatumun spesifik alt bölgelerinde tanımlandı . Azalan VMAT2 protein seviyelerine, benzer seviyelerde VMAT2 mRNA değişiklikleri eşlik etmedi. Bu bulgulara dayanarak, VMAT2 aktivitesinin genetik ekspresyon düzeyinde değişmediği, bunun yerine fonksiyonel düzeyde klinik depresyon ile bağıntılı olabilecek şekillerde değişebileceği öne sürülmüştür.

Uyuşturucu bağımlılığı

Metamfetamin (METH), Kokain ve Ecstasy (MDMA) gibi Amfetamin analogları dahil olmak üzere birçok Psikostimülan ilacın VMAT ile etkileşime girdiği bilinmektedir . Bu ilaçların etkileşimleri hakkında daha fazla bilgi için bu makalenin Farmakoloji bölümüne bakın.

Farmakoloji

Yukarıda değinildiği gibi, VMAT inhibitörleri iki sınıfa girme eğilimindedir; RES bağlanma sitesi ile etkileşime girenler ve TBZ bağlanma sitesi ile etkileşime girenler.

Reserpin , metoksitetrabenazin ve ilaç amiodaron , RES bağlanma bölgesi konformasyonuna bağlanır .

Tetrabenazin (Nitoman ve Xenazine markalı), dihidrotetrabenazin, ketanserin ve ilaç lobeline , TBZ bağlanma bölgesine /konformasyonuna bağlanır .

Metamfetamin ve kokain dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere ikame edilmiş amfetaminlerin VMAT2 ile etkileşime girdiği bilinmektedir. Çalışmalar, hem amfetaminlerin hem de kokainin, doğrudan VMAT2 işlevi ile etkileşime girerek beynin belirli bölgelerinde dopaminin ekzositotik olmayan salınımını artırmak üzere hareket ettiğini göstermektedir.

metamfetamin

VMAT, metamfetaminin ana hedefidir . Çalışmalar metamfetamin dahil ikameli amfetaminlerin TBZ/DTBZOH bağlanma yerinde/konformasyonunda VMAT2 ile etkileşime girdiğini göstermektedir. Metamfetamin, rekabetçi bir antagonist olarak hareket ederek presinaptik hücrenin veziküler paketleme için VMAT kullanma yeteneğini bloke eder.

Metamfetamin , hücrede dopamin dağılımını etkileyen VMAT2'nin hücre altı konumunu değiştirir . Metamfetamin ile tedavi, VMAT2'yi vezikülle zenginleştirilmiş bir fraksiyondan sinaptozomal preparasyonlarla sürekli olmayan bir konuma yerleştirir.

Tekrarlanan amfetamin maruziyeti, belirli beyin bölgelerinde VMAT2 mRNA'sını , ilacın kesilmesinden sonra çok az düşüşle veya hiç düşüş olmadan artırabilir .

Sonsalla ve ark. metamfetamin tedavisinin DHTBZ bağlanmasını ve veziküler Dopamin alımını azalttığını gösterir. Başka bir çalışma, çok sayıda yüksek dozda metamfetaminin veziküllerden DTBZ bağlanma bölgelerini çıkardığını gösterdi.

TBZ/DTBZOH bağlanma bölgesi ile etkileşime ek olarak, bazıları metamfetamin gibi ikame edilmiş amfetaminlerin , ikame edilmiş amfetaminlerin zayıf baz özelliklerinden dolayı dopamin alımını azalttığını öne sürmektedir . Bu “Zayıf Baz Hipotezi”, amfetamin analoglarının hücreye taşıma ve lipofilik difüzyon yoluyla girdiğini ve daha sonra benzer şekilde veziküler membrandan yayıldığını ve burada sinaptik veziküllerde biriktiğini ve VMAT yoluyla monoamin taşınmasını sağlayan veziküldeki proton elektrokimyasal gradyanını dengelediğini öne sürer. Bu şekilde, amfetamin uygulaması VMAT yoluyla veziküler DA alımını önleyecek ve amfetamin uygulamasının veziküllerden dopamin salınımının azalması ve hücre içi dopaminde nörotoksik bir artış ile ilişkili olduğu bulgusunu açıklayacaktır.

Kokain

Metamfetaminden farklı olarak, psikostimulan kokain , VMAT2 eksprese eden vezikülleri harekete geçirecek şekilde VMAT2 ile etkileşime girer ve VMAT2 proteininde bir plazmalemmal (sinaptozomal) membran fraksiyonundan sinaptozomal membran ile ilişkili olmayan vezikül açısından zenginleştirilmiş bir fraksiyona kaymaya neden olur. sinaptozomal preparatlarda tutulur. İlaç metilfenidat (Ritalin ve Concerta markalı) benzer bir şekilde VMAT2 etkileşim olduğuna inanılmaktadır.

VMAT2 eksprese eden vezikülleri harekete geçirmeye ek olarak, kokainin dopamin için Vmax VMAT2'yi arttırdığı ve DTBZ bağlanma bölgelerinin sayısını arttırdığı gösterilmiştir. Kokainin ayrıca dopamin içeren sinaptik veziküllerin sinapsine bağımlı bir rezerv havuzunu harekete geçirdiği ve böylece dopamin salınımını artırmak için veziküler kaçakçılık döngüsü ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .

Kokaine kısa süreli maruz kalma , memeli beyinlerinin prefrontal korteksinde ve striatumunda VMAT2 yoğunluğunu arttırır . Bu depletive etkilerine karşı bir savunma mekanizması olarak teori edilir kokain üzerindeki sitozolik dopamin artırarak monoamin depolama kapasitesi. Kronik kokain kullanımı, insanlarda DTBZOH bağlanmasında bir azalmanın yanı sıra VMAT2 immünoreaktivitesinde bir azalma ile ilişkilendirilmiştir.

Araştırmalar, uzun süreli kokain kullanımı yoluyla VMAT2 proteinindeki düşüşün , kokaine bağlı duygudurum bozukluklarının gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürüyor .

MDMA

Psikostimülan MDMA (mest veya XTC olarak popüler) serotonerjik nöronların etkilediği bilinmektedir, ancak inhibe sinaptozomal ve vesiküler alımının yaklaşık olarak aynı ölçüde serotonin ve dopamin gösterilmiştir in vitro . in vivo çalışmalar, kısa süreli MDMA maruziyetinin, 24 saat sonra tersine dönen VMAT2 aktivitesinde kısa süreli azalmaya neden olduğunu göstermektedir.

Güncel Araştırma

Klinik araştırma

Genetik araştırma modelleri, sırasıyla VMAT1 ve 2 proteinlerini kodlayan genler olan SLC18A1 ve SLC18A2'deki polimorfizmlerin bazı nöropsikiyatrik bozukluklar için risk oluşturabileceğini göstermiştir; bununla birlikte, VMAT proteinlerini kodlayan gen olan bir SLC18 genindeki bir genetik mutasyondan doğrudan kaynaklanan hiçbir spesifik hastalık henüz tanımlanmamıştır.

VMAT ile ilgili mevcut araştırmaların çoğu, SLC18A ailesi mutasyonlarından etkilenebilecekleri için nöropsikiyatrik bozuklukların genetik temellerini araştırıyor.

Dopaminerjik nöronun uyuşturucu bağımlılığı ve kötüye kullanımında merkezi bir rol oynadığı bilinmektedir ve dopamin taşıyıcısının (DAT) potansiyel rolü, amfetamin ve kokain için bir hedef olarak iyi araştırılmıştır. Mevcut araştırmalar, bu tür psikostimulanlar için bir hedef olarak VMAT2'ye bakıyor. Bu, bu makalenin Farmakoloji bölümünde tartışılmaktadır. VMAT2'nin AMPH ve kokain kötüye kullanımı ve bağımlılığında aminerjik nörotransmisyon yoluyla oynadığı rolün en güncel kapsamlı anlayışını sağlamak için görüntüleme, nörokimyasal, biyokimyasal, hücre biyolojik, genetik ve immünohistokimyasal kanıtların bir kombinasyonu derlenmiştir.

VMAT'lar zar proteinleri olduğundan, yapısal bilgiler sınırlıdır ve araştırmacılar henüz her iki izoformun yapısını tam olarak anlamamıştır . Bu proteinlerin yapısını ve dolayısıyla tam işlevini belirlemek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. VMAT1 geninin şizofreni , bipolar bozukluk ve çeşitli anksiyete bozukluklarına yatkınlıkla bağlantılı olabileceğine dair ön kanıtlar vardır . Bu bulguları doğrulamak ve VMAT'ların merkezi sinir sistemindeki rolünü daha iyi anlamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır .

VMAT'ların kodlama bölgesinde çoklu tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tanımlanmıştır . Bu SNP'lerin bazılarının etkileri, VMAT işlevinin, yapısının ve düzenlemesinin değiştirilmesi olmuştur. Bu SNP'lerin , şüpheli SNP - mutasyon kökenleri olan belirli hastalıklara atfedilip atfedilemeyeceklerini ayırt etmek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir .

Esas olarak sinaptik öncesi sinir terminallerinde bulunan bir sitozolik protein olan α-sinükleinin, VMAT kaçakçılığı ile düzenleyici etkileşimlere sahip olduğu bulunmuştur. Ayrıca, a-sinüklein içeren mutasyonlar , ailesel Parkinson hastalığı ile ilişkilendirilmiştir . Bu proteinlerin VMAT ticaretini ne ölçüde modüle ettiğini ve Parkinson gibi bozuklukların nasıl ortaya çıktığının tam mekanizması ve dolayısıyla potansiyel olarak nasıl olabilecekleri hakkında daha fazla bilgi toplamak için istismar edilip edilemeyeceğini netleştirmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. işlenmiş.

Bazı araştırmalar, göstermiştir sinaptik zar , enzimleri sentezinden sorumlu dopamin , tirosin hidroksilaz (TH) ve amino asit, aromatik dekarboksilaz (AADC) için fiziksel ve fonksiyonel VMAT2 ile birleştirilir. Başlangıçta bu maddelerin sentezinin ve daha sonra bunların kesecikler halinde paketlenmesinin tamamen ayrı iki süreç olduğu düşünülüyordu . Böyle bir bulgu , şizofreni ve Parkinson hastalığı gibi dopamine bağlı bozuklukların tedavi yöntemlerine yaklaşımı etkileyebilir .

Hayvan araştırması

VMAT ile ilgili mevcut araştırmalar, bir hayvan modelinde bu taşıyıcının davranışsal genetiğini keşfetmek için VMAT2 nakavt fareleri kullanır. VMAT2 nakavtlarının homozigotlar kadar öldürücü olduğu bilinmektedir, ancak heterozigot nakavtları öldürücü değildir ve birçok çalışmada dayanıklı bir hayvan modeli olarak kullanılmaktadır. VMAT2 hayvan araştırmaları hakkında daha kapsamlı tartışmalar için aşağıdaki inceleme makalelerindeki tartışmalara bakın: (Lawal & Krantz, 2013),

Nakavt ve nakavt farelerden araştırmacılar, bazı durumlarda VMAT genlerinin aşırı veya eksik ekspresyonunun iyi olduğunu keşfettiler. Fareler ayrıca uyuşturucu araştırmalarında, kokain ve metamfetaminin VMAT'lar üzerindeki etkisini içeren özel araştırmalarda da kullanılmaktadır . Hayvanları içeren çalışmalar, bilim insanlarını VMAT'ların işlevini engelleyen veya geliştiren ilaçlar geliştirmeye teşvik etti. VMAT'ları inhibe eden ilaçların bağımlılıkta kullanımı olabilir ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. VMAT'ların işlevini geliştirmenin de terapötik değeri olabilir.

Referanslar

Dış bağlantılar

daha fazla okuma