transtiretin - Transthyretin
Transtiretin ( TTR veya TbpA ) a, taşıyıcı protein olarak serum ve beyin omurilik sıvısı , tiroid hormonu taşıyan tiroksin (T 4 ) ve bağlanmış retinol bağlayıcı protein retinol . Bu transtiretin adını kazanmıştır nasıl trans port senin roxine ve retin ol . Karaciğer kana transtiretin salgılar ve koroid pleksus beyin omurilik sıvısına TTR salgılar .
TTR aslen denirdi prealbümin o daha hızlı koştu çünkü (ya da tiroksin bağlayıcı prealbümin) albümin üzerindeki elektroforez jelleri.
Transtiretin proteini 18. kromozomda yer alan TTR geni tarafından kodlanır.
bağlanma afiniteleri
Serumdaki diğer iki tiroid hormonu bağlayıcı protein ile uyum içinde çalışır:
| Protein | bağlama gücü | plazma konsantrasyonu |
|---|---|---|
| tiroksin bağlayıcı globulin (TBG) | en yüksek | en düşük |
| transtiretin (TTR veya TBPA) | daha düşük | daha yüksek |
| albümin | en fakir | çok daha yüksek |
Beyin-omurilik sıvısı TTR olarak T birincil taşıyıcıdır 4 . TTR ayrıca kandaki ve BOS'taki retinol bağlayıcı protein (RBP) ile ilişkisi yoluyla bir retinol (A vitamini) taşıyıcısı görevi görür . TTR T 1% 'den az 4 bağlanma sitelerinin, mitotik sonrası doku dejenerasyonu olan potansiyel yanlış katlayan ve agregasyonu, TTRs ayrışma önlemek için aşağıdaki olanaklar kan alınır, işgal edilmektedir.
Birçok doğal ürün ( resveratrol gibi ), ilaçlar ( Tafamidis veya Vyndaqel, diflunisal , flufenamik asit ) ve toksik maddeler ( PCB ) dahil olmak üzere çok sayıda başka küçük molekülün tiroksin bağlanma bölgelerinde bağlandığı bilinmektedir .
Yapı
TTR , sırasıyla kan dolaşımına, beyin omurilik sıvısına ve göze sekresyon için karaciğerde , koroid pleksusta ve retina pigment epitelinde sentezlenen, dimer kuaterner yapıda bir dimer içeren 55kDa'lık bir homotetramerdir . Her monomer, beta levha yapısı bakımından zengin 127 kalıntılı bir polipeptittir . Kenar beta zincirleri aracılığıyla iki monomerin birleşmesi, genişletilmiş bir beta sandviçi oluşturur. Bu dimerlerden ikisinin yüz yüze bir tarzda daha fazla birleşmesi, homotetramerik yapıyı üretir ve tetramer başına iki tiroksin bağlanma bölgesi yaratır . İki T oluşan bu dimer dimer arayüzü, 4 bağlayıcı siteler, zayıf dimer dimer arayüzü tetramer ve ayrılma sürecinin ilk ayrı gelir biridir.
Hastalıktaki rolü
TTR yanlış katlanması ve agregasyonunun amiloid hastalıkları senil sistemik amiloidoz (SSA), ailesel amiloid polinöropati (FAP) ve ailesel amiloid kardiyomiyopati (FAC) ile ilişkili olduğu bilinmektedir .
TTR tetramer ayrışmasının amiloid fibril oluşumu için hız sınırlayıcı olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte, TTR'nin amiloid fibrilleri de dahil olmak üzere çeşitli agrega yapılarına yol açan yanlış montaj yetkinliğine sahip olması için monomer ayrıca kısmen denatüre olmalıdır .
Yabani tip TTR, SSA'ya yol açan ayrışabilir, yanlış katlanabilir ve toplanabilirken, TTR içindeki nokta mutasyonlarının , mutant ve vahşi tip TTR alt birimlerinden oluşan tetrameri kararsızlaştırdığı, daha kolay ayrışmayı ve/veya yanlış katlanmayı ve amiloidogenezi kolaylaştırdığı bilinmektedir. 30. pozisyonda valinin metionin ile yer değiştirmesi (TTR V30M) FAP ile en sık ilişkili mutasyondur. Valinin izolösin (TTR V122I) ile yer değiştirmesi pozisyonu 122, Afrikalı-Amerikalı nüfusun %3,9'u tarafından taşınır ve FAC'nin en yaygın nedenidir. SSA'nın 80 yaşın üzerindeki nüfusun %25'inden fazlasını etkilediği tahmin edilmektedir. Hastalığın şiddeti mutasyona göre büyük ölçüde değişir, bazı mutasyonlar yaşamın ilk veya ikinci on yılında hastalığa neden olurken diğerleri daha iyi huyludur. TTR amiloid birikimi genellikle hücre dışı olarak gözlenir, ancak TTR birikimleri kalbin kardiyomiyositlerinde de açıkça gözlenir.
Ailesel TTR amiloid hastalığının tedavisi, tarihsel olarak, kaba bir gen tedavisi biçimi olarak karaciğer transplantasyonuna dayanmıştır . TTR esas olarak karaciğerde üretildiğinden, mutant bir TTR geni içeren bir karaciğerin normal bir gen ile değiştirilmesi, vücuttaki mutant TTR seviyelerini nakil öncesi seviyelerin < %5'ine indirebilir. Ancak bazı mutasyonlar CNS amiloidozuna neden olur ve koroid pleksus tarafından üretilmeleri nedeniyle CNS TTR amiloid hastalıkları karaciğer transplantasyonunun aracılık ettiği gen tedavisine yanıt vermez.
2011 yılında, Avrupa İlaç Ajansı , FAP'nin iyileştirilmesi için Tafamidis veya Vyndaqel'i onayladı . Vyndaqel, TTR amiloidogenezi ve otonom sinir sisteminin ve/veya periferik sinir sisteminin ve/veya kalbin bozulması için gerekli tetramer ayrışmasını önleyerek TTR tetramerini kinetik olarak stabilize eder.
TTR'nin, kötü şöhretli beta-amiloid proteinine bağlanarak ve böylece beta-amiloidin Alzheimer hastalığının erken evreleriyle ilişkili plaklarda doğal olarak birikme eğilimini önleyerek faydalı yan etkileri olduğu da düşünülmektedir . Plak oluşumunu önlemenin, bir hücrenin, aksi takdirde bu toksik protein formundan kurtulmasını sağladığı ve böylece hastalığın önlenmesine ve hatta belki de tedavi edilmesine yardımcı olduğu düşünülmektedir.
Amiloid fibril oluşum sürecinin FAP'ye ve muhtemelen FAC ve SSA'ya neden olan post-mitotik doku dejenerasyonuna yol açtığını gösteren güçlü genetik ve farmakolojik veriler ( Tafamidis klinik deneme sonuçları için Avrupa İlaç Ajansı web sitesine bakın) bulunmaktadır. Kanıtlar, gözlenen proteotoksisiteye yol açan amiloidojenisite sürecinde üretilen oligomerlere işaret etmektedir .
Şizofreni gibi bazı nörobiyolojik bozuklukları olan hastalarda beyin omurilik sıvısındaki transtiretin düzeyi de daha düşük bulunmuştur . BOS'taki azalan transtiretin seviyesi, şizofreni hastalarının beyinlerinde daha düşük bir tiroksin taşınımına işaret edebilir.
Transtiretinin bir Gla alanı içerdiği ve bu nedenle K vitamini gerektiren translasyon sonrası modifikasyona bağlı olduğu bilinmektedir , ancak k vitamini durumu ile tiroid fonksiyonu arasındaki potansiyel bağlantı araştırılmamıştır.
Transtiretin kısmen koroid pleksus tarafından yapıldığından, koroid pleksus papillomları ve karsinomlar için immünohistokimyasal bir belirteç olarak kullanılabilir.
Mart 2015 itibariyle, TTR Amiloidoz için potansiyel tedavileri değerlendirmek için Amerika Birleşik Devletleri'nde ve dünya çapında devam eden iki klinik çalışma bulunmaktadır.
Etkileşimler
Transtiretin gösterilmiştir etkileşim ile perlekan .
Referanslar
daha fazla okuma
- Sakaki Y, Yoshioka K, Tanahashi H, Furuya H, Sasaki H (1989). "İnsan transtiretin (prealbümin) geni ve ailesel amiloidotik polinöropatinin moleküler genetiği". Mol. Biol. Med . 6 (2): 161–8. PMID 2693890 .
- Saraiva MJ (1995). "Sağlık ve hastalıkta transtiretin mutasyonları". Hımm. Mutat . 5 (3): 191–6. doi : 10.1002/humu.1380050302 . PMID 7599630 . S2CID 10124222 .
- Ingenbleek Y, Genç V (1994). "Sağlık ve hastalıkta transtiretin (prealbümin): beslenme etkileri". Annu. Rev. Nutr . 14 : 495-533. doi : 10.1146/annurev.nu.14.070194.002431 . PMID 7946531 .
- Hesse A, Altland K, Linke RP, Almeida MR, Saraiva MJ, Steinmetz A, Maisch B (1993). "Kardiyak amiloidoz: yeni bir transtiretin (prealbümin) varyantının gözden geçirilmesi ve raporu" . Br Heart J. . 70 (2): 111–5. doi : 10.1136/hrt.70.2.111 . PMC 1025267 . PMID 8038017 .
- Blanco-Jerez CR, Jiménez-Escrig A, Gobernado JM, Lopez-Calvo S, de Blas G, Redondo C, Garcia Villanueva M, Orensanz L (1998). "Transtiretin Tyr77 ailesel amiloid polinöropati: büyük bir akrabanın klinikopatolojik çalışması". Kas Siniri . 21 (11): 1478–85. doi : 10.1002/(SICI)1097-4598(199811)21:11<1478::AID-MUS17>3.0.CO;2-X . PMID 9771673 .