Amiloid beta - Amyloid beta
| Amiloid beta peptidi (beta-APP) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Sulu bir ortamda amiloid betanın (1 40) kısmen katlanmış yapısı (pdb 2lfm)
| |||||||||
| tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | UYGULAMA | ||||||||
| Pfam | PF03494 | ||||||||
| InterPro | IPR013803 | ||||||||
| SCOP2 | 2lfm / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.C.50 | ||||||||
| OPM süper ailesi | 304 | ||||||||
| OPM proteini | 2y3k | ||||||||
| membran | 45 | ||||||||
| |||||||||
| amiloid beta (A4) öncü proteini (peptidaz nexin-II, Alzheimer hastalığı) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Amiloid öncü proteinin işlenmesi
| |||||||
| tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | UYGULAMA | ||||||
| Alt. semboller | AD1 | ||||||
| NCBI geni | 351 | ||||||
| HGNC | 620 | ||||||
| OMIM | 104760 | ||||||
| Referans Sırası | NM_000484 | ||||||
| UniProt | P05067 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| yer | Chr. 21 q21.2 | ||||||
| |||||||
Amiloid beta ( Aβ veya Abeta ), Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyinlerinde bulunan amiloid plaklarının ana bileşeni olan 36-43 amino asitlik peptitleri belirtir . Peptitler , kolesterole bağlı bir işlemde ve substrat sunumunda Aβ vermek üzere beta sekretaz ve gama sekretaz tarafından parçalanan amiloid öncü proteininden (APP) türetilir . Ap molekülleri, çeşitli biçimlerde bulunabilen esnek çözünür oligomerler oluşturmak üzere toplanabilir . Artık bazı yanlış katlanmış oligomerlerin ("tohumlar" olarak bilinir) diğer Ap moleküllerini de yanlış katlanmış oligomerik formu alması için indükleyebildiğine ve bunun bir prion enfeksiyonuna benzer bir zincir reaksiyonuna yol açtığına inanılmaktadır . Oligomerler sinir hücreleri için toksiktir . Alzheimer hastalığında rol oynayan diğer protein olan tau proteini de bu tür prion benzeri yanlış katlanmış oligomerler oluşturur ve yanlış katlanmış Aβ'nın tau'nun yanlış katlanmasını indükleyebileceğine dair bazı kanıtlar vardır.
Bir çalışma, APP ve onun amiloid potansiyelinin, erken deuterostomlara kadar uzanan eski kökenlere sahip olduğunu ileri sürdü .
Normal işlev
Aβ'nin normal işlevi iyi anlaşılmamıştır. Bazı hayvan çalışmaları, Aβ yokluğunun herhangi bir belirgin fizyolojik fonksiyon kaybına yol açmadığını gösterse de, Aβ için kinaz enzimlerinin aktivasyonu, oksidatif strese karşı koruma , kolesterol taşınmasının düzenlenmesi, transkripsiyon faktörü ve anti-mikrobiyal aktivite (potansiyel olarak Aβ'nın proinflamatuar aktivitesi ile ilişkilidir ).
Glymphatic sistemi , memeli beyin metabolik atık temizler ve özellikle amiloid beta. Gerçekten de, hem genetik hem de biyokimyasal çalışmalar tarafından amiloid betanın tanınmasından ve parçalanmasından sorumlu olarak bir dizi proteaz suçlanmıştır; bunlara insülin parçalayıcı enzim dahildir. ve presekans proteaz Uyku sırasında uzaklaştırma hızı önemli ölçüde artar. Bununla birlikte, Alzheimer hastalığında Aβ klirensinde lenfatik sistemin önemi bilinmemektedir.
Hastalık dernekleri
Aβ, Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyinlerinde bulunan hücre dışı birikintiler olan amiloid plakların ana bileşenidir . Ap ayrıca hat mevduat oluşturabilen serebral kan damarları içinde serebral amiloid anjiyopati . Plaklar, Aβ oligomerlerinin bir araya gelmesinden ve amiloid fibrilleri adı verilen düzenli sıralı kümelerden oluşur; bu , protein yanlış katlanma hastalıklarıyla bağlantılı prionlar gibi diğer peptitler tarafından paylaşılan bir protein katıdır .
Alzheimer hastalığı
Araştırmalar, peptidin çözünür oligomerik formlarının Alzheimer hastalığının gelişiminde nedensel ajanlar olabileceğini düşündürmektedir. Genellikle Ap oligomerlerinin en toksik olduğuna inanılmaktadır. İyon kanalı hipotezi postülatları çözünür, fibriler olmayan Ap şekilde membran oligomerleri iyon kanalları düzensiz sağlayan kalsiyum altında uzanan kalsiyum iyonu bozduğunu nöronlara akışını homeostazı ve apoptoz Alzheimer hastalığında görülen. Hesaplamalı çalışmalar ayrıca, baskın sarmal konfigürasyona sahip monomerler olarak membrana gömülü Ap peptitlerinin de oligomerize olabildiğini ve nihayetinde, stabilitesi ve konformasyonu, kolesterolün birlikte varlığı ve düzenlenmesi ile hassas bir şekilde ilişkili olan kanallar oluşturduğunu göstermiştir. Bir dizi genetik, hücre biyolojisi, biyokimyasal ve hayvan çalışması, Aβ'nın Alzheimer hastalığı patolojisinin gelişiminde merkezi bir rol oynadığı kavramını desteklemektedir.
Beyin Aβ, sporadik Alzheimer hastalığı olan kişilerde yükselir. Aβ, beyin parankimal ve vasküler amiloidinin ana bileşenidir ; serebrovasküler lezyonlara katkıda bulunur ve nörotoksiktir. Aβ'nın merkezi sinir sisteminde nasıl biriktiği ve daha sonra hücre hastalığını nasıl başlattığı çözülmemiştir. Bazı araştırmacılar, Aβ oligomerlerinin, insülin reseptöründeki bağlanma bölgeleri için insülin ile rekabet ederek Alzheimer hastalığının bazı semptomlarını indüklediğini ve böylece beyindeki glikoz metabolizmasını bozduğunu bulmuşlardır. Öncü proteini APP'den (amiloid öncü proteini) Aβ üreten proteolitik enzimler gama- ve β-sekretazlar dahil olmak üzere, Ap üretiminden sorumlu mekanizmalar üzerinde önemli çabalar odaklanmıştır. Aβ plazmada, beyin omurilik sıvısında (BOS) ve beyin interstisyel sıvısında (ISF) esas olarak çözünür Aβ40 olarak dolaşır Amiloid plakları hem Aβ40 hem de Aβ42 içerirken, vasküler amiloid ağırlıklı olarak daha kısa olan Aβ40'tır. Her iki lezyonda da birkaç Aβ dizisi bulundu. Merkezi sinir sisteminde Aβ üretimi, β-sekretaz ve presenilin-1'in APP aracılı aksonal taşınmasından sonra nöronal aksonal membranlarda gerçekleşebilir.
Hem Aβ40 hem de Aβ42'nin (birincisinin serebrovasküler plaklarda ve ikincisinin nöritik plaklarda daha yoğun olduğu) toplam Ap seviyelerindeki veya nispi konsantrasyonundaki artışlar , hem ailesel hem de sporadik Alzheimer hastalığının patogenezinde yer almıştır. Daha hidrofobik doğası nedeniyle Ap42, peptidin en amiloidojenik formudur. Bununla birlikte, KLVFFAE merkezi dizisinin kendi başına amiloid oluşturduğu ve muhtemelen fibrilin çekirdeğini oluşturduğu bilinmektedir. Bir çalışma, beyindeki Aβ42 seviyelerini yalnızca Alzheimer hastalığının başlangıcı ile değil, aynı zamanda azalmış beyin omurilik sıvısı basıncıyla da ilişkilendirdi, bu da Aβ42 fragmanlarının birikmesinin veya temizlenememesinin patolojide rol oynayabileceğini düşündürdü.
Plakların Alzheimer hastalığının patolojisinden sorumlu olduğu şeklindeki " amiloid hipotezi ", araştırmacıların çoğunluğu tarafından kabul edilmekte ancak kesin olarak kurulmamıştır. Alternatif bir hipotez, hastalıktan plaklardan ziyade amiloid oligomerlerinin sorumlu olduğudur. Oligomerleri eksprese etmek için genetik olarak tasarlanmış ancak plakları olmayan (APP E693Q ) fareler hastalığı geliştirir. Ayrıca, oligomerleri plaklara dönüştürmek için ek olarak tasarlanmış fareler (APP E693Q X PS1 ΔE9), sadece oligomer farelerden daha fazla bozulmaz. Hastalıkta hücre içi tau proteini birikintileri de görülür ve alfa sinüklein agregasyonunda olduğu gibi bu durum da söz konusu olabilir .
Yengeç Burcu
Aβ, kanser gelişiminde rol oynamış olsa da, olası etkilerinin doğasını aydınlatmak için çeşitli kanserler üzerinde yapılan çalışmalara yol açsa da, sonuçlar büyük ölçüde yetersizdir. Ap seviyeleri, özofagus , kolorektal , akciğer ve hepatik dahil olmak üzere bir dizi kanserle ilişkili olarak, bu kanserlerden kurtulanlarda Alzheimer hastalığı geliştirme riskinde gözlenen azalmalara yanıt olarak değerlendirilmiştir. Tüm kanserlerin, özellikle karaciğer kanserleri olmak üzere, artan Ap seviyeleri ile pozitif olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak bu dernek yönü henüz oluşturulmamıştır. İnsan meme kanseri hücre hatlarına odaklanan çalışmalar, ayrıca bu kanserli hücrelerin, amiloid öncü proteininin artan bir ekspresyon seviyesini sergilediğini göstermiştir.
Down Sendromu
Down sendromlu yetişkinlerde bilişsel işlevlerde, hafızada, ince motor hareketlerde, yürütme işlevinde ve görsel uzamsal becerilerde düşüşler dahil olmak üzere Alzheimer hastalığının kanıtlarıyla ilişkili amiloid birikimi vardı.
oluşum
Ap ardışık sonra meydana gelen bölünme bölgesinin amiloid öncü proteini (APP), transmembran glikoprotein belirlenmemiş fonksiyon. APP, proteolitik enzimler a- , β- ve y-sekretaz tarafından parçalanabilir ; Aβ proteini, β ve γ sekretazlarının ardışık etkisi ile üretilir. Ap peptidinin C-terminal ucunu üreten y sekretaz, APP'nin transmembran bölgesi içinde bölünür ve uzunluk olarak 30-51 amino asit kalıntısından oluşan bir dizi izoform üretebilir . En yaygın izoformlar Ap 40 ve Ap 42'dir ; daha uzun biçim tipik olarak endoplazmik retikulumda meydana gelen bölünme ile üretilirken, daha kısa biçim trans- Golgi ağındaki bölünme ile üretilir .
Genetik
APP'deki otozomal dominant mutasyonlar, kalıtsal erken başlangıçlı Alzheimer hastalığına (ailesel AD, fAD) neden olur. AD'nin bu formu, tüm vakaların %10'undan fazlasını oluşturmaz ve AD'nin büyük çoğunluğuna bu tür mutasyonlar eşlik etmez. Bununla birlikte, ailesel Alzheimer hastalığının, değiştirilmiş proteolitik işlemeden kaynaklanması muhtemeldir . Bu, fAD'ye yol açan birçok mutasyonun APP'deki y-sekretaz bölünme bölgelerinin yakınında meydana gelmesi gerçeğiyle kanıtlanır. fAD'ye neden olan en yaygın mutasyonlardan biri olan London Mutation , APP geninin 717. kodonunda meydana gelir ve bir valin ila izolösin amino asit ikamesi ile sonuçlanır. APP V717I mutasyonunun histokimyasal analizi, geniş yayılmış serebral amiloid anjiyopatinin (CAA) yanı sıra nöroaks boyunca kapsamlı Ap patolojisini ortaya çıkardı .
Amiloid öncü proteini için gen, kromozom 21'de bulunur ve buna göre Down sendromlu kişilerde Alzheimer hastalığı insidansı çok yüksektir.
Yapı ve toksisite
Amiloid beta'nın genellikle özünde yapılandırılmamış olduğu düşünülür , bu da çözeltide benzersiz bir üçüncül kat kazanmadığı, bunun yerine bir dizi yapıyı doldurduğu anlamına gelir . Bu nedenle kristalleştirilemez ve amiloid beta hakkındaki çoğu yapısal bilgi NMR ve moleküler dinamiklerden gelir . Amiloid betadan (Ap 10-35) 26 aminoasitli bir polipeptidin erken NMR'den türetilen modelleri , önemli ikincil yapı içeriğinden yoksun bir çökmüş sarmal yapı gösterir . Ancak, (Ap 1-40)'ın en son (2012) NMR yapısı önemli ikincil ve üçüncül yapıya sahiptir. Replika değişim moleküler dinamik çalışmaları, amiloid betanın gerçekten de çoklu ayrık yapısal durumları doldurabileceğini ileri sürdü; daha yeni çalışmalar, istatistiksel analizle çok sayıda ayrı konformasyonel küme tanımladı. NMR güdümlü simülasyonlarla, amiloid beta 1-40 ve amiloid beta 1-42 de oldukça farklı konformasyonel durumlara sahip gibi görünmektedir, amiloid beta 1-42'nin C-terminali 1-40 fragmanınınkinden daha yapılandırılmıştır.
Düşük sıcaklık ve düşük tuz koşulları, beta yapısından yoksun pentamerik disk şeklindeki oligomerlerin izole edilmesine izin verdi. Tersine, deterjanların mevcudiyetinde hazırlanan çözünür oligomerler, fibrillerden farklı olarak karışık paralel ve antiparalel karaktere sahip önemli beta yaprağı içeriğine sahip görünüyor; hesaplamalı çalışmalar, zara gömülü oligomerler yerine antiparalel bir beta-dönüş-beta motifi önermektedir.
Amiloid betanın zarar verebileceği ve nöron ölümüne neden olabileceği önerilen mekanizmalar , kendi kendine kümelenme süreci sırasında reaktif oksijen türlerinin oluşumunu içerir . Bu in vitro nöronların zarında meydana geldiğinde, lipit peroksidasyonuna ve 4-hidroksinonenal adı verilen toksik bir aldehit oluşumuna neden olur ve bu da iyon-motive ATPazların, glikoz taşıyıcılarının ve glutamat taşıyıcılarının işlevini bozar . Sonuç olarak, amiloid beta, sinaptik membranın depolarizasyonunu, aşırı kalsiyum akışını ve mitokondriyal bozukluğu teşvik eder. Amiloid-beta peptit kümeleri, zarları in vitro bozar.
Müdahale stratejileri
Alzheimer hastalığındaki araştırmacılar, amiloide karşı olası müdahaleler olarak birkaç strateji belirlediler:
- β-sekretaz inhibitörleri . Bunlar, hücre içinde, endoplazmik retikulumda APP'nin ilk bölünmesini bloke etmek için çalışır.
- y-Sekretaz inhibitörleri (örn. semagacestat ). Bunlar, hücre zarında APP'nin ikinci bölünmesini bloke etmek için çalışır ve daha sonra Aβ ve toksik fragmanlarının daha sonraki oluşumunu durdurur.
- Seçici Ap 42 düşürücü ajanlar (örn. tarenflurbil ). Bunlar , diğer (daha kısa) Aβ versiyonları lehine Aβ 42 üretimini azaltmak için γ-sekretazı modüle eder .
β- ve y-sekretaz, APP'nin hücre içi alanının salınmasından Aβ'nın üretilmesinden sorumludur; bu, β- veya y-sekretazın aktivitesini kısmen engelleyebilen bileşiklerin çok arandığı anlamına gelir. β- ve y-sekretazın kısmi inhibisyonunu başlatmak için, aspartil proteazların geniş aktif bölgesini bloke ederken yine de kan-beyin bariyerini atlayabilen bir bileşiğe ihtiyaç vardır. Bugüne kadar, Notch proteinleri ve diğer hücre yüzeyi reseptörleri yoluyla sinyallemeye müdahale edebileceği endişesi nedeniyle insan testlerinden kaçınılmıştır.
- İmmünoterapi . Bu, konakçı bağışıklık sistemini Aβ'yi tanıması ve saldırması için uyarır veya plak birikimini önleyen veya plakların veya Ap oligomerlerinin temizlenmesini artıran antikorlar sağlar. Oligomerizasyon, tek tek molekülleri sonlu sayıda molekülden oluşan bir zincire dönüştüren kimyasal bir süreçtir. Ap'nin oligomerizasyonunun önlenmesi, aktif veya pasif Ap bağışıklaması ile örneklenmiştir. Bu süreçte Aβ'ya karşı antikorlar, serebral plak seviyelerini azaltmak için kullanılır. Bu, mikroglial klirensi teşvik ederek ve/veya peptidi beyinden sistemik dolaşıma yeniden dağıtarak gerçekleştirilir. Şu anda klinik deneylerde olan Aβ'yi hedefleyen antikorlar arasında aducanumab , bapineuzumab , crenezumab , gantenerumab ve solanezumab yer almaktadır . Şu anda klinik deneylerde olan amiloid beta aşıları arasında CAD106 ve UB-311 bulunmaktadır . Ancak literatür incelemeleri, immünoterapinin genel etkinliğine ilişkin soruları gündeme getirdi. On anti-Ab42 antikorunu değerlendiren böyle bir çalışma, semptomlar uygulama zamanında faydalı olamayacak kadar ilerlediğinden, her denemede minimal bilişsel koruma ve sonuçlar gösterdi. Hastalık progresyonuna erken dönemde etkinliklerini değerlendirmek için presemptomatik olanlara başvuru için daha fazla geliştirme yapılması gerekmektedir.
- Apomorfin veya karbenoksolon gibi agregasyon önleyici maddeler . Sonuncusu yaygın olarak peptik ülserler için bir tedavi olarak kullanılmıştır, ancak aynı zamanda sözel akıcılık ve hafıza konsolidasyonu gibi bilişsel işlevleri iyileştirdiği gösterilen nöroprotektif özellikler de gösterir. Aβ42 fragmanlarına yüksek afinite ile bağlanarak, esas olarak hidrojen bağı yoluyla, karbenoksolon, peptitleri bir araya toplanmadan önce yakalar, onları etkisiz hale getirir ve ayrıca halihazırda oluşturulmuş agregaları destabilize ederek onları temizlemeye yardımcı olur. Bu, genel olarak anti-agregasyon ajanlarının ortak bir etki mekanizmasıdır.
- fibrilasyon oranı, fibril homojenliği ve hücresel toksisiteyi ölçen deneylerde sentetik ile rekombinant Ap 42'yi karşılaştıran çalışmalar , rekombinant Ap 42'nin sentetik amiloid beta 1-42 peptidinden daha hızlı bir fibrilasyon oranına ve daha fazla toksisiteye sahip olduğunu göstermiştir .
- Kolesterol homeostazının modüle edilmesi, statinler gibi kolesterol düşürücü ilaçların kronik kullanımının daha düşük AD insidansı ile ilişkili olduğunu gösteren sonuçlar vermiştir. APP genetiği değiştirilmiş farelerde, kolesterol düşürücü ilaçların genel patolojiyi azalttığı gösterilmiştir. Mekanizma tam olarak anlaşılmamakla birlikte, kolesterol düşürücü ilaçların APP işleme üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olduğu görülmektedir.
- Memantin , yaygın onay almış bir Alzheimer hastalığı ilacıdır. Rekabetçi olmayan bir N-metil-D-aspartat ( NMDA ) kanal blokeridir. Memantin, Mg2+ iyonlarından daha yüksek bir afinite ile NMDA reseptörüne bağlanarak, özellikle nöronal eksitotoksisitenin temelini oluşturan ekstrasinaptik reseptörlerden Ca2+ iyonlarının uzun süreli akışını inhibe edebilir. Orta ila şiddetli Alzheimer hastalığı olanların tedavisi için bir seçenektir (orta derecede etki). Çalışma, günde 20 mg'ın bilişi, işlevsel yeteneği ve davranışsal semptomları iyileştirdiğini gösterdi.
- Norvaline , Alzheimer hastalığının tedavisi için aday bir ilaçtır. Kan beyin bariyerini kolayca geçen ve beyindeki arginin kaybını azaltan bir arginaz inhibitörüdür. Amiloid beta birikimi, L-arginin yoksunluğu ve nörodejenerasyon ile ilişkilidir. Norvaline ile tedavi edilen fareler, gelişmiş uzamsal hafıza, artan nöroplastisite ile ilgili proteinler ve amiloid beta'da azalma gösterir.
Amiloid beta ölçümü
Görüntüleme bileşikleri, özellikle Pittsburgh bileşiği B , (6-OH-BTA-1, bir tioflavin ), in vitro ve in vivo olarak amiloid betaya seçici olarak bağlanabilir. PET görüntüleme ile birlikte bu teknik, Alzheimer hastalarında plak birikintilerinin görüntülenmesi için kullanılır.
Ölüm sonrası veya doku biyopsilerinde
Amiloid beta, immün boyama ile yarı kantitatif olarak ölçülebilir , bu da kişinin konumu belirlemesine izin verir. Amiloid P olarak, temel olarak damar olabilir serebral amiloid anjiyopati , veya amiloid plaklarının içinde beyaz bir madde .
Bir hassas bir yöntem olup , ELISA , bir çift kullanan bir imünosorbent deneyidir antikorlar amiloid beta tanır.
Nano ölçekli moleküler yüzeyleri görselleştirebilen atomik kuvvet mikroskobu , amiloid betanın in vitro agregasyon durumunu belirlemek için kullanılabilir.
Titreşimsel mikrospektroskopi , doku örneklerinde moleküllerin titreşimini ölçen etiketsiz bir yöntemdir. Aβ gibi amiloid proteinleri, yüksek β-tabaka yapıları içeriğinden dolayı bu teknikle tespit edilebilir. Son zamanlarda, Alzheimer hastalığındaki farklı plak tiplerinde Ap fibrillerinin oluşumu çözüldü , bu da plakların gelişimlerinde farklı aşamalardan geçtiğini gösteriyor.
Çift polarizasyon interferometrisi , fibriller uzadıkça moleküler boyutu ve yoğunlukları ölçerek kümelenmenin erken aşamalarını ölçebilen optik bir tekniktir. Bu agrega süreçleri, lipid çift katmanlı yapılar üzerinde de incelenebilir.