podofillotoksin - Podophyllotoxin

podofillotoksin

Klinik veriler
Ticari isimler	Condylox, Wartec, diğerleri
Diğer isimler	(5 R ' , 5a R , 8a R , 9 R ) -9-hidroksi-5- (3,4,5-trimetoksifenil) 5,8,8a, 9-tetrahidro-furo [3' , 4' : 6,7] nafto[2,3- d ][1,3]dioksol-6(5a H )-on
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a684055
Hamilelik kategorisi
ATC kodu
Farmakokinetik veriler
Eliminasyon yarı ömrü	1.0 ila 4.5 saat.
tanımlayıcılar
IUPAC adı (10 R , 11 R , 15 R , 16 R ) -16-hidroksi-10- (3,4,5-trimetoksifenil) -4,6,13-trioxatetracyclo [7.7.0.0 3,7 .0 11,15 ] heksadeka-1,3(7),8-trien-12-bir
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı	100.007.502
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül	C 22 H 22 O 8
Molar kütle	414.410  g·mol -1
3B model ( JSmol )
Erime noktası	183.3 - 184 °C (361.9 - 363.2 °F)
gülümser COc1cc(cc(c1OC)OC)[C@H]2c3cc4c(cc3[C@H]([C@@H]5[C@H]2C(=O)OC5)O)OCO4
InChI InChI=1S/C22H22O8/c1-25-16-4-10(5-17(26-2)21(16)27-3)18-11-6-14-15(30-9-29-14) 7-12(11)20(23)13-8-28-22(24)19(13)18/h4-7,13,18-20,23H,8-9H2,1-3H3/t13-,18 +,19-,20-/m0/s1 Y Anahtar:YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N Y
nY (bu nedir?) (doğrulayın)

Podofillotoksin ( PPT ), genital siğilleri ve molluskum kontagiosumu tedavi etmek için kullanılan tıbbi bir krem ​​olan Podofilox'un aktif bileşenidir . Dış siğillerin olmadığı HPV enfeksiyonlarında önerilmez . Bir sağlık kuruluşu veya kişinin kendisi tarafından uygulanabilir.

Bu olmayan bir alkaloid toksin lignin kökleri ve çıkarılan rizomlar arasında Podophyllum türleri. Podophyllum reçinesi olarak bilinen daha az rafine bir form da mevcuttur, ancak daha büyük yan etkileri vardır.

Podofillotoksin ilk olarak 1880'de Dorpat Üniversitesi'nde (şimdi: Tartu , Estonya ) Polonyalı-Rus bir privatdozent ve oradaki Farmakoloji Enstitüsü'nde asistan olan Valerian Podwyssotzki (1818 - 28 Ocak 1892) tarafından saf halde izole edildi .

Bu üzerindedir Temel İlaçlar Dünya Sağlık Örgütü'nün List .

Tıbbi kullanımlar

Podofillotoksin, gerekli enzimleri bağlayarak hem hücresel hem de viral DNA'nın replikasyonunu durdurabildiği için çok sayıda tıbbi uygulamaya sahiptir . Ayrıca mikrotübüllerin dengesini bozabilir ve hücre bölünmesini önleyebilir . Bu etkileşimler nedeniyle antimitotik bir ilaç olarak kabul edilir. Podofillotoksin ve türevleri, katartik , pürgatif , antiviral ajan, vesikant , antihelmintik ve antitümör ajanlar olarak kullanılır. Podofillotoksin türevli antitümör ajanlar arasında etoposid ve teniposid bulunur . Bu ilaçlar testis, meme, pankreas, akciğer, mide ve yumurtalık kanserleri dahil olmak üzere sayısız kansere karşı tedavide başarıyla kullanılmıştır.

Tümörlerle savaşma yetenekleri için tasarlanmış podofillotoksin türevleri.

Podofillotoksin kremi genellikle güçlü bir topikal antiviral olarak reçete edilir. Dış siğilli HPV enfeksiyonlarının yanı sıra molluscum contagisum enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. %0.5 PPT krem, 3 gün boyunca günde iki kez uygulama ve ardından 4 gün uygulama yapılmadan reçete edilir, bu haftalık döngü 4 hafta boyunca tekrarlanır. Krem yerine jel olarak da reçete edilebilir. PPT ayrıca condyline ve warticon isimleri altında satılmaktadır.

Yan etkiler

Podofilotoksin kreminin en yaygın yan etkileri tipik olarak uygulama bölgesini çevreleyen yanma, kızarıklık, ağrı, kaşıntı, şişme gibi dokuların tahrişiyle sınırlıdır. Uygulamanın hemen ardından yanma veya kaşıntı olabilir. Küçük yaralar, kaşıntı ve soyulma cilt de takip edebilir, bu nedenle uygulamanın çevredeki enfekte olmayan doku ile teması sınırlayacak şekilde yapılması önerilir.

Hamilelik sırasında ne podofilin reçinesi ne de podofilotoksin losyonları veya jelleri kullanılmaz çünkü bu ilaçların hem farelerde hem de sıçanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Ek olarak, antimitotik ajanlar genellikle hamilelik sırasında önerilmez. Ayrıca podofillotoksinin topikal uygulamalardan anne sütüne geçip geçmediği belirlenmemiştir ve bu nedenle emziren kadınlara önerilmemektedir .

Podofilotoksin kremi topikal kullanım için güvenlidir; ancak, neden olabilir MSS depresyonu yanı sıra enterit eğer mideye . Podofilum reçine podofilotoksin türetildiği aynı etkiye sahiptir.

Hareket mekanizması

Podofilotoksin, tübülini bağlayarak ve böylece hücre bölünmesini önleyerek mikrotübülleri destabilize eder. Buna karşılık, bazı türevleri , geç S ve erken G2 aşamasında topoizomeraz II (Topo II) enzimine bağlanma aktivitesi gösterir . Örneğin, etoposid, enzimin neden olduğu geçici DNA kırılmasını bağlar ve stabilize eder, çift sarmallı DNA'nın geçtiği kırılmanın onarımını bozar ve sonuç olarak DNA'nın çözülmesini ve replikasyonunu durdurur. Çin hamsteri hücrelerinde, podofillotoksine veya etoposid (VP-16) gibi topoizomeraz II inhibitör türevlerine dirençli mutantlar tarif edilmiştir. Bu mutantların birbirini dışlayan çapraz direnç modelleri, iki tür podofillotoksin türevini ayırt etmek için oldukça spesifik bir yol sağlar. Podofillotoksine dirençli mutant Çin hamsteri hücreleri, daha sonra memeli HSP60 veya şaperonin proteini olarak tanımlanan bir protein P1'den etkilenir . Ayrıca, podofillotoksin, DNA'yı bağlama ve devre dışı bırakma kabiliyeti nedeniyle bir arytetralin lignan olarak sınıflandırılır. O ve türevleri Topo II'ye bağlanır ve replikasyon için kırılmış DNA'nın yeniden birleşmesini katalize etme yeteneğini engeller. Son olarak, deneysel kanıtlar, bu aritetralin lignanlarının, kimyasal DNA eklentileri oluşturmak için hücresel faktörlerle etkileşime girebileceğini ve böylece DNA'yı daha fazla devre dışı bırakabileceğini göstermiştir .

Kimya

yapısal karakteristik

Podofillotoksinin yapısı ilk olarak 1930'larda aydınlatıldı. Podofillotoksin, aşağıdaki görüntüde C-1'den C-4'e kadar etiketlenmiş dört ardışık kiral merkeze sahiptir. Molekül ayrıca dört neredeyse düzlemsel kaynaşmış halka içerir. Podofilotoksin molekülü, bir dizi oksijen içeren fonksiyonel gruplar içerir: bir alkol , bir lakton , üç metoksi grubu ve bir asetal .

Podofilotoksin türevleri, halkaların özellikleri olarak sentezlenir ve karbon 1 ila 4 çeşitlendirilir. Örneğin, A halkası antimitotik aktivite için gerekli değildir. C halkasının aromatizasyonu, muhtemelen E halkasının artık eksenel konuma yerleştirilmemesi nedeniyle aktivite kaybına yol açar. Ek olarak, C-2 ve C-3'teki stereokimya, cis karşılığına göre daha fazla aktiviteye sahip olan bir trans-laktonu yapılandırır. C-1'deki kiralite, E halkası için eksenel bir konum anlamına geldiğinden de önemlidir.

biyosentez

Podofillotoksinin biyosentetik yolu uzun yıllar boyunca tam olarak aydınlatılamamıştır; ancak Eylül 2015'te podofillotoksin biyosentezinde eksik olan altı enzimin kimliği ilk kez rapor edildi. Önceki birkaç çalışma , stereospesifik radikal ara ürünün dimerizasyonu yoluyla tek elektronlu bir oksidan varlığında koniferil alkolün (+)-pinoresinole dönüştürülmesinden başlayan ortak bir yol önermiştir . Pinoresinol daha sonra kofaktör NADPH varlığında ilk olarak larisiresinole ve nihayetinde sekoizolarisiresinole indirgenir. Sekoisolariciresinol üzerindeki laktonizasyon matairesinole yol açar. Sekoizolarisiresinolün uygun kuinometan ara maddeleri yoluyla yateine ​​dönüştürüldüğü ve podofillotoksine yol açtığı varsayılmaktadır.

Dahil olan bir enzim dizisinin, koniferil alkolü pinokresol-larisiresinol redüktaz (PLR) tarafından serikoizolarisiresinol tarafından dönüştürülen (-)- sekoizolarisiresinole dönüştürülen (+)- pinokrezole dönüştürmek için dirigent protein (DIR) olduğu bildirilmiştir. dehidrojenaz - (-) 'den (SDH) matairesinol ile dönüştürülür, CYP719A23 - (-) için pluviatolide olasılığı ile dönüştürülür, Phex13114 ( OMT1 - (-) için) yatein ile dönüştürülür, Phex30848 ( 2-ODD için) (-)- deoksipodofilotoksin . Podofilotoksinin kendisinin üretilmesinin son adımından geçmese de, mayapple'den gelen altı genin bir kombinasyonu, tütün bitkilerinde etoposid aglikon üretimini mümkün kıldı .

kimyasal sentez

Podofillotoksin bir laboratuvarda başarıyla sentezlendi; bununla birlikte, sentez mekanizmaları, düşük toplam verimle sonuçlanan birçok adım gerektirir. Bu nedenle, doğal kaynaklardan podofillotoksin elde etmek daha verimli olmaya devam etmektedir.

Dört rotalar değişen başarı ile sentez podofilotoksinin için kullanılmıştır: bir okso esteri yolu, laktonlaşma bir dihidroksi asit, siklize bir konjugat eklenir ürünü ve bir Diels-Alder reaksiyonu.

Doğal bolluk

Podofilotoksin kütle olarak% 1.0% 0.3 konsantrasyonlarda mevcut olan rizom arasında Amerikan mayapple ( Podophyllum peltatum ). Diğer bir yaygın kaynak, Sinopodophyllum hexandrum Royle'nin ( Berberidaceae ) köksapıdır .

Bu edilir biyosentezlenmiş iki moleküllerinden koniferil alkol fenolik oksitleyici bağlanması ile ve bir dizi oksidasyonlar , azalmalar ve metilasyonla .

Referanslar

daha fazla okuma