Alkolün beyin üzerindeki uzun vadeli etkisi - Long-term impact of alcohol on the brain
Araştırmacılar, yaşlı erişkinlerde ılımlı alkol tüketiminin, yoksunluktan daha iyi biliş ve refah ile ilişkili olduğunu bulmuş olsa da, aşırı alkol tüketimi, yaygın ve önemli beyin lezyonları ile ilişkilidir . Diğer veriler, orta düzeyde alkol tüketiminin bile, örneğin beyin gri madde hacmini azaltarak beyne zarar verdiğini göstermektedir . Bu, alternatiflerin ve genellikle mümkün olan en düşük tüketimi hedeflemenin genellikle tavsiye edilebilir bir yaklaşım olabileceği anlamına gelebilir. Etkiler çok daha sonra ortaya çıkabilir - orta yaştaki Alkol Kullanım Bozukluğu'nun, yaşamın sonraki dönemlerinde ciddi bilişsel ve hafıza bozuklukları riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Alkole bağlı beyin hasarı sadece alkolün doğrudan toksik etkilerinden kaynaklanmaz; alkol yoksunluğu, beslenme eksikliği, elektrolit bozuklukları ve karaciğer hasarının da alkole bağlı beyin hasarına katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.
Ergen beyin gelişimi
Belli bir süre boyunca çok miktarda alkol tüketmek, insanlarda normal beyin gelişimini bozabilir. Erken ve orta ergenlik döneminde ağır içme öyküsü olan gençlerde sözlü ve sözel olmayan bilgilerin geri alınmasında ve görsel-uzaysal işlevlerde eksiklikler belirgindi.
Ergenlik döneminde , farklı beyin bölgelerindeki sinaptik plastisite ve nöronal bağlantıdaki yeniden şekillenme ve fonksiyonel değişiklikler dahil olmak üzere, nörogelişimin kritik aşamaları meydana gelir . Bu değişiklikler, ergenleri özellikle alkolün zararlı etkilerine karşı duyarlı hale getirebilir. Yetişkinlerle karşılaştırıldığında, alkole maruz kalan ergenlerin bilişsel eksiklikler (öğrenme ve hafıza bozukluğu dahil) sergileme olasılığı daha yüksektir. Öğrenme bozuklukları gibi bu bilişsel etkilerden bazıları yetişkinlikte de devam edebilir.
Eylem mekanizmaları
nöroinflamasyon
Etanol , beyinde proinflamatuar bir yanıt üretebilen astroglial hücrelerin aktivasyonunu tetikleyebilir . Etanol, hücre içi sinyal iletim yollarını aktive etmek için bu hücrelerdeki TLR4 ve IL-1RI reseptörleri ile etkileşime girer . Spesifik olarak etanol, IL-1R ile ilişkili kinaz (IRAK), ERK1/2 , stresle aktive olan protein kinaz (SAPK)/ JNK ve p38 mitojenle aktive olan protein kinazın (p38 MAPK) fosforilasyonunu indükler . IRAK/MAPK yolunun aktivasyonu, NF-kappaB ve AP-1 transkripsiyon faktörlerinin uyarılmasına yol açar . Bu transkripsiyon faktörleri, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonunun yukarı regülasyonuna neden olur . Bu enflamatuar aracıların etanol tarafından yukarı regülasyonu ayrıca kaspaz 3 aktivitesinde bir artış ve hücre apoptozunda karşılık gelen bir artış ile ilişkilidir . Çeşitli etanol konsantrasyonlarının TLR4/IL-1RI sinyalleşmesini aktive ettiği veya inhibe ettiği kesin mekanizma şu anda bilinmemektedir, ancak lipid sal kümelenmesinde veya hücre yapışma komplekslerinde ve aktin hücre iskeleti organizasyonunda değişiklikler içerebilir .
Dopaminerjik ve glutamaterjik sinyal yollarındaki değişiklikler
Aralıklı etanol tedavisi, dopamin reseptörü tip 2 (D2R) ekspresyonunda bir azalmaya ve NMDA reseptörünün (NMDAR2B) 2B alt biriminin prefrontal korteks , hipokampus , nukleus akumbens ve sadece D2R için striatum fosforilasyonunda bir azalmaya neden olur . Ayrıca prefrontal korteks, nükleus akumbens ve striatumdaki H3 ve H4 histonlarının asetilasyonunda değişikliklere neden olur , bu da uzun vadeli değişikliklere aracılık edebilecek kromatin yeniden şekillenme değişikliklerini düşündürür . Ek olarak, önceden etanole maruz bırakılmış adolesan sıçanlar, nükleusta daha yüksek bazal dopamin seviyelerine sahiptir ve bu alanda bir etanol dozuna yanıt olarak bu alanda uzun süreli bir dopamin tepkisi vardır. Birlikte, bu sonuçlar, ergenlik döneminde alkole maruz kalmanın, mezolimbik ve mezokortikal dopamin yollarını , ergen beyninin yeniden şekillenmesini ve işlevlerini etkileyebilecek dopaminerjik ve glutamaterjik sinyalleşmede değişikliklere neden olacak şekilde duyarlı hale getirebileceğini düşündürmektedir . Alkolün NMDAR'lar üzerindeki etkisi, öğrenme ve hafıza bozukluğuna katkıda bulunabileceğinden, bu değişiklikler önemlidir ( bkz . Alkolün hafıza üzerindeki etkileri ).
Hipokampal nörogenezin inhibisyonu
Aşırı alkol alımı ( tıkınırcasına içme ) nöral kök hücre proliferasyonunda ve yenidoğan hücre sağkalımında azalma yoluyla hipokampal nörogenezde azalmaya neden olur . Alkol, hücre döngüsünün S fazındaki hücre sayısını azaltır ve G1 fazındaki hücreleri durdurarak çoğalmalarını engelleyebilir. Etanol, nöronal gelişimin ilk aşamalarında aktif olarak bölünen hipokampal progenitörlerin farklı türleri üzerinde farklı etkilere sahiptir. Kronik alkole maruz kalma, radyal glia benzeri, prenöronal ve ara tip olan çoğalan hücrelerin sayısını azaltırken, erken nöronal tip hücreleri etkilemez; etanol tedavisinin öncü hücre havuzunu değiştirdiğini öne sürüyor. Ayrıca, farklılaşma ve olgunlaşmamış nöronlarda, çoğalan progenitörlerde olduğundan daha büyük bir azalma vardır; bu, aktif olarak bölünen prenöronal progenitörlerin yüzdesindeki anormal düşüşün, postmitotik hücrelerin olgunlaşmasında ve hayatta kalmasında daha büyük bir azalma ile sonuçlandığını düşündürür.
Ek olarak, alkole maruz kalma, hücre ölümünün birkaç belirtecini arttırdı. Bu çalışmalarda nöral dejenerasyona apoptotik olmayan yolların aracılık ettiği görülmektedir. Alkolün nörotoksisitesi için önerilen mekanizmalardan biri nitrik oksit (NO) üretimidir, ancak diğer çalışmalar alkol kaynaklı NO üretiminin apoptoza yol açtığını bulmuştur ( bkz. Nöroinflamasyon bölümü ).
Geçici ve kararlı değişiklikler
Alkolizmin birçok olumsuz fizyolojik sonucu, yoksunluk sırasında tersine çevrilebilir . Örnek olarak, uzun süreli kronik alkolikler çeşitli bilişsel eksikliklerden muzdariptir. Bununla birlikte, uzun süreli yoksunluk, uzamsal işlemedeki bazı kalıcı eksiklikler dışında, çoğu nörobilişsel eksikliği giderir. Yine de, yoksunluk sırasında geri dönüşü olmayan bazı sık görülen uzun vadeli sonuçlar vardır. Alkol özlemi (kompulsif alkol tüketme ihtiyacı), alkolikler arasında sıklıkla uzun süreli olarak mevcuttur . Alkol sorunu nedeniyle yardım arayan 461 kişiden 16 yıla kadar takip sağlandı. 16 yaşına gelindiğinde, profesyonel yardım almadan sigarayı bırakmaya çalışanların %54'ü nüks etmiş , yardımla uzak durmaya çalışanların ise %39'u nüks etmiştir.
Kronik tehlikeli alkol kullanımının uzun vadeli, istikrarlı sonuçlarının , beynin belirli bölgelerindeki epigenetik değişikliklerden kaynaklanan gen ekspresyonundaki kararlı değişikliklere bağlı olduğu düşünülmektedir . Örneğin, 5 güne kadar alkole maruz kalan sıçanlarda, beyin amigdala kompleksindeki pronosiseptin promotöründe histon 3 lisin 9 asetilasyonunda bir artış oldu. Bu asetilasyon, pronosiseptin için aktive edici bir işarettir. Nosiseptin/nosiseptin opioid reseptör sistemi, alkolün güçlendirici veya koşullandırıcı etkileriyle ilgilidir.
