Bağışıklık - Immunosenescence
Bağışıklık yaşlanması , doğal yaş ilerlemesinin neden olduğu bağışıklık sisteminin kademeli olarak bozulmasıdır . Genel olarak edinsel bağışıklık sisteminin doğuştan gelen bağışıklık sisteminden daha fazla etkilendiğine inanılmaktadır . Bağışıklık yaşlanması, hem konağın enfeksiyonlara yanıt verme kapasitesini hem de uzun süreli bağışıklık belleğinin gelişimini içerir. Yaşa bağlı bu bağışıklık eksikliği , hem uzun hem de kısa yaşayan türlerde, kronolojik zamandan ziyade yaşam beklentisine göre yaşlarının bir fonksiyonu olarak bulunur. Fareler, keseliler ve maymunlar gibi çeşitli hayvan modellerinde incelenmiştir. Yaşlılar arasında artan morbidite ve mortalite sıklığına önemli bir katkıda bulunan faktör olarak kabul edilir. Ayrıca anerji ve T-hücresi bitkinlik , immunosenescence önemli bağışıklık sistemi işlevsiz devletler arasında aittir. Bununla birlikte, T-hücresi anerjisi veya bitkinliği geri döndürülebilir bir durum olsa da, immüno-yaşlanmanın tersine çevrilemeyecek bir durum olduğuna inanılmaktadır.
İmmünosensens rastgele bozulan bir fenomen değildir, tersine evrimsel bir modeli tekrarlıyor gibi görünmektedir ve immüno-yaşlanmadan etkilenen parametrelerin çoğu genetik kontrol altında görünmektedir. İmmünosensens bazen virüsler ve bakteriler gibi çeşitli antijenlere kaçınılmaz olarak maruz kalmanın sürekli zorluğunun bir sonucu olarak da düşünülebilir .
Bağışıklık fonksiyonunda yaşa bağlı düşüş
Bağışıklık sisteminin yaşlanması tartışmalı bir olgudur. İmmüno-yaşlanma terimindeki yaşlanma , hücre bölünmelerinin üst sınırının ( Hayflick sınırı ) aşıldığı ve bu tür hücrelerin apoptoz yaptığı veya sonunda fonksiyonel özelliklerinde dejenere olduğu durumu tanımlayan hücre biyolojisinden " replikatif yaşlanma " anlamına gelir . Bununla birlikte, immünolojik bir "immünosensans" terimi genellikle, klinik olarak ilgili bir sonuca sahip olan bağışıklık hücrelerinin hem yapısal hem de işlevsel parametrelerinde güçlü bir kayma anlamına gelir. Timus involüsyonu muhtemelen immüno-yaşlanmadan sorumlu en alakalı faktördür. Timusun involüsyonu çoğu memelide yaygındır ve insanlarda ergenlikten sonra başlar, çünkü yeni antijenlerin çoğuna karşı immünolojik savunma esas olarak bebeklik ve çocukluk döneminde gereklidir.
İmmüno-yaşanan fenotipin ana özelliği, T-hücresi alt popülasyon sayımlarında bir kaymadır. İleri yaşla birlikte timus içeri girdiğinden, naif T hücrelerinin (özellikle CD8+) sayısı azalır, bu nedenle naif T hücreleri, hücre kaybını telafi etmek için homeostatik olarak geç evre (bellek) T hücrelerine çoğalır. Bellek fenotipine dönüşümün ilerlemesinin, bağışıklık sisteminin ( CMV ve HSV ) gibi yaşam boyu enfeksiyonlara neden olan kalıcı patojenler tarafından yeniden uyarılmasıyla hızlandırılabileceğine inanılmaktadır . 40 yaşına kadar, yetişkinlerin tahminen %50 ila %85'i insan sitomegalovirüsü ( HCMV ) ile sözleşmelidir . Bu tür patojenler tarafından tutarlı, tekrarlanan stimülasyon, T-hücre bellek fenotipinin tercihli farklılaşmasına yol açar ve en nadir ve daha az sıklıkla bulunan antijenlere özgü CD8+ T-hücre öncüllerinin en fazla döküldüğü görülmektedir. Bununla birlikte, T-hücresi sayımlarındaki bu tür kayma, kalıcı olmayan enfeksiyon, kanser, otoimmün hastalıklar, kardiyovasküler sağlık koşulları ve diğer pek çok hastalığa karşı duyarlılığın artmasına neden olur.
Bununla birlikte, yaşlanmadan etkilenen tek bağışıklık hücreleri T hücreleri değildir:
- Düzenlenmiş yaşam boyu lökosit progenitör tedarikini sağlayan hematopoietik kök hücreler (HSC), sırayla çeşitli özel bağışıklık hücrelerine ( lenfositler , antijen sunan dendritik hücreler ve fagositler dahil ) farklılaşabilen kendi kendini yenileme kapasitelerinde azalmaktadır. . Bunun nedeni, yaşlanma ve hücresel metabolik aktivite ile DNA'da oksidatif hasarın birikmesi ve kromozomların telomerik terminallerinin kısalmasıdır .
- Yaşlı konakçılarda toplam fagosit sayısında dikkate değer bir düşüş ve bunların bakterisidal aktivitesinde içsel bir azalma vardır .
- Doğal öldürücü (NK) hücrelerin sitotoksisitesinin ve dendritik hücrelerin antijen sunma fonksiyonunun yaşlılıkla azaldığı bilinmektedir. Dendritik antijen sunan hücrelerin (APC'ler) yaşa bağlı bozulmasının derin etkileri vardır, çünkü bu, hücre aracılı bağışıklıkta bir eksikliğe ve dolayısıyla efektör T-lenfositlerin adaptif bir bağışıklık tepkisini modüle edememesine neden olur .
- Daha küçük bir immünoglobulin çeşitliliği ve afinitesi ile birlikte antikor üreten B-hücreleri popülasyonundaki bir azalmanın neden olduğu hümoral bağışıklıkta bir düşüş .
Bağışıklık tepkilerindeki değişikliklere ek olarak , yaşlanmanın antagonistik pleiotropi teorisine göre, yaşamın erken dönemlerinde ve yetişkinlikte tehlikeli ve zararlı ajanların nötralizasyonuna yönelik inflamasyonun yararlı etkileri, evrimin büyük ölçüde öngörmediği bir dönemde yaşamın ilerleyen dönemlerinde zararlı hale gelir . . Ayrıca , yaşlılarda bağışıklık sisteminin arızalanmasından yalnızca lenfoid bölmedeki değişikliklerin sorumlu olmadığı belirtilmelidir . Miyeloid hücre üretimi yaşla birlikte azalmasa da, çevresel değişikliklerin bir sonucu olarak makrofajlar düzensiz hale gelir.
Yaşa bağlı işlev bozukluğunun T hücresi biyobelirteçleri
T hücrelerinin fonksiyonel kapasitesi en çok yaşlanmanın etkilerinden etkilenir. Aslında, yaşa bağlı değişiklikler, T hücresi gelişiminin tüm aşamalarında belirgindir ve bu da onları immüno-yaşlanmanın gelişiminde önemli bir faktör haline getirir. Doğumdan sonra, T-hücresi işlevinin düşüş aşamalı ile başlar involüsyon ait timus , kemik iliğinden öncü hücrelerin göç sonra T-hücresi olgunlaşması için, organ esastır. Timik epitel hacmindeki bu yaşa bağlı azalma, IL-2 üretiminin azalmasına ve timositlerin (yani erken olgun T hücreleri) sayısında azalma/tükenme ile sonuçlanır , böylece periferik naif T hücrelerinin çıktısını azaltır. Bir kez olgunlaştıktan ve periferik sistem boyunca dolaştıktan sonra, T hücreleri hala yaşa bağlı zararlı değişikliklere uğrar. Yaşa bağlı timik involüsyon ve buna bağlı olarak yeni T hücrelerinin timik çıktısının yaşa bağlı azalmasıyla birlikte, bu durum vücudu pratik olarak bakir T hücrelerinden yoksun bırakır ve bu da vücudu çeşitli bulaşıcı ve olmayan enfeksiyonlara daha yatkın hale getirir. bulaşıcı hastalıklar.
- CD4+/CD8+ oranında kaydırma
- hafıza ve efektör T hücrelerinin birikimi ve klonal genişlemesi
- Periferik B hücresi olgunlaşmasını ve antikor üreten plazma hücrelerinin ve bellek B hücrelerinin oluşumunu kolaylaştırmakta uzmanlaşmış CD4+ T foliküler yardımcı hücrelerin bozulmuş gelişimi
- hücre içi sinyal iletim yeteneklerinin kuralsızlaştırılması
- efektör lenfokinler üretme kapasitesinde azalma
- T hücre reseptörü (TcR) çeşitliliğinin antijen tanıma repertuarının küçülmesi
- CD28 kostimülatör moleküllerinin aşağı regülasyonu
- Natural Killer T hücrelerinin (NKT'ler) sitotoksik aktivitesi, sitotoksisite aktive edici reseptörlerin ( NKp30 , NKp46 , vb.) ekspresyonunun azalması ve aynı anda NK hücrelerinin inhibitör ( KIR , NKG2C , vb.) reseptörlerinin ekspresyonunun artması nedeniyle azalır .
- IFN-y , granzim B veya perforin gibi ilişkili moleküllerin bozulmuş ekspresyonu nedeniyle sitotoksik aktivitenin azalması
- antijenik stimülasyona yanıt olarak bozulmuş proliferasyon
- hafıza ve efektör T hücrelerinin birikimi ve klonal genişlemesi
- viral patojenlere karşı , özellikle sitotoksik CD8+ T hücreleri tarafından engellenen bağışıklık savunması
- sitokin profilindeki değişiklikler, örneğin yaşlılarda mevcut olan artmış proinflamatuar sitokin ortamı (IL-6)
- PD-1'in ifadesi artar
- glikoliz , enerjik metabolizmanın tercih edilen bir yolu olarak kullanılır ve bu nedenle işlevsel olarak bozulmuş mitokondri aşırı derecede ROS üretir.
- T hücresine özgü yaşlanma biyobelirteçlerinin varlığı (dairesel RNA100783, mikro-RNA'lar MiR-181a )
İmmün yaşlanmanın araştırma zorlukları
Yaşlılardaki enfeksiyonların bir sorunu, sıklıkla spesifik olmayan belirti ve semptomlarla ortaya çıkmaları ve fokal enfeksiyon ipuçlarının genellikle olmaması veya altta yatan kronik durumlar tarafından gizlenmesidir. Bu durum tanı ve tedavide sorunlara neden olmaktadır.
Yaşlılarda aşılama
Yaşlılarda aşılamanın azaltılmış etkinliği, yeni kalıcı olmayan patojenlerle bağışıklamaya yanıt verme konusundaki kısıtlı yeteneklerinden kaynaklanır ve hem CD4:CD8 değişiklikleri hem de dendritik hücrelerin bozulmuş işlevi ile ilişkilidir. Bu nedenle, daha erken bir yaşam evrelerinde yeni antijenlerle bağışıklama daha makul görünmektedir, ancak diğer yandan yerleşik hafızanın ömrü bir patojenden diğerine farklılık göstermektedir.
İleri yaş fenotipinin kurtarılması
Yukarıda bahsedildiği gibi, immün yaşlanma, çeşitli hücre alt tiplerinin katıldığı karmaşık ve kendiliğinden bir süreçtir. Bununla birlikte, timusun involüsyonundan kaynaklanan azaltılmış T hücre çıkışı en büyük önemi taşıyor gibi görünmektedir. Bu nedenle, farelerde bağışıklık sistemi yaşlanması, genç farelerden yaşlı veya kusurlu timusa proliferatif timik epitel hücrelerinin transplantasyonu ile elde edilebilen timus büyümesinin geri yüklenmesiyle kısmen sınırlandırılabilir. Klinik öncesi çalışmalarda yaşlanmayı hafiflettiği kanıtlanmış bir antidiyabetik ilaç olan Metformin'in klinik olarak önemli olduğu görülmektedir . Yaşlanma koruyucu etkisi muhtemelen öncelikle bozulmuş mitokondri metabolizmasından, özellikle azalmış reaktif oksijen üretiminden veya artan AMP:ATP oranından ve düşük NAD/NADH oranından kaynaklanır. Ayrıca koenzim NAD+ 'ın çeşitli dokularda yaşa bağlı olarak azaldığı gösterilmiştir ve bu nedenle redoks potansiyeli ile ilişkili değişikliklerin yaşlanma sürecinde kritik olduğu ve takviyeleri içeren NAD+'ın koruyucu etkileri olabilir. Benzer şekilde, bir antitümör ve immünosupresif madde olan Rapamisin de çalışır .