Glukokinaz düzenleyici protein - Glucokinase regulatory protein

Glukokinaz düzenleyici protein ( GKRP olarak da bilinir), glukokinaz (heksokinaz 4) regülatör ( GCKR ) a, protein üretilen hepatositler ( karaciğer hücreleri). GKRP bağlanır ve hareket glukokinaz böylece aktivitesi ve bu anahtar hücre içi konumu, her iki kontrol, (GK) , enzim ve glükoz metabolizması .

GKRP, 626 amino asitten oluşan 68 kD'lik bir proteindir . Bu 19 tarafından kodlanmaktadır ekson gen , GCKR kısa kolunda, kromozom 2 (2p23). GKRP, Emile van Schaftingen tarafından keşfedildi ve 1989'da rapor edildi.

fizyolojik fonksiyon

Karaciğer hücrelerindeki glukokinaz (GK), glikozu fosforile ederek, onu glikojene katılma veya glikoliz için hazırlar . Glikozun bol olduğu dönemlerde, çoğu GK aktivitesi glikojen sentezinin meydana geldiği periferik sitoplazmada bulunabilir. Açlık dönemlerinde glikoz arzı azaldıkça sitoplazmadaki GK aktivitesi azalır. GKRP, glikoz seviyeleri azaldıkça serbest sitoplazmik GK'yı bağlayarak ve onu aktif olmayan bir biçimde yedekte tutulduğu çekirdeğe taşıyarak GK aktivitesinin ve konumunun bu modülasyonuna katılır. Bir öğünün sindirimi sırasında olduğu gibi, glikoz ve insülin seviyeleri yükseldikçe, GK, GKRP'den salınır ve çoğunun bifonksiyonel enzim ile birleştiği sitoplazmaya geri döner .

Çeşitli memelilerin hepatositlerinde GKRP her zaman GK miktarının molar fazlalığında bulunmuştur , ancak GKRP:GK oranı diyete, insülin yeterliliğine ve diğer faktörlere göre değişir . Ücretsiz GKRP, çekirdek ve sitoplazma arasında gidip gelir. Mikrofilament hücre iskeletine bağlı olabilir .

GKRP, GK ile bağlanmak için glikoz ile rekabet eder, ancak bağlandığında onu etkisiz hale getirir. Düşük glikoz koşullarında, GKRP daha sonra GK'yi çekirdeğe çeker. Hepatosit içine gelen artan miktarda glikoz, GKRP'nin sitoplazmaya geri dönmek için GK'yı hızla salmasını sağlar.

GKRP'nin kendisi modülasyona tabidir. Fruktoz ve sorbitolün her ikisi de GKRP'yi inhibe eden ve GK'yi serbest bırakan fruktoz-1-fosfata dönüştürülebilir . Fruktoz 6-fosfat , GKRP'nin aynı bölgesine bağlanır, ancak GKRP'nin GK'yi bağlama ve inaktive etme yeteneğini arttırır. Tersine, GKRP'nin yüksek AMP seviyeleri tarafından indüklenen AMP ile aktive olan protein kinaz tarafından fosforilasyonu, GK'yi inaktive etme kapasitesini azaltır.

Diğer organlarda GKRP varlığı

GKRP'nin karaciğer dışındaki diğer organ ve dokulardaki varlığı ve rolü belirsizliğini koruyor. Bazı araştırmacılar GKRP az miktarda bulunması olan, ya da en azından bir RNA bazı sıçan az miktarlarda, bunun için kodlayan , akciğer içinde, hücreler pankreatik adacık hücreleri ve periventriküler olarak nöronlar arasında hipotalamus içinde fareler , ancak bu organlarda fizyolojik fonksiyonu ve önemi vardır Bilinmeyen.

Tür farklılıkları

GKRP ilk olarak sıçan karaciğerinde keşfedildi . GKRP'nin diğer hayvanların yanı sıra farelerin ve insanların karaciğerlerinde de benzer bir işleve hizmet ettiği bulundu . Kedilerin GK aktivitesinden yoksun olması olağandışıdır ve ayrıca GKRP'den yoksun oldukları bulunmuştur, ancak hem GK hem de GKRP genleri kedi genomunda tanımlanabilmektedir.

Klinik önemi

İnsan GK'sının birçok mutant formu, bozulmuş veya güçlendirilmiş insülin sekresyonu veya etkisi ile ilişkilidir, bu da daha yüksek veya daha düşük kan glikoz seviyeleri ve sırasıyla diyabet ( MOY2 ) veya hiperinsülinemik hipoglisemi ile sonuçlanır. Bu varyantların bazıları, hiperglisemiye katkıda bulunabilecek GKRP ile etkileşimi değiştirmiştir.

GKRP'den yoksun " nakavt farelerin " glukokinazının ekspresyonu azalmıştır ve tamamen sitoplazmada bulunur. Nakavt fareler, glikoza hızlı tepki vermezler ve bozulmuş glikoz toleransı sergilerler . Mutasyonlar GKRP geninin (bir GCKR insanlarda) olası nedenleri olarak aranmıştır monogenik diyabet ( MODY ), ancak hiçbir örnekler henüz keşfedildi. Bununla birlikte, GCKR'nin varyant biçimlerinin, glikoz, insülin, trigliseritler , C-reaktif protein seviyelerindeki küçük farklılıklar ve tip 2 diyabetes mellitus için daha yüksek veya daha düşük risklerle ilişkili olduğu bulunmuştur .

GK aktivatörleri, tip 2 diyabet için olası ilaçlar olarak araştırılmaktadır . Aktivasyon mekanizmalarından biri, GKRP tarafından bağlanmaya karşı koruma olabilir.

Referanslar