CCR5 - CCR5
CCR5 veya CD195 olarak da bilinen CC kemokin reseptörü tip 5 , kemokinler için bir reseptör görevi gördüğü için bağışıklık sisteminde yer alan beyaz kan hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir proteindir .
İnsanlarda, CCR5 CCR5 proteini kodlayan gen olduğunu bulunan kısa (p) ile pozisyon 21, kol kromozom 3 . Belirli popülasyonlar , CCR5 geninin bir bölümünün genetik olarak silinmesiyle sonuçlanan Delta 32 mutasyonunu miras almıştır . Homozigot Bu mutasyonun taşıyıcılar karşı dirençli olan K-tropik suşlannın arasında HIV-1 enfeksiyonu .
İşlev
CCR5 proteini , integral membran proteinlerinin beta kemokin reseptörleri ailesine aittir . Bu a, G-protein kenetli reseptör işlev gören bir şekilde kemokin alıcısı olarak CC kemokin grubu .
CCR5'in aynı kökenli ligandları arasında CCL3 , CCL4 ( sırasıyla MIP 1 a ve 1 p olarak da bilinir ) ve CCL3L1 bulunur . CCR5 ayrıca CCL5 ( RANTES olarak da bilinen bir kemotaktik sitokin proteini) ile etkileşime girer .
CCR5, ağırlıklı olarak bir ifade ile T hücreleri , makrofajlar , dendritik hücreler , eozinofiller , mikroglia ve ya, göğüs veya prostat kanseri hücrelerinin bir alt. CCR5'in ekspresyonu, kanser transformasyon işlemi sırasında seçici olarak indüklenir ve normal meme veya prostat epitel hücrelerinde eksprese edilmez. İnsan meme kanserinin yaklaşık %50'si, öncelikle üçlü negatif meme kanserinde CCR5'i eksprese etti. CCR5 inhibitörleri, CCR5'i eksprese eden meme ve prostat kanseri hücrelerinin göçünü ve metastazını bloke etti, bu da CCR5'in yeni bir terapötik hedef olarak işlev görebileceğini düşündürdü. Son çalışmalar, CCR5'in, terapi direncini arttırdığı bilinen kanser kök hücrelerinin özelliklerine sahip bir kanser hücresi alt kümesinde eksprese edildiğini ve CCR5 inhibitörlerinin mevcut kemoterapi tarafından öldürülen hücre sayısını arttırdığını göstermektedir. CCR5'in enfeksiyona karşı inflamatuar yanıtlarda rol oynaması muhtemeldir, ancak normal bağışıklık fonksiyonundaki kesin rolü belirsizdir. Bu proteinin bölgeleri kemokin ligand bağlanması, reseptörün fonksiyonel yanıtı ve HIV ko-reseptör aktivitesi için de çok önemlidir.
HIV
HIV-1 en çok kemokin reseptörleri CCR5 ve / ya da kullanan CXCR4 olarak ko-reseptörler hedef immünolojik hücrelere girmek için kullanılır. Bu reseptörler, HIV-1 virüsünün hücreyi enfekte etmesi için bir giriş yöntemi sağlayarak konakçı bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde yer alır. HIV-1 zarf glikoprotein yapısı, HIV-1'in bir hedef konak hücreye viral girişini sağlamada esastır. Zarf glikoprotein yapısı, HIV-1 env geni tarafından kodlanan bir Gp160 protein öncüsünden ayrılan iki protein alt biriminden oluşur : Gp120 dış alt birimi ve Gp41 transmembran alt birimi. Bu zarf glikoprotein yapısı, viryonun yüzeyinde bulunan sivri uçlu bir yapı halinde düzenlenir ve bir Gp120-Gp41 hetero-dimer trimerinden oluşur. Gp120 zarf proteini bir kemokin taklitçisidir. Bir kemokinin benzersiz yapısından yoksun olmasına rağmen, yine de CCR5 ve CXCR4 kemokin reseptörlerine bağlanma yeteneğine sahiptir. HIV-1 enfeksiyonu sırasında, Gp120 zarf glikoproteini alt birimi, bir CD4 glikoproteinine ve bir hedef hücre üzerinde eksprese edilen bir HIV-1 yardımcı reseptörüne bağlanarak bir heterotrimerik kompleks oluşturur. Bu kompleksin oluşumu, füzojenik bir peptit salınımını uyarır ve viral zarın hedef konak hücrenin zarı ile kaynaşmasına neden olur. Tek başına CD4'e bağlanma bazen gp120 dökülmesine neden olabileceğinden, füzyonun devam etmesi için gp120'nin daha sonra yardımcı reseptör CCR5'e bağlanması gerekir. Bu yardımcı reseptörün tirozin sülfatlı amino terminali, gp120 glikoproteinine bağlanmanın "temel belirleyicisidir". Yardımcı reseptör ayrıca gp120'nin V1-V2 bölgesini ve köprüleme tabakasını (gp120'nin iç ve dış alanlarını birbirine bağlayan bir antiparalel, 4 iplikli β tabakası) tanır. V1-V2 sapı, "peptit bileşimi yoluyla ve ayrıca N-bağlı glikosilasyon derecesi ile yardımcı reseptör kullanımını" etkileyebilir. Ancak V1-V2'den farklı olarak V3 döngüsü oldukça değişkendir ve bu nedenle ko-reseptör özgüllüğünün en önemli belirleyicisidir. Bu reseptör için normal ligandlar , RANTES , MIP-1β ve MIP-1a , HIV-1 enfeksiyonunu in vitro baskılayabilir . HIV ile enfekte bireylerde, CCR5 kullanan virüsler viral enfeksiyonun erken evrelerinde izole edilen baskın türlerdir, bu da bu virüslerin bulaşma veya hastalığın akut evresi sırasında seçici bir avantaja sahip olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, tüm enfekte olmuş bireylerin en az yarısı, enfeksiyon seyri boyunca yalnızca CCR5 kullanan virüsleri barındırır.
CCR5, gp120 tarafından CD4 ile sırayla kullanılan birincil yardımcı reseptördür. Bu bağlanma, gp160'ın diğer protein ürünü olan gp41'in yarı kararlı konformasyonundan salınması ve kendisini konakçı hücrenin zarına yerleştirmesi ile sonuçlanır. Doğrulanmamış olmasına rağmen, gp120-CCR5'in bağlanması iki önemli adımı içerir: 1) Bu yardımcı reseptörün tirozin sülfatlı amino terminali, gp120'ye bağlanmanın "temel bir belirleyicisidir" (daha önce belirtildiği gibi) 2) Adım 1'in ardından gp120 ve CCR5 transmembran alanları arasında karşılıklı etki (sinerji, iletişim) olmalıdır.
CCR5, HIV-1 virüsünün R5 türünün yayılması için gereklidir. Bu HIV-1 suşunun enfeksiyona aracılık ettiği mekanizmanın bilinmesi, CCR5 işlevini bloke etmek için terapötik müdahalelerin geliştirilmesine yönelik araştırmaları harekete geçirdi. CCR5 reseptör antagonistleri olarak adlandırılan bir dizi yeni deneysel HIV ilacı, Gp120 zarf proteini ile HIV yardımcı reseptörü CCR5 arasındaki bağlanmaya müdahale etmek üzere tasarlanmıştır. Bu deneysel ilaçlar arasında PRO140 ( CytoDyn ), Vicriviroc (Temmuz 2010'da Faz III denemeleri iptal edilmiştir) ( Schering Plow ), Aplaviroc (GW-873140) ( GlaxoSmithKline ) ve Maraviroc (UK-427857) ( Pfizer ) bulunmaktadır. Maraviroc, FDA tarafından Ağustos 2007'de kullanım için onaylanmıştır. Klinik kullanım için FDA tarafından şu ana kadar onaylanan tek ilaçtır ve böylece ilk CCR5 inhibitörü olmuştur. Bu yaklaşımın bir sorunu, CCR5'in HIV'in hücreleri enfekte ettiği başlıca yardımcı reseptör olmasına rağmen, bu tür tek ortak reseptör olmamasıdır. Seçici baskı altında HIV'in başka bir yardımcı reseptör kullanmak üzere evrimleşmesi mümkündür. Bununla birlikte, CCR5'in moleküler antagonisti olan AD101'e karşı viral direncin incelenmesi, dirençli virüslerin başka bir yardımcı reseptöre (CXCR4) geçmediğini, ancak CCR5'i kullanmaya devam ettiğini gösterdi: ya CCR5'in alternatif alanlarına ya da bir noktada reseptöre bağlandılar. daha yüksek afinite Bununla birlikte, hala başka bir yardımcı reseptör mevcut olduğundan, muhtemelen CCR5 geninin olmaması, kişiyi virüse karşı bağışık kılmaz; bireyin onu sözleşme yapması daha zor olacaktır. Ayrıca, virüsün hala CD4'e erişimi var. Gerekli olmayan CCR5'in aksine (delta32 mutasyonunun bir sonucu olarak genden yoksun olsalar bile sağlıklı yaşam sürenlerin kanıtladığı gibi), CD4, vücudun bağışıklık savunma sisteminde kritik öneme sahiptir. Her iki yardımcı reseptör (hatta CCR5) bulunmasa bile, gp41'in CCR5 ve/veya CXCR4'e ihtiyaç duymadan CD4'ün bağımsızlığıyla sonuçlanan bir değişiklikten (sitoplazmik kuyruğu dahil) geçmesi durumunda virüs hala hücreleri istila edebilir. kapı olarak.
Yengeç Burcu
CCR5'in ekspresyonu, transformasyon üzerine göğüs ve prostat epitel hücrelerinde indüklenir. CCR5 ekspresyonunun uyarılması, hücresel invazyon, göç ve metastazı destekler. Metastazın indüksiyonu, metastatik bölgeye yönlendirmeyi içerir. Maravirok ve leronlimab dahil CCR5 inhibitörlerinin insan meme kanseri hücre dizilerinin akciğer metastazını bloke ettiği gösterilmiştir. Bağışıklık yetkin farelerin klinik öncesi çalışmalarında, CCR5 inhibitörleri kemiklere ve beyne metastazı bloke etti. CCR5 inhibitörleri ayrıca tümörle ilişkili makrofajların infiltrasyonunu da azaltır. Metastatik kolon kanserli ağır ön tedavi görmüş hastalarda bir CCR5 inhibitörünün bir Faz 1 klinik çalışması, metastatik tümör yükünde objektif bir klinik yanıt ve azalma olduğunu göstermiştir.
Beyin
Artan CCR5 seviyeleri, inmeye karşı inflamatuar yanıtın bir parçasıdır. CCR5'in Maraviroc (HIV için onaylanmış bir ilaç) ile bloke edilmesi inme sonrası iyileşmeyi hızlandırabilir.
Gelişmekte olan beyinde, CCR5 gibi kemokinler nöronal göçü ve bağlantıyı etkiler. İnmeden sonra, hasarın yakınındaki nöronlardaki bağlantı noktalarının sayısını azaltıyor gibi görünüyorlar.
CCR5-Δ32
CCR5-Δ32 (veya CCR5-D32 ya da CCR5 ö 32), bir alel CCR5'in.
CCR5 Δ32, CCR5 reseptör lokusuna erken bir durdurma kodonu sokan ve işlevsel olmayan bir reseptörle sonuçlanan 32 baz çiftli bir silmedir . M-tropik HIV-1 virüs girişi için CCR5 gereklidir. CCR5 Δ32 için homozigot bireyler (Δ32/Δ32 ile gösterilir), hücre yüzeylerinde fonksiyonel CCR5 reseptörlerini eksprese etmezler ve çoklu yüksek riskli maruziyetlere rağmen HIV-1 enfeksiyonuna dirençlidirler . Mutant alel için heterozigot (+/Δ32) bireyler , CCR5'in hücre yüzeyine taşınmasına müdahale eden mutant ve vahşi tip reseptörler arasındaki dimerizasyon nedeniyle hücre yüzeylerinde fonksiyonel CCR5 reseptörlerinde %50'den fazla azalmaya sahiptir. Heterozigot taşıyıcılar, vahşi türlere göre HIV-1 enfeksiyonuna karşı dirençlidir ve enfekte olduklarında, heterozigotlar, vahşi türlere göre daha az viral yük ve AIDS'e 2-3 yıl daha yavaş ilerleme sergiler . Bu mutant alel için heterozigotluğun, kişinin anti-retroviral tedaviye virolojik tepkisini iyileştirdiği de gösterilmiştir. CCR5 Δ32, Avrupa'da %10'luk bir (heterozigot) alel frekansına ve %1'lik bir homozigot frekansına sahiptir.
Son araştırmalar, CCR5 Δ32'nin biliş ve hafızayı geliştirdiğini gösteriyor. 2016 yılında araştırmacılar, farelerden CCR5 geninin çıkarılmasının hafızalarını önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdi. CCR5, nöronal plastisite, öğrenme ve hafıza için güçlü bir baskılayıcıdır; Viral proteinler tarafından CCR5 aşırı aktivasyonu, HIV ile ilişkili bilişsel eksikliklere katkıda bulunabilir.
Alellerin evrimsel tarihi ve yaşı
CCR5 Δ32 aleli, yakın zamandaki kökeni, beklenmedik şekilde yüksek frekansı ve farklı coğrafi dağılımı ile dikkate değerdir; bu, birlikte (a) tek bir mutasyondan ortaya çıktığını ve (b) tarihsel olarak pozitif seçilime tabi olduğunu düşündürür.
İki çalışma, CCR5 Δ32 delesyonunu çevreleyen genomik bölgelerde gözlenen rekombinasyon ve mutasyon miktarının, delesyonun yaşıyla orantılı olacağını varsayarak, CCR5 Δ32 delesyonunun yaşını tahmin etmek için bağlantı analizini kullanmıştır. Stephens ve ark., 38 etnik popülasyondan 4000 kişiden oluşan bir örneklem kullanarak. CCR5-Δ32 silme işleminin 700 yıl önce gerçekleştiğini tahmin etti (275-1875, %95 güven aralığı). Başka bir grup, Libert ve ark. (1998), CCR5 Δ32 mutasyonunun yaşının 2100 yıl olduğunu tahmin etmek için mikro uydu mutasyonlarını kullandı (700-4800, %95 güven aralığı). Gözlenen rekombinasyon olaylarına dayanarak, mutasyon yaşının 2250 yıl (900-4700, %95 güven aralığı) olduğunu tahmin ettiler. Üçüncü bir hipotez, Avrupa'daki alel frekansının kuzeyden güneye gradyanına dayanır; bu, en yüksek alel frekansının İskandinav ülkelerinde ve en düşük alel frekansının güney Avrupa'da meydana geldiğini gösterir . Vikingler tarihsel olarak bu ülkeleri işgal ettiğinden, alelin 8. ila 10. yüzyıllarda Viking dağılımı nedeniyle Avrupa'ya yayılması mümkün olabilir. Vikinglerin yerini daha sonra Rusya'daki Varangianlar aldı, bu da alel frekansının gözlenen doğu-batı kline katkıda bulunmuş olabilir.
HIV-1 ilk olarak 1900'lerin başında Güneydoğu Kamerun, Afrika'da şempanzelerden ( Pan troglodytes ) insanlara, çalı eti keserken enfekte kan ve vücut sıvılarına maruz kalma yoluyla bulaştı. Bununla birlikte, HIV-1, 1980'lere kadar Avrupa'da fiilen yoktu. Bu nedenle, CCR5-Δ32 aleli için yaklaşık 1000 yıllık ortalama yaş göz önüne alındığında, HIV-1'in mevcut frekansları elde etmek için insan popülasyonu üzerinde yeterince uzun süre seçim baskısı uygulamadığı tespit edilebilir. Bu nedenle, hıyarcıklı veba ( Yersinia pestis ) ve çiçek hastalığı ( Variola major ) dahil olmak üzere CCR5 Δ32 için pozitif seçim ajanları olarak başka patojenler önerilmiştir . Diğer veriler, alel frekansının, Roma genişlemesi sırasında daha yaygın hale gelen patojenlerin bir sonucu olarak negatif seçim baskısı yaşadığını göstermektedir. Alelin düşük frekansında negatif seçilimin rol oynadığı fikri, CCR5 reseptörünün varlığının bir patojene etkili yanıt için önemli olduğunu gösteren, nakavt fareler ve Influenza A kullanılarak yapılan deneylerle de desteklenir.
Tek bir mutasyon için kanıt
Birkaç kanıt dizisi, CCR5 Δ32 alelinin yalnızca bir kez evrimleştiğini göstermektedir. İlk olarak, CCR5 Δ32, birkaç farklı Avrupa popülasyonunda nispeten yüksek bir frekansa sahiptir, ancak Asya, Orta Doğu ve Amerikan Kızılderili popülasyonlarında nispeten yoktur, bu da Avrupalıların Afrika atalarından ayrılmasından sonra tek bir mutasyonun meydana geldiğini düşündürmektedir. İkinci olarak, genetik bağlantı analizi, mutasyonun homojen bir genetik arka planda gerçekleştiğini gösterir, bu da mutasyonun kalıtımının ortak bir atadan geldiğini ima eder. Bu, CCR5 Δ32 alelinin yüksek oranda polimorfik mikro uydularla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olduğunu göstererek gösterildi. CCR5 Δ32 kromozomlarının %95'inden fazlası IRI3.1-0 aleli taşırken, %88'i IRI3.2 aleli taşıyordu. Buna karşılık, mikro uydu belirteçleri IRI3.1-0 ve IRI3.2-0, vahşi tip CCR5 aleli taşıyan kromozomların sadece %2 veya %1.5'inde bulundu. Bu bağlantı dengesizliği kanıtı, hepsinin olmasa da çoğunun CCR5 Δ32 alellerinin tek bir mutasyon olayından ortaya çıktığı hipotezini desteklemektedir. Son olarak, CCR5 Δ32 aleli, tek bir Kuzey orijini ve ardından göçü gösteren benzersiz bir coğrafi dağılıma sahiptir. 18 Avrupa popülasyonunda alel frekanslarını ölçen bir çalışma, en yüksek alel frekanslarının Fin ve Mordvin popülasyonlarında (%16) ve en düşük alel frekanslarının Sardunya'da (%4) olduğu bir Kuzey-Güney gradyanı buldu .
pozitif seçim
Seçimin yokluğunda, tek bir mutasyonun %10'luk bir popülasyon sıklığına ulaşması tahmini olarak 127.500 yıl alacaktır. Genetik rekombinasyon ve mutasyon oranlarına dayanan tahminler, alel yaşını 1000 ile 2000 yıl arasına yerleştirir. Bu tutarsızlık, pozitif seçilimin bir imzasıdır.
HIV-1'in 1900'lerin başında Afrika'daki insan nüfusuna girdiği tahmin edilmektedir; ancak 1980'lere kadar semptomatik enfeksiyonlar bildirilmemiştir. Bu nedenle HIV-1 salgını, 2000 yılda CCR5 Δ32 sıklığını sıfırdan %10'a çıkaran pozitif seçilimin kaynağı olamayacak kadar genç. Stephens, et al. (1998), hıyarcıklı vebanın ( Yersinia pestis ) CCR5 Δ32 üzerinde pozitif seçici basınç uyguladığını öne sürüyorlar. Bu hipotez, 1346 ile 1352 arasında her yaştan Avrupa nüfusunun %30'unu öldüren Kara Veba salgınının zamanlamasına ve ciddiyetine dayanıyordu. Kara Ölüm'den sonra, daha az şiddetli, aralıklı salgınlar vardı. Bireysel şehirler yüksek ölüm oranlarına sahipti, ancak Avrupa'daki genel ölüm oranı sadece yüzde birkaçtı. 1655-1656'da "Büyük Veba" adı verilen ikinci bir salgın Avrupa nüfusunun %15-20'sini öldürdü. Daha da önemlisi, veba salgınları aralıklıydı. Hıyarcıklı veba, öncelikle kemirgenleri enfekte eden, pireler tarafından yayılan ve sadece ara sıra insanları enfekte eden zoonotik bir hastalıktır. Hıyarcıklı veba insandan insana bulaşmaz, ancak akciğerleri enfekte eden pnömonik vebada ortaya çıkabilir. Ancak kemirgenlerin yoğunluğu düşük olduğunda enfekte pireler, insanlar gibi alternatif konaklarla beslenmeye zorlanır ve bu koşullar altında bir insan salgını meydana gelebilir. Popülasyon genetik modellerine dayanarak, Galvani ve Slatkin (2003), veba salgınlarının aralıklı doğasının, Avrupa'da CCR5 Δ32 ila %10 alel frekansını yönlendirmek için yeterince güçlü bir seçici kuvvet oluşturmadığını iddia etmektedir.
Bu hipotezi test etmek için Galvani ve Slatkin (2003) veba ve çiçek hastalığının ürettiği tarihsel seçilim baskılarını modellediler. Veba tarihsel hesaplara göre modellenirken, yaşa özel çiçek hastalığı ölüm oranı 1770 ile 1812 yılları arasında York'ta (İngiltere) çiçek hastalığı cenazelerinin yaş dağılımından toplanmıştır. aşılanmamış veya geçmiş enfeksiyondan ölmemiş kişiler. Çiçek hastalığı, bir popülasyonun üreme öncesi üyelerini tercihli olarak öldürdüğünden, vebadan daha güçlü bir seçici baskı oluşturur. Çiçek hastalığının vebadan farklı olarak hayvan deposu yoktur ve sadece insandan insana bulaşır. Yazarlar, CCR5 Δ32 için veba seçilseydi, alel frekansının hala %1'den az olacağını, çiçek hastalığının ise %10'a ulaşmak için yeterli bir seçici kuvvet uyguladığını hesapladılar.
Çiçek hastalığının CCR5 Δ32 için pozitif seçim uyguladığı hipotezi de biyolojik olarak makuldür, çünkü HIV gibi çiçek virüsleri kemokin reseptörleri kullanarak beyaz kan hücrelerine girer. Aksine, Yersinia pestis çok farklı bir biyolojiye sahip bir bakteridir.
Avrupalılar, yüksek CCR5 Δ32 sıklığına sahip alt popülasyonlara sahip tek grup olmalarına rağmen, 1980'de eradike edildiği ilan edilmeden önce dünya çapında bir dağılımı olan çiçek hastalığı tarafından seçime tabi tutulan tek popülasyon değiller. çiçek hastalığı MS 5. yüzyılda Çin'de, MS 7. yüzyılda Hindistan ve Akdeniz'de ve MS 10. yüzyılda güneybatı Asya'da ortaya çıkmıştır. Buna karşılık, CCR5 Δ 32 mutasyonu yalnızca Avrupa, Batı Asya ve Kuzey Afrika popülasyonlarında bulunur. Bu popülasyonlarda anormal derecede yüksek CCR5 Δ32 sıklığı, hem Kuzey Avrupa'da benzersiz bir köken hem de çiçek hastalığı tarafından müteakip seçim gerektiriyor gibi görünmektedir.
potansiyel maliyetler
CCR5 Δ32, bazı enfeksiyonlarda (örneğin, HIV-1, muhtemelen çiçek hastalığı) konakçı için faydalı olabilir, ancak diğerlerinde (örneğin, kene kaynaklı ensefalit, Batı Nil virüsü) zararlı olabilir. Belirli bir enfeksiyon bağlamında CCR5 işlevinin yararlı mı yoksa zararlı mı olduğu, bağışıklık sistemi ile patojen arasındaki karmaşık etkileşime bağlıdır.
Genel olarak araştırmalar, CCR5 Δ32 mutasyonunun enfeksiyon sonrası inflamatuar süreçlerde zararlı bir rol oynayabileceğini ve bunun dokuya zarar verebileceğini ve daha fazla patoloji yaratabileceğini düşündürmektedir. Bu önerilen antagonistik pleiotropi için en iyi kanıt flavivirüs enfeksiyonlarında bulunur. Genel olarak birçok viral enfeksiyon asemptomatiktir veya popülasyonun büyük çoğunluğunda sadece hafif semptomlara neden olur. Bununla birlikte, bazı şanssız bireyler, aksi halde açıklanamayan, ancak genetik olarak aracılık edilmiş gibi görünen, özellikle yıkıcı bir klinik seyir yaşarlar. CCR5 Δ32 için homozigot olan hastaların, kene kaynaklı ensefalitin (bir flavivirüs) nöroinvaziv formu için daha yüksek risk altında olduğu bulundu. Ek olarak , başka bir flavivirüs olan Batı Nil virüsü ile enfeksiyondan sonra semptomatik hastalığı önlemek için fonksiyonel CCR5 gerekli olabilir ; CCR5 Δ32, Batı Nil virüsü ile enfeksiyondan sonra erken semptom gelişimi ve daha belirgin klinik belirtilerle ilişkilendirildi.
İnsanlarda bu bulgu, CCR5 Δ32 homozigotluğunun bir hayvan modelinde önceden gözlemlenen bir deneyi doğruladı. Batı Nil Virüsü ile enfeksiyondan sonra, CCR5 Δ32 fareleri, merkezi sinir sisteminde viral titreleri belirgin şekilde artırdı ve vahşi tip farelerinkine kıyasla mortaliteyi artırdı, bu nedenle, Batı Nil virüsüne karşı güçlü bir konak savunması kurmak için CCR5 ekspresyonunun gerekli olduğunu düşündürdü. .
Tıbbi uygulamalar
CCR5 ekspresyonunu bloke eden intrabody'leri içeren genetik bir yaklaşım, HIV-1 ile enfekte olmuş bireyler için bir tedavi olarak önerilmiştir . Artık CCR5 eksprese etmeyecek şekilde modifiye edilmiş T hücreleri, CCR5 eksprese eden modifiye edilmemiş T-hücreleri ile karıştırıldığında ve daha sonra HIV-1 ile enfeksiyon ile tehdit edildiğinde, CCR5 eksprese etmeyen modifiye T-hücreleri sonunda kültürü devralır, HIV-1 olarak modifiye edilmemiş T hücrelerini öldürür. Bu aynı yöntem, enfekte olmuş bireylerde virüse dirençli bir hücre havuzu oluşturmak için in vivo olarak kullanılabilir.
Bu hipotez, aynı zamanda miyeloid lösemi geliştiren ve kanseri bastırmak için kemoterapi ile tedavi edilen bir AIDS hastasında test edildi . Bağışıklık sistemini eski haline getirmek için eşleşen bir donörden alınan kök hücreleri içeren bir kemik iliği nakli kullanıldı. Ancak nakil, 2 kopya CCR5-Δ32 mutasyon geni olan bir donörden yapıldı. 600 gün sonra hasta sağlıklıydı ve kanında ve incelenen beyin ve makat dokularında saptanamayan düzeyde HIV vardı. Nakilden önce, CCR5 reseptörünü kullanmayan düşük HIV X4 seviyeleri de tespit edildi. Ancak nakilden sonra bu tip HIV de tespit edilmedi. Bununla birlikte, bu sonuç, CCR5-Δ32 varyant proteinini eksprese eden hücrelerin yüzeylerinde hem CCR5 hem de CXCR4 reseptörlerinden yoksun olduğu ve dolayısıyla HIVX4 dahil olmak üzere geniş bir HIV varyantları yelpazesine direnç kazandırdığı gözlemiyle tutarlıdır. Altı yıldan fazla bir süre sonra hasta HIV'e karşı direncini korudu ve HIV enfeksiyonundan kurtulduğu açıklandı.
HIV pozitif hastaların , CCR5-Δ32 özelliğini taşımak için bir çinko parmak nükleaz ile genetik olarak değiştirildiği ve daha sonra potansiyel bir HIV tedavisi olarak vücuda yeniden verildiği bir klinik araştırmaya 2009'da kaydolmaya başlandı. 2014 yılında bildirilen sonuçlar umut vericiydi.
HIV ile tedavi edilen ilk kişi olan The Berlin Patient'dan ilham alan StemCyte, 2011'den itibaren CCR5 mutasyonu için Göbek kordon kanı örneklerini sistematik olarak taramak için dünya çapındaki Kordon kanı bankalarıyla işbirliğine başladı .
Kasım 2018'de Jiankui He , HIV'in hücrelere girmek için kullandığı bir reseptörü kodlayan CCR5 genini devre dışı bırakmaya çalışmak için iki insan embriyosunu düzenlediğini duyurdu . İkiz kızların, Lulu ve Nana'nın birkaç hafta önce doğduklarını ve kızların CCR5'in işlevsel kopyalarını ve engelli CCR5'i ( mozaisizm ) taşıdığını , dolayısıyla HIV'e karşı hala savunmasız olduklarını söyledi. İş yaygın olarak etik dışı, tehlikeli ve erken olarak kınandı.
Ayrıca bakınız
- CCR5 reseptör antagonistlerinin keşfi ve geliştirilmesi
- giriş inhibitörü
- HIV tropizmi
- Stephen Crohn
- HIV bağışıklığı
Referanslar
daha fazla okuma
- Wilkinson D (Eylül 1996). "Kofaktörler giriş anahtarlarını sağlar. HIV-1" . Güncel Biyoloji . 6 (9): 1051–3. doi : 10.1016/S0960-9822(02)70661-1 . PMID 8805353 . S2CID 18710567 .
- Broder CC, Dimitrov DS (1996). "HIV ve 7-zar ötesi alan reseptörleri" . Patobiyoloji . 64 (4): 171–9. doi : 10.1159/000164032 . PMID 9031325 .
- Choe H, Martin KA, Farzan M, Sodroski J, Gerard NP, Gerard C (Haz 1998). "Kemokin reseptörleri, gp120 Env ve CD4 arasındaki yapısal etkileşimler". İmmünoloji Seminerleri . 10 (3): 249–57. doi : 10.1006/smim.1998.0127 . PMID 9653051 .
- Sheppard HW, Celum C, Michael NL, O'Brien S, Dean M, Carrington M, Dondero D, Buchbinder SP (Mart 2002). "CCR5-Delta32/Delta32 genotipli bireylerde HIV-1 enfeksiyonu: serokonversiyonda sinsityum indükleyen virüsün edinimi". Edinilmiş Bağışıklık Yetmezliği Sendromları Dergisi . 29 (3): 307–13. doi : 10.1097/00042560-200203010-00013 . PMID 11873082 .
- Freedman BD, Liu QH, Del Corno M, Collman RG (2003). "İnsan makrofajlarında HIV-1 gp120 kemokin reseptörü aracılı sinyalleşme". İmmünolojik Araştırma . 27 (2–3): 261–76. doi : 10.1385/IR:27:2-3:261 . PMID 12857973 . S2CID 32006625 .
- Este JA (Eylül 2003). "Anti-HIV müdahalesi için bir hedef olarak virüs girişi". Güncel Tıbbi Kimya . 10 (17): 1617–32. doi : 10.2174/0929867033457098 . PMID 12871111 .
- Gallo SA, Finnegan CM, Viard M, Raviv Y, Dimitrov A, Rawat SS, Puri A, Durell S, Blumenthal R (Tem 2003). "HIV Env aracılı füzyon reaksiyonu" . Biochimica ve Biophysica Açta (BBA) - Biyomembranlar . 1614 (1): 36–50. doi : 10.1016/S0005-2736(03)00161-5 . PMID 12873764 .
- Zaitseva M, Peden K, Golding H (Tem 2003). "HIV koreseptörleri: viral hücre füzyonunda ve giriş inhibitörleri için hedefler olarak yapının rolü, translasyon sonrası modifikasyonlar ve içselleştirme" . Biochimica ve Biophysica Açta (BBA) - Biyomembranlar . 1614 (1): 51–61. doi : 10.1016/S0005-2736(03)00162-7 . PMID 12873765 .
- Lee C, Liu QH, Tomkowicz B, Yi Y, Freedman BD, Collman RG (Kasım 2003). "CCR5- ve CXCR4-aracılı gp120-ortaya çıkan sinyal yolları aracılığıyla makrofaj aktivasyonu" . Lökosit Biyolojisi Dergisi . 74 (5): 676-82. doi : 10.1189/jlb.0503206 . PMID 12960231 . S2CID 11362623 .
- Yi Y, Lee C, Liu QH, Freedman BD, Collman RG (2004). "İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1 gp120 tarafından kemokin reseptör kullanımı ve makrofaj sinyalizasyonu: Nöropatogenez için çıkarımlar". Nöroviroloji Dergisi . 10 (Ek 1): 91–6. doi : 10.1080/753312758 . PMID 14982745 . S2CID 9065929 .
- Seibert C, Sakmar TP (2004). "CCR5 ve CXCR4'ün küçük moleküllü antagonistleri: umut verici yeni bir anti-HIV-1 ilaç sınıfı". Güncel Farmasötik Tasarım . 10 (17): 2041–62. doi : 10.2174/1381612043384312 . PMID 15279544 .
- Cutler CW, Jotwani R (2006). "HIV-1 reseptörlerinin, yardımcı reseptörlerin ve alfa-defensinlerin oral mukozal ifadesi: HIV enfeksiyonuna karşı direnç veya duyarlılık tablosu?" . Diş Araştırmalarındaki Gelişmeler . 19 (1): 49–51. doi : 10.1177/154407370601900110 . PMC 3750741 . PMID 16672549 .
- Ajuebor MN, Carey JA, Swain MG (Ağustos 2006). "T hücre aracılı karaciğer hastalıklarında CCR5: neler oluyor?" . İmmünoloji Dergisi . 177 (4): 2039–45. doi : 10.4049/jimmunol.177.4.2039 . PMID 16887960 .
- Lipp M, Müller G (2003). "Uyarlanabilir bağışıklığın şekillendirilmesi: CCR7 ve CXCR5'in lenfosit kaçakçılığı üzerindeki etkisi". Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathologie . 87 : 90–101. PMID 16888899 .
- Balistreri CR, Caruso C, Grimaldi MP, Listì F, Vasto S, Orlando V, Campagna AM, Lio D, Candore G (Nisan 2007). "CCR5 reseptörü: yaşa bağlı hastalıklarda biyolojik ve genetik etkileri". New York Bilimler Akademisi'nin Annals . 1100 (1): 162–72. Bibcode : 2007NYASA1100..162B . doi : 10.1196/annals.1395.014 . PMID 17460174 . S2CID 8437349 .
- Madsen HO, Poulsen K, Dahl O, Clark BF, Hjorth JP (Mar 1990). "Retropseudogenes, insan uzama faktörü 1 alfa gen ailesinin büyük bölümünü oluşturur" . Nükleik Asitler Araştırma . 18 (6): 1513–6. doi : 10.1093/nar/18.6.1513 . PMC 330519 . PMID 2183196 .
- Uetsuki T, Naito A, Nagata S, Kaziro Y (Nisan 1989). "Polipeptit zincir uzatma faktörü-1 alfa için insan kromozomal geninin izolasyonu ve karakterizasyonu" . Biyolojik Kimya Dergisi . 264 (10): 5791–8. doi : 10.1016/S0021-9258(18)83619-5 . PMID 2564392 .
- Whiteheart SW, Shenbagamurthi P, Chen L, Cotter RJ, Hart GW (Ağustos 1989). "Murin uzama faktörü 1 alfa (EF-1 alfa), yeni amid-bağlı etanolamin-fosfogliserol parçaları tarafından post-translasyonel olarak değiştirilir. EF-1 alfa üzerindeki spesifik glutamik asit kalıntılarına etanolamin-fosfogliserol eklenmesi" . Biyolojik Kimya Dergisi . 264 (24): 14334–41. doi : 10.1016/S0021-9258(18)71682-7 . PMID 2569467 .
- Ann DK, Wu MM, Huang T, Carlson DM, Wu R (Mar 1988). "İnsan trakeobronşiyal epitel hücrelerinde retinolle düzenlenen gen ekspresyonu. Uzama faktörü EF-1 alfanın geliştirilmiş ifadesi" . Biyolojik Kimya Dergisi . 263 (8): 3546–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)68958-6 . PMID 3346208 .
- Markalar JH, Maassen JA, van Hemert FJ, Amons R, Möller W (Şubat 1986). "İnsan uzama faktörünün alfa alt biriminin birincil yapısı 1. Guanin-nükleotid bağlama bölgelerinin yapısal yönleri" . Avrupa Biyokimya Dergisi / FEBS . 155 (1): 167–71. doi : 10.1111/j.1432-1033.1986.tb09472.x . PMID 3512269 .
Dış bağlantılar
- CCR5 - CC motifi kemokin reseptörü 5 (gen / sözde) - Homo sapiens (insan) alınan bilgiler NCBI Gen Veritabanı
- CCR5 Kemokin Reseptörünün Kristal Yapısı rcsb.org'dan döndürülebilir, yakınlaştırılabilir 3 boyutlu bir görüntü
- CCR5'in keşfiyle ilgili bir PBS belgeselinden video ve metin
- "Kemokin Reseptörleri: CCR5" . IUPHAR Reseptörler ve İyon Kanalları Veritabanı . Uluslararası Temel ve Klinik Farmakoloji Birliği.
- HIV Enfeksiyonları ve CCR5 üzerinde HuGENavigator literatür dan CDC - (not yazarlar CDC çalışanları olmayabilir ve bu olduğu kabul edilemez böylece sayfadaki hiçbir kamu malı uyarısı vardır kamu malı )
- Schering-Plough, Tedavi Deneyimli HIV Hastalarında CCR5-Vicriviroc ile Faz III Çalışmalarını Başlattı .
- HIVcoPred HIV alıcısı kullanımının (CCR5) tahmini için bir sunucu. PLoS BİR 8(4): e61437
- UCSC Genom Tarayıcısında insan CCR5 genom konumu ve CCR5 gen ayrıntıları sayfası .
- Uygun yapısal bilginin her genel PDB için Uniprot : P51681 (CC kemokin reseptörü tip 5) en PDBe-KB .