Yapışma G proteini-bağlı reseptör - Adhesion G protein-coupled receptor
Adezyon G protein-bağlı reseptörler ( adhezyon GPCR'leri ), embriyonik ve larva hücrelerinde, üreme sistemi hücrelerinde, nöronlarda, lökositlerde ve çeşitli tümörlerde geniş bir dağılıma sahip 33 insan protein reseptöründen oluşan bir sınıftır . Yapışma GPCR'leri metazoanlar boyunca bulunur ve ayrıca Monosiga brevicollis gibi tek hücreli koloni oluşturan koanoflagellatlarda ve Filasterea gibi tek hücreli organizmalarda bulunur. Adhezyon GPCR'lerini diğer GPCR'lerden ayıran tanımlayıcı özelliği, hibrit moleküler yapılarıdır. Yapışma GPCR'lerinin hücre dışı bölgesi son derece uzun olabilir ve hücre ve matris etkileşimlerini kolaylaştırma kabiliyeti ile bilinen çeşitli yapısal alanlar içerebilir. Bunların hücre dışı bölgesi zara yakın içeren KAZANÇ (GPCR Autoproteolsis indükleyen) etki alanı. Kristalografik ve deneysel veriler, bu yapısal olarak korunan alanın, birinci transmembran sarmalına yakın bir GPCR-proteolitik bölgede (GPS) otokatalitik işlemeye aracılık ettiğini göstermiştir. Otokatalitik işlem, hücre yüzeyinde bir heterodimerik reseptörün ekspresyonu ile sonuçlanan, kovalent olmayan bir şekilde ilişkili olan bir hücre dışı (α) ve bir membranı kapsayan (β) alt birime yol açar. Ligand profilleri ve in vitro çalışmalar, hücre yapışması ve göçünde GPCR'lerin yapışmasının bir rolü olduğunu göstermiştir. Genetik modelleri kullanan çalışma, GPCR'lerin yapışmasının birincil işlevinin, çeşitli organ sistemlerinde hücrelerin uygun şekilde konumlandırılmasıyla ilgili olabileceğini göstererek bu kavramı sınırlandırdı. Ayrıca, artan kanıtlar, yapışma GPCR'lerinin tümör hücresi metastazındaki rolünü ima eder. Adezyon GPCR'leri için bir dizi resmi G proteini-bağlı sinyalleme gösterilmiştir, ancak birçok reseptörün yetim reseptör durumu, potansiyel sinyal transdüksiyon yollarının tam karakterizasyonunu hala engellemektedir. 2011 yılında, yapışma GPCR'lerinin fizyolojik ve patolojik işlevlerinin araştırılmasını kolaylaştırmak için yapışma GPCR konsorsiyumu kuruldu.
sınıflandırma
GPCR süper ailesi, yaklaşık 800 gen içeren insan genomundaki en büyük gen ailesidir. Omurgalı üst familya filogenetik beş ana aileleri halinde gruplandırılmış gibi, Grafs sınıflandırma sistemi, hangi dahil önerilmiştir glutamat , rodopsin , Yapışma , Frizzled / Taste2 ve Secretin GPCR aileleri.
8 grupta ve 2 bağımsız reseptörde parçalanabilen 33 insan adezyon GPCR'si vardır. Grup I oluşur LPHN1 , LPHN2 , LPHN3 ve ETL . Grup II, CD97 , EMR1 , EMR2 , EMR3 ve EMR4'ten oluşur . Grup III, GPR123 , GPR124 ve GPR125'ten oluşur . Grup IV, CELSR1 , CELSR2 ve CELSR3'ten oluşur . Grup V, GPR133 ve GPR144'ten oluşur . Grup VI oluşur GPR110 , GPR111 , GPR113 , GPR115 ve GPR116 . Grup VII, BAI1 , BAI2 ve BAI3'ten oluşur . Grup VIII, GPR56 , GPR97 , GPR112 , GPR114 , GPR126 ve GPR64'ten oluşur . İki ek yapışma GPCR'si bu gruplara uymaz: VLGR1 ve GPR128 .
İnsan olmayanlar ve evrim
Yapışma GPCR'leri mantarlarda bulunur . Unikonts'un ortak bir atadan ayrılmasından yaklaşık 1275 milyon yıl önce ortaya çıkan cAMP reseptör ailesinden evrimleştiklerine inanılıyor . Birkaç mantarın hem kısa, 2-66 amino asit kalıntısı hem de uzun, 312-4202 amino asit kalıntısı olan yeni yapışma GPCR'leri vardır. Mantarların analizi, sekretin reseptör ailesi GPCR'lerinin olmadığını gösterdi; bu , bunların daha sonraki bir organizmada yapışma GPCR'lerinden evrimleştiğini düşündürür.
Teleost Takifugu rubriplerinin genom analizi, Ig-hepta/ GPR116'ya homoloji gösteren sadece iki yapışma GPCR'sine sahip olduğunu ortaya çıkarmıştır . Birlikte Fugu genom nispeten kompakt ve yapışma GPCR'lerin, sayısı ile sınırlıdır Tetraodon nigroviridis , bir başka türden kirpi balık , 29 yapışma GPCR'ler toplam, çok daha fazla yer alır.
Ligandlar
Yapışma GPCR'lerinin çoğu yetim reseptörlerdir ve bu reseptörlerin birçoğunu yetim bırakmaya yönelik çalışmalar devam etmektedir. Yapışma GPCR'leri, adlarını EGF gibi yapışma benzeri alanlara sahip N-terminal alanlarından ve hücreden hücreye ve hücreden hücre dışı matrise etkileşime girdikleri inancından alır. Birçok reseptör için ligandlar hala bilinmemekle birlikte, araştırmacılar GPCR'leri aktive edebilen bileşikleri araştırmak ve bu verileri gelecekteki ligand araştırmaları için kullanmak için ilaç kütüphanelerinden yararlanmaktadır.
Bir adezyon GPCR, GPR56 , bilinen bir liganda, nöral migrasyon inhibisyonunda rol oynayan kolajen III'e sahiptir. GPR56'nın insanlarda polimikrogiri nedeni olduğu ve kanser metastazında rol oynayabileceği gösterilmiştir . Kollajen III'ün GPR56'ya bağlanması N-terminalinde meydana gelir ve kısa bir amino asit dizisine daraltılmıştır. GPR56'nın N-terminali doğal olarak glikosillenir , ancak bu glikosilasyon kolajen III bağlanması için gerekli değildir. Kollajen III, GPR56 sonuçlanır vasıtasıyla sinyal göndermesinin Gα12 / 13 aktive RhoA .
sinyalizasyon
Yapışma GPCR'leri , standart GPCR sinyalleme modlarını takip etme ve Gαs , Gαq , Gαi ve Gα12/13 aracılığıyla sinyal verme yeteneğine sahip görünmektedir . Bugün itibariyle, yapışma GPCR'lerinin çoğu hala yetim reseptörlerdir ve sinyal yolları tanımlanmamıştır. Araştırma grupları, kimyasal ekranlar ve aşırı eksprese edilen hücrelerde ikinci haberci seviyelerinin analizi dahil olmak üzere çeşitli yöntemler kullanarak aşağı akış sinyal moleküllerini aydınlatmak için çalışıyor. Hücreler bir yapışma GPCR'sini aşırı ifade ederken, in vitro ilaçların eklenmesi , GPCR'yi aktive eden moleküllerin ve kullanılan ikinci habercilerin tanımlanmasına izin verdi.
GPR133 , adenilil siklazı aktive etmek için Gαs aracılığıyla sinyal gönderir . GPCR'lerin in vitro aşırı eksprese edilmesinin, bir ligand veya agonist yokluğunda reseptör aktivasyonu ile sonuçlanabileceği gösterilmiştir . GPR133'ün in vitro aşırı ekspresyonu ile raportör genlerde ve cAMP'de bir yükselme gözlemlendi. Aşırı ifade edilen GPR133'ün sinyallenmesi, bir N-terminali veya GPS bölünmesi gerektirmedi. 7TM bölgesindeki yanlış anlamlı mutasyonlar, sinyal kaybıyla sonuçlandı.
Latrofilin homologu LPHN1'in C. elegans'ta sinyal vermek için bir GPS gerektirdiği gösterilmiştir , ancak GPS yerinde bölünme gerekli değildi. Ayrıca, kısaltılmış bir 7 transmembran alanına sahip olmak, ancak sağlam bir GPS alanına sahip olmak, sinyal kaybıyla sonuçlandı. Bu, hem GPS'in hem de zar-ötesi alanın bozulmamış olmasının sinyalleşmede rol oynadığını ve GPS bölgesinin bir endojen ligandın gerekli bir parçası olarak hareket edebileceğini veya bunun gerekli bir parçası olabileceğini düşündürür.
GPR56'nın GPS sitesinde bölündüğü ve daha sonra 7TM alanı ile ilişkili kaldığı gösterilmiştir . N-terminalinin N342'ye (GPS'nin başlangıcı) kadar çıkarıldığı bir çalışmada, reseptör yapısal olarak aktif hale geldi ve Gα12/13'ün yukarı regülasyonu görüldü. Reseptörler aktif olduğunda, her yerde bulunurlar ve bir N-terminali olmayan GPR56, yüksek oranda her yerde bulunur.
bölünme
Birçok yapışma GPCR'si, birinci transmembran bölgesinin yanında yer alan GPCR proteoliz bölgeleri (GPS) olarak bilinen yüksek oranda korunmuş Cys açısından zengin motiflerde translasyon sonrası proteolitik olaylara maruz kalır. Bu siteye HL-S(T) sitesi denir. Bu protein parçalandığında, parçalar hücre yüzeyinde bir heterodimer olarak ifade edilir. Bu bölünmenin, korunmuş GAIN alanı aracılığıyla proteinin kendi içinden gerçekleştiği düşünülmektedir . Bu işlem, Ntn hidrolazlar ve dikenli proteinler gibi diğer oto-proteolitik proteinlerde bulunanlara benzer görünmektedir .
Etki Alanları
Yapışma GPCR'lerinin bir özelliği, genişletilmiş hücre dışı bölgeleridir. Bu bölge, genellikle yapısal olarak tanımlanmış çeşitli protein alanlarına ve bir zar proksimal KAZANÇ alanına sahip olan modüler bir yapıya sahiptir . Uygun şekilde adlandırılan Çok Büyük G protein-bağlı Reseptör 1 VLGR1'de hücre dışı bölge, neredeyse 6000 amino aside kadar uzanır. İnsan yapışma GPCR'leri , EGF benzeri ( Pfam PF00053 ), Cadherin ( Pfam PF00028 ), trombospondin ( Pfam PF00090 ), İmmünoglobulin ( Pfam PF00047 ), Pentraxin ( Pfam PF00354 ), Calx-beta ( Pfam PF03160 -zengin ) gibi alanlara sahiptir. ( Pfam PF00560 ). Omurgalı olmayan türlerde , Kringle , Somatomedin B ( Pfam PF01033 ), SRCR ( Pfam PF00530 ) dahil olmak üzere birçok başka yapısal motif , hücre dışı bölge ile birlikte bulunabilir. Bu alanların birçoğunun diğer proteinler içindeki protein-protein etkileşimlerine aracılık ettiği gösterildiğinden, bunların yapışma GPCR'lerinde aynı rolü oynadığına inanılmaktadır. Gerçekten de, yapışma GPCR'leri için birçok ligand keşfedilmiştir (ligandlar bölümüne bakınız). Yapışma GPCR'sinin çoğu, hücre dışı bölgelerinde yeni yapısal alanların açıklığa kavuşturulma olasılığını düşündüren, bilinen protein alanlarına çok az homolojiye sahip uzun amino asit uzantılarına sahiptir.
Roller
Bağışıklık sistemi
Bir dizi yapışma GPCR'si, bağışıklık sistemi içinde önemli rollere sahip olabilir. Özellikle, N-terminal EGF-benzeri alanlara sahip olan EGF-TM7 alt ailesinin üyeleri, ağırlıklı olarak, bağışıklık fonksiyonunda varsayılan bir rol öneren lökositlerle sınırlıdır. İnsan EGF‑TM7 ailesi, CD97, EMR1 (F4/80 reseptör ortoloğu) EMR2, EMR3 ve EMR4'ten ( insanlarda olası bir psödojen ) oluşur. İnsan kısıtlı EMR2 reseptörünün, monositler , dendritik hücreler ve nötrofiller dahil miyeloid hücreler tarafından eksprese edildiği , insan nötrofillerinin aktivasyonunda ve göçünde yer aldığı ve sistemik inflamatuar yanıt sendromundan (SIRS) muzdarip hastalarda yukarı regüle edildiği gösterilmiştir . EMR1, CD97'nin ayrıntıları gerekli. Yapışma‑GPCR beyin anjiyogenez inhibitörü 1 (BAI1), apoptotik hücrelerin bağlanması ve temizlenmesinde ve Gram-negatif bakterilerin fagositozunda potansiyel bir rol oynayan bir fosfatidilserin reseptörü görevi görür. GPR56'nın inflamatuar NK hücre alt grupları için bir belirteç olduğu ve sitotoksik lenfositler tarafından eksprese edildiği gösterilmiştir.
nöronal gelişim
GPR126 , Schwann hücre miyelinasyonu için gereklidir . Hem de bu yapışma GPCR'nin Knockout'lar Danio rerio ve Mus musculus promyelinating aşamada durması ile sonuçlanabilir. Schwann hücreleri, miyelinli veya miyelinsiz hücreler oluşturmak için periferik sinirlere göç eden nöral krestten kaynaklanır. GPR126 nakavtlarında, bu öncü hücreler, yaklaşık 1.5 kez sarıldığı promiyelinizan aşamaya kadar gelişir. Miyelinizasyon, promiyelinizan aşamada durdurulur ve balıklarda miyelin temel proteini saptanamaz. Balıklarda bu, miyelin temel protein ekspresyonunu kurtaran gelişim sırasında forskolin eklenerek kurtarılabilir .
Kemik iliği ve hematopoietik kök hücreler
GPR56 , kemik iliği ve hematopoietik kök hücreler arasındaki etkileşimlerde rol oynayabilir.
Hastalık
GPR56, GPR126 ve VLRG1 dahil olmak üzere bir dizi adezyon GPCR'sinde fonksiyon mutasyonlarının kaybı gösterilmiştir. Birçok mutasyon, GAIN alanı içinde hücre yüzeyi ekspresyonunun azalması veya otoproteolizin inhibisyonu yoluyla işlevi etkiler. GPR56'daki mutasyonlar, insanlarda anormal nöronal göç ve yüzey ektopileri ile karakterize edilen bilateral frontoparietal polimikrogiri ile sonuçlanır. GPR126'nın Varyantları, adolesan idiyopatik skolyoz ile ilişkilendirilmiş ve ayrıca şiddetli artrogripoz multipleks konjenitadan sorumludur . EMR2'nin GAIN alanı içindeki fonksiyon mutasyonlarının kazanımının, mast hücreleri tarafından aşırı degranülasyona yol açarak vibrasyonlu ürtiker ile sonuçlandığı gösterilmiştir .