Tip 1 düzenleyici T hücresi - Type 1 regulatory T cell
1 regülatör hücreleri Tip veya Tr1 ( T R 1 ) hücreleri, bir sınıfıdır düzenleyici T hücrelerinin CD4 + bir alt kümeleri olarak periferik bağışıklık katılan T hücreleri . Tr1 hücreleri, herhangi bir orijinli antijenlere karşı toleransı düzenler. Tr1 hücreleri kendi kendine veya kendi kendine olmayan antijene özgüdür ve anahtar rolü, otoimmünite ve graft vs. host hastalığında periferik toleransı indüklemek ve sürdürmek ve doku iltihabını bastırmaktır.
Karakterizasyon ve yüzey molekülleri
İnsanlarda ve farelerde Tr1 hücreleri için spesifik hücre yüzeyi markörleri, CD4 + CD49b + LAG-3 + CD226 + ' dır ve bunlardan LAG-3 + ve CD49b + vazgeçilmezdir. LAG-3, hücrelerde TCR aracılı sinyal iletimini negatif olarak düzenleyen, Tr1 hücreleri üzerindeki bir zar proteinidir . LAG-3, dendritik hücreleri (DC'ler) aktive eder ve Tri hücrelerinin antijen spesifikliği için gerekli olan antijene özgü T-hücre yanıtını geliştirir. CD49b, integrin ailesine aittir ve birçok (hücre dışı) matris ve matris olmayan moleküller için bir reseptördür. CD49b, Tr1 hücrelerinin farklılaşmasına ve işlevine çok az katkı sağlar.
Karakteristik olarak yüksek seviyelerde IL-10, IFNy, IL-5 ve ayrıca TGF-β üretirler ancak IL-4 veya IL-2 üretmezler IL-10'un üretimi, diğer T-yardımcı hücre tiplerinin üretiminden çok daha hızlıdır .
Tr1 hücreleri, FOXP3'ü yapısal olarak eksprese etmez, ancak aktivasyonları üzerine ve CD25 + FOXP3 + düzenleyici hücrelerden daha küçük miktarlarda yalnızca geçici olarak eksprese eder. FOXP3, Tr1 indüksiyonu veya işlevi için gerekli değildir . Ayrıca GATA-3 (ROG) baskılayıcısını da ifade ederken, CD25 + FOXP3 + düzenleyici hücreler bunu yapmaz. ROG daha sonra Th2 hücreleri için karakteristik bir transkripsiyon faktörü olan GATA-3'ü dowregüle eder .
Tr1 hücreleri, glukokortikoid ile indüklenen tümör nekroz faktörü alıcısı (düzenleyici faktörlerinin yüksek seviyelerini ifade GITR ), OX40 ( CD134 ) ve tümör nekroz faktörü alıcısı ( TNFRSF9 ). İstirahat insan Tr1 hücreleri Th1 ilişkili ifade kemokin reseptörlerini CXCR3 ve CCR5 ve Th2 bağlantılı CCR3, CCR4 ve CCR8 . Aktivasyon üzerine, Tr1 hücreleri tercihen CCR8 için bir ligand olan I-309'a yanıt olarak göç eder.
Tr1 aracılı bastırma mekanizması
Tr1 hücrelerinin baskılayıcı ve tolerans indükleyici etkisine esas olarak sitokinler aracılık eder. Hücreden hücreye temas, dendritik hücrelerin modülasyonu, metabolik bozulma ve sitoliz gibi diğer mekanizma da onlar için mevcuttur. Düzenleyici etkilerini gösterebilmek için in vivo Tr1 hücrelerinin aktive edilmesi gerekir.
bastırma mekanizmaları
- aracılı sitokinler
Tr1 hücreleri büyük miktarda baskılayıcı sitokin IL-10 ve TGF-β salgılar. IL-10, IL-2, IFNy ve GM-CSF üretimini bloke ederek T hücrelerini doğrudan inhibe eder ve B hücreleri üzerinde tolerojenik etkiye sahiptir ve diğer düzenleyici T hücrelerinin farklılaşmasını destekler . IL-10, antijen sunan hücreler (APC) üzerindeki MHC II moleküllerini ve yardımcı uyarıcı molekülleri dolaylı olarak aşağı regüle eder ve onları ILT-3, ILT-4 ve HLA-G gibi tolerojenik molekülleri yukarı regüle etmeye zorlar.
- Hücreden hücreye iletişim:
Tip 1 düzenleyici T hücreleri, baskılayıcı işlevi uyguladıkları inhibitör reseptör CTLA-4'ü oluşturur.
- Metabolik bozulma:
Tr1 hücreleri ektoenzimler CD39 ve CD73'ü eksprese edebilir ve efektör T hücre proliferasyonunu ve bunların sitokin üretimini in vitro baskılayan adenosin ürettiğinden şüphelenilmektedir.
- Sitolitik aktivite:
Tr1 hücreleri hem Granzim A hem de granzim B'yi eksprese edebilir. Yakın zamanda, Tri hücrelerinin in vitro ve ayrıca ex vivo olarak spesifik olarak miyeloid kökenli hücreleri parçaladığı , ancak diğer APC veya T veya B lenfositlerini değil gösterildi. Sitoliz, miyeloid kökenli antijen sunan hücrelerin sayısını azaltarak bağışıklık tepkisini dolaylı olarak bastırır.
farklılaşma
Tr 1 hücreleri, öncül naif T hücrelerinden kaynaklanan indüklenebilirdir. Ex vivo ve in vivo olarak ayırt edilebilirler. Tr1 hücrelerinin in vivo, ex vivo ve in vitro indüksiyon yolları farklıdır ve aynı zamanda birçok farklı yaklaşımı kapsar, ancak moleküler mekanizma korunmuş gibi görünmektedir.
IL-27, TGF-β ile birlikte Tr1 benzeri özelliklere sahip IL-10 üreten düzenleyici T hücrelerini indükler. IL-27 tek başına IL-10 üreten Trl hücrelerini indükleyebilir, ancak TGF-β yokluğunda hücreler hem IFN-y hem de IL-10'dan büyük miktarlarda üretir. IL-6 ve IL-21 ayrıca farklılaşmanın kendisini daha sonra başlatacağına inanılan IL-10 üretimi için gerekli transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu düzenledikleri için farklılaşmada da rol oynar.
Tip 1 düzenleyici hücre farklılaşması için önerilen transkripsiyon biyobelirteçleri şunlardır :
- kas aponörotik fibrosarkom(c-Maf)
- aril hidrokarbon reseptörü (AhR)
- interferon düzenleyici faktör 4 (IRF4)
- GATA-3'ün (ROG) baskılayıcısı
- erken büyüme tepkisi proteini 2 (Egr-2)
Bu transkripsiyonel faktörlerin ekspresyonu, IL-6 tarafından IL-21 ve IL-2'ye bağlı şekilde yürütülür.
Klinik tezahür ve uygulama
Tr1 hücreleri, GvHD , allogreft reddi, otoimmünite ve kronik inflamatuar hastalıklar dahil olmak üzere birçok T hücresi aracılı hastalığı önleme, bloke etme ve hatta iyileştirme anlamında büyük bir klinik potansiyele sahiptir . İlk başarılı testler, fare modellerinde ve insanlarda da yapıldı.
Transplantasyon araştırması, alıcı alloantijenlerine yanıt olarak donör Tr1'in, kemik iliği transplantasyonundan sonra GvHD'nin yokluğu ile ilişkili olduğu bulunurken, azalmış Tr1 sayısının belirgin şekilde şiddetli GvHD ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Romatoid artritli hastaların iltihaplı sinovyumunda ve periferik kanında da IL-10 CD4+ üreten hücre düzeylerinde azalma gözlendi.
Crohn hastalığıyla ilgili Tr1 hücre tedavisinin klinik deneylerinin Faz I/II'si başarılı olmuştur ve güvenli görünmektedir ve genel bir bağışıklık baskılanmasına yol açmamaktadır.