Tolerojenik dendritik hücre - Tolerogenic dendritic cell
Tolerojenik dendritik hücreler (diğer adıyla tol-DC'ler , tDC'ler veya DCreg'ler ), bağışıklık sistemini baskılayıcı özelliklere sahip, çeşitli antijenlere karşı bağışıklık sistemini tolerojenik duruma hazırlayan heterojen dendritik hücre havuzudur . Bu tolerojenik etkiler çoğunlukla düzenlenmesi yoluyla aracılık edilen T hücrelerinin , örneğin, T hücresi uyarıcı olarak anerji , T hücre apoptosis ve indüksiyonu Tregs . Tol-DC'ler ayrıca anti-inflamatuar sitokinler üreterek yerel mikro ortamı tolerojenik duruma doğru etkiler .
Tol-DC'ler soy spesifik değildir ve bağışıklık baskılayıcı işlevleri, aktivasyon ve/veya farklılaşma durumlarından kaynaklanır. Genel olarak, tüm dendritik hücre tiplerinin özellikleri, pro veya anti-inflamatuar sitokinlerin varlığı gibi lokal mikro-ortamlardan yüksek oranda etkilenebilir, bu nedenle tol-DC'lerin tolerojenik özellikleri genellikle bağlama bağlıdır ve hatta sonunda pro-inflamatuar olarak geçersiz kılınabilir. fenotip .
Tolerojenik DC'ler, otoimmün hastalıkların, alerjik hastalıkların ve transplant reddinin tedavisi için potansiyel bir strateji sunar. Ayrıca, insanlarda Ag-spesifik tolerans, Ag-darbeli ex vivo oluşturulmuş tolerojenik DC'ler ile aşılama yoluyla in vivo olarak indüklenebilir . Bu nedenle, tolerojenik DC'ler umut verici önemli bir terapötik araçtır.
Dentritik hücreler
Dendritik hücreler (DC'ler) ilk olarak 1973'te Ralph M. Steinman tarafından keşfedildi ve tarif edildi . Doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık arasında bir köprü oluştururlar ve bağışıklık tepkilerinin başlatılmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynarlar. DC'ler hemen hemen tüm vücut yüzeylerini doldururlar ve patojenleri doğrudan öldürmezler, antijenleri kullanır ve ardından proteolitik aktiviteleri ile peptitlere indirgerler. Daha sonra bu peptitleri hücre yüzeylerinde MHC molekülleri ile birlikte kompleksler halinde sunarlar . DC'ler aynı zamanda saf T hücrelerini aktive edebilen ve antijene özgü bağışıklık tepkilerini indükleyebilen tek hücre tipidir.
Bu nedenle, tolerans ve bağışıklık tepkisi arasındaki dengede rolleri çok önemlidir.
Tolerojenik dendritik hücreler
Tolerojenik DC'ler, T hücresi klonal delesyonunun indüklenmesi, T hücresi anerjisi ve düzenleyici T (Treg) hücrelerinin üretilmesi ve aktivasyonu yoluyla merkezi ve periferik toleransın korunmasında esastır. Bu nedenle, tolerojenik DC'ler, alerjik hastalıkların, otoimmün hastalıkların (örn. tip 1 diyabet, multipl skleroz, romatoid artrit) veya transplant reddinin tedavisi için spesifik hücresel terapi için olası adaylardır.
Tolerojenik DC'ler genellikle yüzeylerinde karakteristik olarak düşük kostimülatör (örneğin CD80, CD86) ve MHC molekülleri ekspresyonu ile olgunlaşmamış veya yarı olgun bir fenotip sergiler. Tolerojenik DC'ler ayrıca olgun DC'ler olarak farklı sitokinler de üretir (örn. anti-inflamatuar sitokinler interlökin (IL)-10, dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF-β)). Ayrıca, tolerojenik DC'ler ayrıca çeşitli inhibitör yüzey moleküllerini (örneğin programlanmış hücre ölümü ligandı (PDL)-1, PDL-2) ifade edebilir veya metabolik parametreleri modüle edebilir ve T hücresi tepkisini değiştirebilir. Örneğin, tolerojenik DC'ler, indoleamin 2,3-dioksijenaz (IDO) veya heme oksijenaz-1 (HO-1) gibi enzimleri serbest bırakabilir veya indükleyebilir. IDO, triptofanın N-formilkynurenin'e indirgenmesini teşvik ederek T hücresi proliferasyonunun azalmasına yol açar, HO-1 ise hemoglobinin bozunmasını katalize ederek monoksit üretimi ve daha düşük DC immünojenikliği ile sonuçlanır. Bunun yanı sıra, tolerojenik DC'ler ayrıca Treg farklılaşmasını indükleyen retinoik asit (RA) üretebilir.
İnsan tolerojenik DC'leri, çeşitli immünosupresif ilaçlar veya biyomediatörler tarafından indüklenebilir. İmmünosupresif ilaçlar, örneğin kortikosteroid deksametazon, rapamisin, siklosporin veya asetilsalisilik asit, birlikte uyarıcı moleküllerin düşük ekspresyonuna, MHC'nin azaltılmış ekspresyonuna, inhibitör moleküllerin daha yüksek ekspresyonuna (örn. PDL-1) veya daha yüksek IL-10 veya IDO salgılanmasına neden olur. Ek olarak, inhibitör sitokinler IL-10 veya TGF-β ile inkübasyon, tolerojenik fenotip oluşumuna yol açar. Diğer aracılar da tolerojenik DC oluşumunu etkiler, örneğin D3 vitamini, D2 vitamini, hepatosit büyüme faktörü veya vazoaktif bağırsak peptidi. İn vitro DC üretimi için en eski ve en çok kullanılan sitokin kokteyli GM-CSF/IL-4'tür.
Tolerojenik DC'ler, spesifik immünoterapi için potansiyel bir aday olabilir ve bunların enflamatuar, otoimmün ve alerjik hastalıkların tedavisinde ve ayrıca transplant tıbbında kullanılması için çalışılır. Tolerojenik DC'lerin önemli ve ilginç özelliği, aynı zamanda, T-hücresi aracılı immünosupresyona yol açan ikincil lenf organlarına doğru göç kapasitesidir. Tolerojenik DC'leri insanlara aktarmak için ilk deneme 2001 yılında Ralph Steinman'ın grubu tarafından yapılmıştır. DC uygulaması ile ilgili olarak son yıllarda insanlarda çeşitli uygulamalar kullanılmıştır. Tolerojenik DC'ler, örneğin Crohn hastalığından mustarip hastalarda intraperitoneal olarak, diyabet ve romatoid artrit hastalarında intradermal olarak, romatoid artrit hastalarında subkutan olarak ve romatoid ve inflamatuar artriti olan hastaların eklemlerine artroskopik enjeksiyonlar yoluyla enjekte edilmiştir.
Bu nedenle, düzenleyici fonksiyon kaybını ve bir immünostimülatör aktiviteye geçişi dışlamak için stabil bir fenotip için tolerojenik DC'leri test etmek gereklidir.
Karakteristik yüzey molekülleri
Tol-DC'ler soy spesifik olmamasına rağmen, genellikle immünojenik yardımcı uyarıcı moleküllere kıyasla daha fazla hücre yüzeyi immün baskılayıcı moleküller ve faktörler ifade ederler. İnhibitör moleküllerin daha yüksek ifadesi, tolerojenik yetenekleri ile ilişkilidir.
Bu moleküller şunlardır: PD-L1, immünoglobulin benzeri transkriptler ILT (ILT3/4/5), B7-H1 , SLAM, DEC-205 . Tolerojenik etki, Jagged-1'in DC'ler üzerinde aşırı ekspresyonu ile de gösterilmiştir, bu da TGF-b üreten antijene özgü T düzenleyici hücreleri indüklemiştir .
Tolerojenite mekanizması
Tol-DC'ler merkezi ve çevresel toleransı destekler. Bu tolerojenik özellikler, T hücrelerinin silinmesi, Treg'lerin ve enerji verilmiş T hücrelerinin indüklenmesi, ardından PD-L1 ve PD-L2 , heme oksijenaz 1 , HLA-G , CD95L , TNF ile ilişkili apoptoz indükleyici gibi immünomodülatör moleküllerin ekspresyonu ile yürütülür. ligandlar , galektin-1 ve DC-SIGN ve IL-10 , TGF-b, indoleamin 2,3-dioksijenaz (IDO), IL-27 ve NO gibi immünosupresif moleküllerin üretimi .
tol-DC'lerin farklılaşmasında sitokinler ve moleküller
Tol-DC'ler çeşitli uyaranlarla indüklenebilir. IL-10, IL-27, TGF-b1, hepatosit büyüme faktörü , vazoaktif bağırsak peptidi , retinoid asit , vitamin D3 , kortikosteroidler , rapamisin , siklosporin , takrolizm , aspirin ve AhR ligandları .
Tolerans sağlayan aşılama
Şu anda insan tolerojenik DC'lerinin iki alt popülasyonu karakterize edilmektedir: CD83 yüksek CCR7 + ve CD83 düşük CCR7 − IL-10DC'ler. CD83 yüksek IL-10DC'ler, enflamatuar koşullar altında stabil bir fenotip sergiler ve ikincil lenfoid organlara göç sağlayarak daha yüksek göç kapasitesi gösterir. Bu nedenle, CD83 yüksek IL-10DC'ler , in vivo tolerans indükleyen aşılama çalışmaları için umut verici ve büyük adaylar olabilir .
2011 yılında Giannoukakis ve ark. tip I diyabetli hastalarda otolog DC aşılamasının randomize, çift kör faz I çalışmasının yayınlanmış sonuçları. Bu hücrelerle tedavi güvenliydi ve iyi tolere edildi.
Tolerojenik dendritik hücre popülasyonları
Tolerojenik dendritik hücre havuzunun tamamı iki büyük gruba ayrılabilir - Doğal olarak oluşan tolerojenik DC'ler ve indüklenmiş tolerojenik DC'ler.
Doğal olarak oluşan tolerojenik dendritik hücreler.
Doğal tol-DC'ler çoğunlukla tolerojenik ortamda bulunur. Bu ortamlarda sunulan anti-inflamatuar sitokinler tarafından tolerojenik durumlarında korunurlar, ancak inflamatuar sinyaller tarafından immünojenik olmaları için kolayca geçersiz kılınabilirler. Bağırsak, akciğer, deri, kan ve karaciğer dokularında bulunabilirler. Henüz başka yerlerde bile bulunacakları bekleniyor.
Tolerojenik özelliklere sahip olgunlaşmamış ve yarı olgun dendritik hücreler (iDC'ler)
Tolerojenik etkileri, çoğunlukla antijen sunma yeteneklerine rağmen immünojenik yardımcı uyarıcı moleküllerin olmamasından kaynaklanmaktadır. Bu fenomen, T hücrelerinin anerjisine neden olur. T hücrelerinin iDC'ler tarafından tekrarlı olarak uyarılması, onları Treg'lere dönüştürebilir Olgunlaşmamış ve yarı olgun dendritik hücreler, kararlı durum koşulları altında tolerojeniktir ve bir kez pro-inflamatuar ortama maruz kaldıklarında ayrıca immünojenik hale gelebilirler.
Uyarılmış tolerojenik dendritik hücreler
Tol-DC'ler kimyasallar, patolojik koşullar veya moleküler modifikasyonlar tarafından indüklenebilir.
Patojen kaynaklı tolerojenik DC
Bazı patojenler, konakçının bağışıklık toleransını ele geçirebilir ve çevrelerinde Treg'leri indükleyebilir.
Tümör kaynaklı tolerojenik DC
Tümörler ayrıca, stromalarında ve lenf düğümlerini boşaltan Treg'lerin farklılaşması ve birikmesiyle sonuçlanan tol-DC'leri indüklemenin yollarını geliştirdi.
Farmakolojik olarak indüklenen tolerojenik DC'ler
Yukarıda zaten belirtildiği gibi, birçok farmakolojik madde, kortikosteroidler, rapamisin, siklosporin, takrolizm, aspirin dahil olmak üzere tol-DC'leri indükleyebilir.
Genetik olarak indüklenen tolerojenik DC'ler
Genetik manipülasyonlar, gen yıkımı, nakavt, transgenik aşırı protein ekspresyonu ve diğerleri gibi DC'lere tolerojenik özellikler kazandırmak için kullanılabilir.