TLR9 - TLR9
Toll benzeri reseptör 9 a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını TLR9 geni . TLR9 ayrıca CD289 olarak da belirlenmiştir ( farklılaşma kümesi 289). Toll benzeri reseptör (TLR) ailesinin bir üyesidir . TLR9, dendritik hücreler, makrofajlar, doğal öldürücü hücreler ve diğer antijen sunan hücreler dahil olmak üzere bağışıklık sistemi hücrelerinde ifade edilen önemli bir reseptördür. TLR9, tercihen bakteri ve virüslerde bulunan DNA'yı bağlar ve bir pro-inflamatuar sitokin tepkisine yol açan sinyal kaskadlarını tetikler. Kanser, enfeksiyon ve doku hasarı, TLR9 ekspresyonunu ve aktivasyonunu modüle edebilir. TLR9, otoimmün hastalıklarda da önemli bir faktördür ve otoimmün inflamasyonu düzenlemeye yardımcı olan sentetik TLR9 agonistleri ve antagonistleri hakkında aktif araştırmalar vardır.
İşlev
TLR ailesi, patojen tanıma ve doğuştan gelen bağışıklığın aktivasyonunda temel bir rol oynar . TLR'ler, memeli TLR'leri ve Drosophila transmembran proteini Toll arasında görülen yapı ve fonksiyondaki yüksek derecede koruma için adlandırılır . TLR'ler, hücre yüzeyinde ve endositik bölmede eksprese edilen transmembran proteinlerdir ve enfeksiyöz ajanlar üzerinde eksprese edilen patojenle ilişkili moleküler paternleri (PAMP'ler) tanır ve doğuştan gelen bağışıklık ve sonraki adaptif bağışıklık için gerekli sitokinlerin üretimini indüklemek için sinyalleşmeyi başlatır . Çeşitli TLR'ler, farklı ifade modelleri sergiler.
Bu gen tercihen dalak , lenf düğümü , kemik iliği ve periferik kan lökositleri gibi bağışıklık hücresi açısından zengin dokularda eksprese edilir . Farelerde ve insanlarda yapılan çalışmalar, bu reseptörün , doğuştan gelen bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için bakteri DNA'sındaki metillenmemiş CpG dinükleotitlerine hücresel tepkiye aracılık ettiğini göstermektedir .
TLR9 genellikle DNA moleküllerindeki metillenmemiş CpG dizileri tarafından aktive edilir . Aktive edildiğinde, TLR9 endoplazmik retikulumdan Golgi aygıtına ve lizozomlarına hareket eder ve burada sinyal yolundaki birincil protein olan MyD88 ile etkileşime girer. TLR9, hücre yüzeyinde otoimmüniteye yol açabilecek tam protein ekspresyonunu önlemek için bu aşamada parçalanır. Bakteri genomları veya viral DNA ile karşılaştırıldığında omurgalı genomlarında CpG bölgeleri nispeten nadirdir (~%1). TLR9, B lenfositleri , monositler , doğal öldürücü (NK) hücreler , keratinositler , melanositler ve plazmasitoid dendritik hücreler gibi bağışıklık sisteminin çok sayıda hücresi tarafından ifade edilir . TLR9 hücre içinde, endozomal bölmelerde eksprese edilir ve CpG motifleri açısından zengin DNA'ya bağlanarak bağışıklık sistemini viral ve bakteriyel enfeksiyonlara karşı uyarma işlevi görür. TLR9 sinyalleri , tip I interferon , IL-6, TNF ve IL-12 gibi sitokinlerin üretimiyle sonuçlanan proinflamatuar reaksiyonları başlatan hücrelerin aktivasyonuna yol açar . TLR9'un bakteriyel veya viral genomlarda bulunan metillenmemiş CpG dışındaki nükleotitleri tanıyabildiğine dair yeni kanıtlar da vardır. TLR9'un DNA:RNA hibritlerini tanıdığı gösterilmiştir.
Viral olmayan kanserde rol
Kanser sırasında TLR9 ekspresyonunun ilerlemesi, kanser tipine göre büyük ölçüde değişir. TLR9, birçok kanser türü için heyecan verici yeni bir belirteç bile sunabilir. Meme kanseri ve renal hücreli karsinomun her ikisinin de TLR9 ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir. Bu durumlarda daha yüksek seviyeler daha iyi sonuçlara karşılık gelir. Tersine, çalışmalar meme kanseri ve yumurtalık kanseri hastalarında daha yüksek seviyelerde TLR9 ekspresyonu göstermiştir ve kötü prognoz, prostat kanserinde daha yüksek TLR9 ekspresyonu ile ilişkilidir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve gliomanın da TLR9 ekspresyonunu yukarı regüle ettiği gösterilmiştir. Bu sonuçlar oldukça değişken olmakla birlikte, TLR9 ifadesinin istila ve çoğalma kapasitesini arttırdığı açıktır. Kanserin TLR9 ekspresyonunun modifikasyonunu mu indüklediği yoksa TLR9 ekspresyonunun kanserin başlangıcını mı hızlandırdığı belirsizdir, ancak kanser gelişimini düzenleyen mekanizmaların çoğu TLR9 ekspresyonunda da rol oynar. DNA hasarı ve p53 yolu TLR9 ekspresyonunu etkiler ve tümör hücrelerinin hipoksik ortamı kesinlikle TLR9 ekspresyonunu indükler, kanserli hücrelerin proliferasyon yeteneğini daha da arttırır. Hücresel stresin ayrıca TLR9 ifadesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Kanser ve TLR9'un ileri beslemeli bir ilişkiye sahip olması mümkündür, burada birinin ortaya çıkması diğerinin yukarı regülasyonuna yol açar. Birçok virüs, önce hücreyi enfekte etmek (aşağı regüle) ve ardından kanserin başlangıcını tetiklemek (yukarı regüle) için belirli TLR9 ekspresyon modellerini indükleyerek bu ilişkiden yararlanır.
Onkojenik viral enfeksiyonda ekspresyon
İnsan papilloma virüsü (HPV)
İnsan papilloma virüsü, tedavi edilmediği takdirde epitel lezyonlarına ve rahim ağzı kanserine yol açabilen yaygın ve yaygın bir hastalıktır. HPV enfeksiyonu, keratinositlerde TLR9 ekspresyonunu inhibe ederek IL-8 üretimini ortadan kaldırır. Bununla birlikte, onkojenik virüsler tarafından TLR9'un inhibisyonu geçicidir ve uzun süreli HPV'si olan hastalar aslında servikal hücrelerde daha yüksek seviyelerde TLR9 ekspresyonu gösterirler. Aslında, ekspresyondaki artış o kadar şiddetlidir ki, TLR9 rahim ağzı kanseri için bir biyobelirteç olarak kullanılabilir. HPV ile indüklenen epitel lezyonu, kanser ilerlemesi ve TLR9 ekspresyonu arasındaki ilişki halen araştırılmaktadır.
Hepatit B virüsü (HBV)
Hepatit B virüsü, pDC'lerde ve B hücrelerinde TLR9 ekspresyonunu aşağı regüle ederek IFNa ve IL-6 üretimini yok eder. Ancak, tıpkı HPV'de olduğu gibi, hastalık ilerledikçe TLR9 ekspresyonu yukarı doğru düzenlenir. HBV, hipoksik bir hücresel ortama yol açan onkojenik bir dönüşümü indükler. Bu ortam , TLR9'a bağlanabilen CpG bölgelerine sahip mitokondriyal DNA'nın salınmasına neden olur . Bu, enfeksiyonun önleyici erken evrelerinin aksine, tümör hücrelerinde TLR9'un aşırı ekspresyonunu indükler.
Epstein-Barr virüsü (EBV)
Epstein-Barr virüsü, diğer onkojenik virüsler gibi, B hücrelerinde TLR9 ekspresyonunu azaltarak TNF ve IL-6 üretimini azaltır. EBV'nin transkripsiyon, translasyon ve protein seviyesinde TLR9 ekspresyonunu değiştirdiği rapor edilmiştir.
poliomavirüs
Polyomavirüs ailesinin virüsleri, keratinositlerde TLR9 ekspresyonunu yok ederek IL-6 ve IL-8 salınımını inhibe eder. Ekspresyon, antijen proteinlerinin transkripsiyonu inhibe ettiği promotörde düzenlenir. HPV ve HBV enfeksiyonuna benzer şekilde, muhtemelen katı tümör ortamının hipoksik doğası nedeniyle hastalık ilerledikçe TLR9 ekspresyonu artar.
Enflamasyon yanıtının klinik önemi
TLR9, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve eritema nodozum leprosumda (ENL) önemli bir oyuncu olarak tanımlanmıştır. TLR9 kaybı, SLE'nin ilerlemesini şiddetlendirir ve dendritik hücrelerin artan aktivasyonuna yol açar. TLR9 ayrıca SLE'de IgA ve IFN-a salınımını kontrol eder ve reseptör kaybı her iki molekülün daha yüksek seviyelerine yol açar. SLE'de TLR9 ve TLR7'nin zıt etkileri vardır. TLR9 inflamatuar yanıtı düzenlerken TLR7 inflamatuar yanıtı destekler. TLR9, ENL'de ters bir etkiye sahiptir. TLR9, ENL hastalarının monositlerinde yüksek seviyelerde eksprese edilir ve proinflamatuar sitokinler TNF, IL-6 ve IL-1β'nın salgılanmasıyla pozitif olarak bağlantılıdır. TLR9 agonistleri ve antagonistleri, çeşitli enflamatuar durumların tedavisinde faydalı olabilir ve bu alandaki araştırmalar aktiftir. Otoimmün tiroid hastalıklarının ayrıca periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC'ler) üzerinde TLR9 ekspresyonundaki bir artışla korele olduğu gösterilmiştir. Otoimmün tiroid hastalıkları olan hastalarda ayrıca TLR9 için bir ligand görevi gören nükleer protein HMGB1 ve RAGE proteini daha yüksek seviyelerde bulunur. HMGB1, parçalanmış veya hasar görmüş hücrelerden salınır. HMGB1-DNA kompleksi daha sonra RAGE'ye bağlanır ve TLR9'u aktive eder. TLR9, NF-κB ifadesini artıran bir adaptör molekül olan MyD88 ile çalışabilir. Ancak otoimmün tiroid hastalıkları da MyD88'den bağımsız yolakların duyarlılığını artırır. Bu yollar nihayetinde otoimmün tiroid hastalıkları olan hastalar için PMBC'lerde proinflamatuar sitokinlerin üretimine yol açar. Otoimmün hastalıklar, apoptoz geçiren ve antijen sunan hücreler tarafından yutulan aktive edilmiş hücreler tarafından da tetiklenebilir. Hücrelerin aktivasyonu, konakçı DNA'nın CpG bölgelerini açığa çıkaran demetilasyona yol açar ve TLR9 yoluyla bir enflamatuar yanıtın etkinleştirilmesine izin verir. TLR9'un metillenmemiş DNA'yı da tanıması mümkün olsa da, TLR9'un şüphesiz fagositozun neden olduğu otoimmünitede bir rolü vardır.
Kalp sağlığındaki rolü
TLR9 yolaklarının aracılık ettiği enflamatuar tepkiler, insan mitokondriyal DNA'sında bulunan metillenmemiş CpG dizileri tarafından aktive edilebilir. Genellikle, hasarlı mitokondri, kardiyomiyositlerde otofaji yoluyla sindirilir ve mitokondriyal DNA, DNase II enzimi tarafından sindirilir. Bununla birlikte, lizozom/otofaji yolu aracılığıyla sindirimden kaçan mitokondri, NF-κB yolu aracılığıyla TLR9'un neden olduğu iltihabı aktive edebilir. Basınç yüklenmesi olan kalplerde TLR9 ekspresyonu, hasarlı mitokondri ve TLR9'da CpG bağlanma bölgesinin aktivasyonu nedeniyle artan inflamasyona yol açar.
Halihazırda miyokard enfarktüsü geçirmiş kişilerde TLR9'un kalp sağlığında rol oynayabileceğine dair kanıtlar vardır. Murin denemelerinde, TLR9 eksikliği olan farelerde daha az miyofibroblast proliferasyonu görüldü, bu da kalp kası iyileşmesinin TLR9 ekspresyonuna bağlı olduğu anlamına geliyor. Ayrıca, B sınıfı CpG dizileri, bağışıklık tepkilerinde pro-inflamatuar reaksiyonları başlatan aynı yol olan NF-KB yolu yoluyla fibroblastların proliferasyonunu ve farklılaşmasını indükler. TLR9, kalp krizi sonrası fibroblastlarda, miyofibroblastlara farklılaşmalarını ve sol ventrikül dokusunun onarımını hızlandırmalarını sağlayan spesifik aktivite gösterir. Miyokard enfarktüsünün aksine, iyileşen kalplerdeki kardiyomiyositler, TLR9/NF-κB yolu yoluyla bir inflamasyon yanıtı indüklemez. Bunun yerine, yol, fibroblastların çoğalmasına ve farklılaşmasına yol açar.
Bir immünoterapi hedefi olarak
CpG motifini içeren yapay DNA oligonükleotitlerinin uygulanmasını içeren, test edilmekte olan yeni immünomodülatör tedaviler vardır . CpG DNA'nın astım, kansere karşı bağışıklık uyarımı, patojenlere karşı bağışıklık uyarımı gibi alerjilerin tedavisinde ve aşılarda yardımcı maddeler olarak uygulamaları vardır.
TLR9 agonistleri
- Lefitolimod (MGN1703), ipilimumab (Yervoy) ile kombinasyon halinde ilerlemiş katı maligniteleri olan hastaları tedavi etmek için klinik denemelere başlamıştır.
- Devam eden çalışmalar, Merck tarafından geliştirilen bir anti-PD-1 tedavisi olan pembrolizumab (Keytruda) ile kombinasyon halinde SD-101'i araştırmaktadır .
- Bristol-Myers Squibb tarafından anti-PD-1 refrakter melanom hastalarında geliştirilen bir anti-CTLA-4 tedavisi olan ipilimumab ile kombinasyon halinde tilsotolimod (IMO-2125) ile bir Faz 1/2 denemesi devam etmektedir . FDA ayrıca , PD-1 refrakter metastatik melanomun tedavisi için ipilimumab ile kombinasyon halinde tilsotolimod için hızlı yol tanımı verdi. Aynı popülasyonda bir faz 3 küresel denemesi (NCT03445533) 2018'de başladı.
Protein etkileşimleri
- TLR9'un RNF216 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .
- Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) yapısal olarak TLR9'a bağlıdır.
- Agatolimod gibi CpG Oligodeoksinükleotidleri ile aktive edilebilir .
Referanslar
Dış bağlantılar
- TLR9+protein,+insan ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- Bulunan tüm yapısal bilgi genel PDB için Uniprot : Q9EQU3 (Fare Toll-benzeri reseptör 9), PDBe-KB .
Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden alınan metinleri içermektedir .