RAD51C - RAD51C
Rad51 homologu, C (S cerevisiae) karıştırıldı olarak da bilinen, RAD51C , a, bir protein , insanlarda ile kodlanan RAD51C geni .
İşlev
RAD51C proteini beş biridir paraloglar arasında RAD51 RAD51B (dahil RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2 ve XRCC3 . Her biri, RAD51 ve birbirleriyle yaklaşık %25 amino asit dizisi özdeşliğini paylaşır.
RAD51 paraloglarının tümü, homolog rekombinasyon yoluyla verimli DNA çift sarmal kopma onarımı için gereklidir ve herhangi bir paralogun tükenmesi, homolog rekombinasyon frekansında önemli düşüşlerle sonuçlanır.
RAD51C, diğer ilgili paraloglarla iki farklı kompleks oluşturur: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2) ve CX3 (RAD51C-XRCC3). Bu iki kompleks, homolog rekombinasyonel DNA onarımının iki farklı aşamasında hareket eder . BCDX2 kompleksi, hasar bölgelerinde RAD51 alımından veya stabilizasyonundan sorumludur. BCDX2 kompleksinin, RAD51 nükleoprotein filamentinin montajını veya stabilitesini kolaylaştırarak hareket ettiği görülmektedir .
CX3 kompleksi, sitelere zarar vermek için RAD51 alımının aşağı yönünde hareket eder. CX3 kompleksinin , muhtemelen gen dönüşüm yollarını stabilize etme rolünde, Holliday birleşim resolvaz aktivitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir .
RAD51C gen yükseltme göğüs tümörlerinde sık sık meydana kromozom 17q23 bir bölgeye lokal gen dört biridir. Amplifikasyon sırasında dört genin aşırı ekspresyonu gözlemlenmiştir ve tümör ilerlemesinde olası bir rol olduğunu düşündürmektedir. Bu gen için alternatif ekleme gözlemlenmiş ve farklı izoformları kodlayan iki varyant tanımlanmıştır.
Klinik önemi
Birçok kanser hücresinin bir özelliği, bu hücrelerde bulunan bazı genlerin parçalarının diğer genlerle yeniden birleştirilmesidir. Bir MCF-7 meme kanseri hücre dizisinde tanımlanan böyle bir gen füzyonu , RAD51C ve ATXN7 genleri arasındaki bir kimeradır . RAD51C proteini, çift zincirli kromozom kırıklarının onarımında yer aldığından , bu kromozomal yeniden düzenleme, diğer yeniden düzenlemelerden sorumlu olabilir.
Kanserde mutasyon, ekleme ve epigenetik eksiklik
RAD51C mutasyonu meme ve yumurtalık kanseri riskini artırır ve ilk olarak 2010 yılında insan kanserine yatkınlık geni olarak belirlenmiştir. RAD51C mutasyonunun taşıyıcıları, yumurtalık kanseri riskini 5,2 kat artırmıştır, bu da RAD51C'nin orta düzeyde bir yumurtalık kanseri yatkınlık geni olduğunu gösterir. . Seçilmemiş yumurtalık kanserlerinin yaklaşık %1 ila %3'ünde RAD51C'nin patojenik bir mutasyonu mevcuttu ve mutasyon taşıyıcıları arasında yaşam boyu yumurtalık kanseri riski yaklaşık %10-15 idi.
Ayrıca, kanser riskini artırdığı görülen RAD51C eksikliğinin başka üç nedeni daha vardır. Bunlar alternatif ekleme , promotör metilasyonu ve EZH2'nin aşırı ekspresyonu ile baskılamadır .
Kolorektal kanserlerde alternatif olarak eklenmiş üç RAD51C transkripti tanımlandı. Varyant 1 ekson-6'nın 3' ucundan ekson-8'in 5' ucuna birleştirilir, varyant 2 ekson-5'in 3' ucunda ekson-8'in 5' ucuna birleştirilir ve varyant 3 ekson-6'nın 3' ucundan ekson-9'un 5' ucuna birleştirilir. Varyant 1 RAD51C'nin varlığı ve mRNA ifadesi kolorektal kanserlerin %47'sinde bulundu. Varyant 1 mRNA, kolorektal tümörlerde, tümör olmayan dokulara göre yaklaşık 5 kat daha sık ifade edildi ve mevcut olduğunda, vahşi tip RAD51C mRNA'dan 8 kat daha sık ifade edildi. Yazarlar, varyant 1 mRNA'nın kolorektal kanserlerin malign fenotipi ile ilişkili olduğu sonucuna varmıştır.
Mide kanseri durumunda, tümörlerin yaklaşık %40 ila %50'sinde azalmış RAD51C ekspresyonu bulundu ve RAD51C ekspresyonu azalmış hemen hemen tüm tümörlerde RAD51C promotörünün metilasyonu vardı . Öte yandan, RAD51C promotörünün metilasyonu, yumurtalık kanseri vakalarının sadece yaklaşık %1.5'inde bulundu.
EZH2 proteini çok sayıda kanserde yukarı regüle edilir. EZH2 mRNA, meme kanserinde ortalama 7.5 kat yukarı regüle edilir ve meme kanserlerinin %40 ila %75'i aşırı eksprese EZH2 proteinine sahiptir. EZH2, lizin 27'de (H3K27me) histon H3'ün metilasyonunu katalize eden ve lokal kromatin yeniden organizasyonu yoluyla hedef genlerin epigenetik gen susturulmasına aracılık eden Polycomb Repressor Complex 2'nin (PRC2) katalitik alt birimidir. EZH2, RAD51C'yi hedefler, RAD51C mRNA ve protein ekspresyonunu azaltır (ve ayrıca diğer RAD51 paralogları RAD51B, RAD51D, XRCC2 ve XRCC3'ü de bastırır). RAD51 paraloglarının baskılanmasına ve bunun sonucunda homolog rekombinasyonel onarımın azalmasına yol açan EZH2'nin artan ekspresyonu , meme kanserinin bir nedeni olarak önerildi.
Etkileşimler
RAD51C'nin şunlarla etkileşime girdiği gösterilmiştir :
Referanslar
daha fazla okuma
- Dosanjh MK, Collins DW, Fan W, Lennon GG, Albala JS, Shen Z, Schild D (Mart 1998). "İlgili genlerin RAD51 ailesinin yeni bir insan üyesi olan RAD51C'nin izolasyonu ve karakterizasyonu" . Nükleik Asitler Araştırma . 26 (5): 1179–84. doi : 10.1093/nar/26.5.1179 . PMC 147393 . PMID 9469824 .
- Schild D, Lio YC, Collins DW, Tsomondo T, Chen DJ (Haziran 2000). "İnsan Rad51 paralogları arasındaki eşzamanlı protein etkileşimleri için kanıt" . Biyolojik Kimya Dergisi . 275 (22): 16443–9. doi : 10.1074/jbc.M001473200 . PMID 10749867 .
- Avela K, Lipsanen-Nyman M, Idänheimo N, Seemanová E, Rosengren S, Mäkelä TP, Perheentupa J, Chapelle AD, Lehesjoki AE (Temmuz 2000). "Yeni bir RING-B-box-Coiled-coil proteinini kodlayan gen mulibrey nanizmde mutasyona uğradı". Doğa Genetiği . 25 (3): 298–301. doi : 10.1038/77053 . PMID 10888877 . S2CID 24257747 .
- Bärlund M, Monni O, Kononen J, Cornelison R, Torhorst J, Sauter G, Kallioniemi A (Ekim 2000). "17q23'teki çoklu genler, meme kanserinde amplifikasyona ve aşırı ekspresyona uğrar". Kanser Araştırması . 60 (19): 5340–4. PMID 11034067 .
- Wu GJ, Sinclair CS, Paape J, Ingle JN, Roche PC, James CD, Couch FJ (Ekim 2000). "Meme kanserinde 17q23 amplifikasyonları PAT1, RAD51C, PS6K ve SIGma1B genlerini içerir". Kanser Araştırması . 60 (19): 5371–5. PMID 11034073 .
- Kurumizaka H, Ikawa S, Nakada M, Eda K, Kagawa W, Takata M, Takeda S, Yokoyama S, Shibata T (Mayıs 2001). "İnsan DNA onarım proteinlerinin Xrcc3.Rad51C homolog eşleşme aktivitesi" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 98 (10): 5538-43. doi : 10.1073/pnas.091603098 . PMC 33248 . PMID 11331762 .
- Leasure CS, Chandler J, Gilbert DJ, Householder DB, Stephens R, Copeland NG, Jenkins NA, Sharan SK (Haziran 2001). "İnsan RAD51L2/RAD51C murin homologunun sekansı, kromozomal konumu ve ekspresyon analizi" . gen . 271 (1): 59-67. doi : 10.1016/S0378-1119(01)00498-X . PMID 11410366 .
- Masson JY, Stasiak AZ, Stasiak A, Benson FE, Batı SC (Temmuz 2001). "İnsan RAD51C ve XRCC3 rekombinasyon onarım proteinleri tarafından kompleks oluşumu" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 98 (15): 8440–6. doi : 10.1073/pnas.111005698 . PMC 37455 . PMID 11459987 .
- Miller KA, Yoshikawa DM, McConnell IR, Clark R, Schild D, Albala JS (Mart 2002). "RAD51C, RAD51B ile etkileşime girer ve RAD51'in dışında in vivo olarak daha büyük bir protein kompleksinin merkezinde yer alır" . Biyolojik Kimya Dergisi . 277 (10): 8406–11. doi : 10.1074/jbc.M108306200 . PMID 11744692 .
- Masson JY, Tarsounas MC, Stasiak AZ, Stasiak A, Shah R, McIlwraith MJ, Benson FE, West SC (Aralık 2001). "Beş RAD51 paraloglarını içeren iki farklı kompleksin tanımlanması ve saflaştırılması" . Genler ve Gelişim . 15 (24): 3296-307. doi : 10.1101/gad.947001 . PMC 312846 . PMID 11751635 .
- Sigurdsson S, Van Komen S, Bussen W, Schild D, Albala JS, Sung P (Aralık 2001). "Rad51/RPA katalizli DNA zincir değişiminde insan Rad51B-Rad51C kompleksinin aracı işlevi" . Genler ve Gelişim . 15 (24): 3308-18. doi : 10.1101/gad.935501 . PMC 312844 . PMID 11751636 .
- Wiese C, Collins DW, Albala JS, Thompson LH, Kronenberg A, Schild D (Şubat 2002). "İnsan hücrelerinde Rad51 paralogları Rad51C ve XRCC3'ü içeren etkileşimler" . Nükleik Asitler Araştırma . 30 (4): 1001–8. doi : 10.1093/nar/30.4.1001 . PMC 100332 . PMID 11842112 .
- Liu N, Schild D, Thelen MP, Thompson LH (Şubat 2002). "İnsan hücrelerinde Rad51 paraloglarının iki farklı protein kompleksinde Rad51C Katılımı" . Nükleik Asitler Araştırma . 30 (4): 1009–15. doi : 10.1093/nar/30.4.1009 . PMC 100342 . PMID 11842113 .
- Godthelp BC, Artwert F, Joenje H, Zdzienicka MZ (Temmuz 2002). "Bozulmuş DNA hasarına bağlı nükleer Rad51 odak oluşumu, Fanconi anemi grubu D1'i benzersiz bir şekilde karakterize eder" . onkogen . 21 (32): 5002–5. doi : 10.1038/sj.onc.1205656 . PMID 12118380 .
- Lio YC, Mazin AV, Kowalczykowski SC, Chen DJ (Ocak 2003). "İnsan Rad51B ve Rad51C DNA onarım proteinlerinin kompleks oluşumu ve in vitro aktiviteleri" . Biyolojik Kimya Dergisi . 278 (4): 2469-78. doi : 10.1074/jbc.M211038200 . PMID 12427746 .
- Fransız CA, Tambini CE, Thacker J (Kasım 2003). "RAD51L2 (RAD51C) proteininde fonksiyonel alanların belirlenmesi ve gen dönüşümü için gerekliliği" . Biyolojik Kimya Dergisi . 278 (46): 45445–50. doi : 10.1074/jbc.M308621200 . PMID 12966089 .
- Braybrooke JP, Li JL, Wu L, Caple F, Benson FE, Hickson ID (Kasım 2003). "Bloom sendromu sarmal ve RAD51 paralog, RAD51L3 (RAD51D) arasındaki fonksiyonel etkileşim" . Biyolojik Kimya Dergisi . 278 (48): 48357-66. doi : 10.1074/jbc.M308838200 . PMID 12975363 .
- Miller KA, Sawicka D, Barsky D, Albala JS (2004). "Rad51 paralog protein komplekslerinin alan eşlemesi" . Nükleik Asitler Araştırma . 32 (1): 169–78. doi : 10.1093/nar/gkg925 . PMC 373258 . PMID 14704354 .
- Liu Y, Masson JY, Shah R, O'Regan P, Batı SC (Ocak 2004). "RAD51C, memeli hücrelerinde Holliday bağlantı işlemi için gereklidir". Bilim . 303 (5655): 243–6. doi : 10.1126/science.1093037 . PMID 14716019 . S2CID 37077827 .