Progestojen ester - Progestogen ester

progesteron
Progesteron , prototipik progestojen ve progestinlerin ve progestojen esterlerinin temel bileşiği.

Bir progestojen esterin bir bir ester, a progestojenin veya progestin (bir sentetik progestojen). Prototipi progestojendir progesteron , bir endojen seks hormonu . Esterleştirme sık geliştirmek için kullanılır farmakokinetik ve steroidler de dahil olmak üzere, ağız yoluyla biyo , lipofilisitesi ve eliminasyon yarı ömrü . Ek olarak, kas içi enjeksiyonla , steroid esterler genellikle vücuda daha yavaş emilir ve daha az sıklıkta uygulamaya izin verir. Çoğu (hepsi olmasa da) steroid esterler ön ilaçlar olarak işlev görür .

Progesteronun kendisi çok zayıf oral farmakokinetik gösterdiği ve bu nedenle ağızdan alındığında etkisiz olduğu için esterleşme, progesteron durumunda özellikle belirgindir. Modifiye edilmemiş, sadece 5 dakikalık bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir ve ilk geçiş metabolizması sırasında karaciğer tarafından neredeyse tamamen inaktive edilir . Bununla birlikte, mikronizasyon , son yıllara kadar oral mikronize progesteron geliştirilmemesine rağmen, progesteronun oral olarak etkili olmasına izin vermiştir.

Önemli progestojen esterlerinin örnekleri arasında 17a-hidroksiprogesteron türevleri medroksiprogesteron asetat , megestrol asetat , siproteron asetat ve hidroksiprogesteron kaproat , 19-norprogesteron türevi nomegestrol asetat ve 19-nortestosteron türevleri noretisteron asetat ve noretisteron enanth yer alır .

progestojen esterleri

Hidroksiprogesteron kaproat (Delalutin, Proluton), ilk progestojen esteri.

Östrojenler 1929'da keşfedildi ve 1936'dan başlayarak, estradiol benzoat ve estradiol dipropionat gibi çeşitli estradiol esterleri klinik kullanım için tanıtıldı. Testosteron propiyonat ve testosteron fenilasetat gibi testosteron esterleri de bu sıralarda piyasaya sürüldü. Östradiol ve testosteronun aksine , progesteronun esterleştirilmesinin daha zor olduğu kanıtlandı. Aslında, esterifikasyon, bir hidroksil grubunun bir alkoksi grubu ile değiştirilmesini içerir ve estradiol ve testosteronun aksine, progesteron herhangi bir hidroksil grubuna sahip değildir, bu nedenle progesteronun kendisini kimyasal olarak esterleştirmek mümkün değildir. İlk progestojen esterleri 1950'lerin ortalarına kadar piyasaya sürülmedi ve progesteron yerine 17a-hidroksiprogesteron (progesteronun aksine esterleşme için uygun bir hidroksil grubuna sahiptir) esterleriydi ; bunlar dahil 17α-hidroksiprogesteron kaproat (Delalutin, Proluton) ve 17α-hidroksiprogesteron asetat (Prodrox). Aşağıdaki alıntı de Médicis Sajous ve ark. (1961), progestojen esterlerinin gelişimini detaylandırır:

Medroksiprogesteron asetat (Provera), en popüler ve yaygın olarak kullanılan progestojen esteridir.

Birkaç yıllık bir süre içinde, Upjohn tarafından kolayca emilen, oral olarak aktif bir progesteron esteri bulmak için on binlerce dolar yatırım yapıldı. Çaba ancak sınırlı bir başarı ile bir araya geldi. Prodox olarak pazarlanan umut verici bir ester, [17α-hidroksiprogesteron asetat] bulundu. Piyasadaki diğer progesteron preparatlarına göre ağız yoluyla daha aktifti, ancak ağızdan istenildiği kadar aktif değildi. İstenen özelliklere sahip bir progestasyonel ilaç elde etmek için, progesteron molekülünün kendisini değiştirmek gerekli göründü. 1957'den başlayarak, Upjohn steroid kimyagerleri buna göre kortizon ve hidrokortizonun gücünü çoğalttığı bulunan çeşitli şekillerde modifiye edilmiş bir dizi progesteron hazırladı. Dr. John C. Babcock yönetimindeki bir ekip tarafından üzerinde çalışılan modifikasyonlardan biri, progesteron steroid çekirdeğinin ilk halkasındaki karbon 6'ya bir karbon atomu ve üç hidrojen atomunun (bir metil grubu) bağlanmasıydı. Benzer bir değişiklik, Upjohn'un yüksek etkili, antiinflamatuar kortizon tipi steroidi olan Medrol'ün yaratılmasındaki kilit adımdı. Yeni progestasyonel ajan, Upjohn'un Provera ticari markasına sahip olduğu [6a-metil-17a-hidroksiprogesteron asetat] veya [medroksiprogesteron asetat] idi. Henüz keşfedilmemiş en güçlü progestasyonel ilaç olduğu kanıtlanmıştır - oral olarak progesterondan yüzlerce kat daha aktif ve ağırlıkça ağırlık, subkutan enjeksiyonla yaklaşık elli kat daha aktif. Provera, 1959'da piyasaya sürüldü.

Medroksiprogesteron asetat (Provera) klinik kullanıma girdi ve yaygın olarak pazarlandı, büyük ölçüde 17α-hidroksiprogesteron esterlerinin yerini aldı. Klormadinon asetat , siproteron asetat ve megestrol asetat gibi çeşitli medroksiprogesteron asetat analogları daha sonra geliştirildi ve piyasaya sürüldü. 19-norprogesteron türevleri gestonoron kaproat , segesteron asetat (nestoron) , nomegestrol asetat ve norgestomet (11β-metil-17a-asetoksi-19-norprogesteron) ve 19-nortestosteron dahil olmak üzere diğer progestin gruplarının progestojen esterleri de dahil edilmiştir. türevleri etynodiol diasetat , noretisteron asetat , noretisteron enantat , ve kuingestanol asetat .

Steroid androjenlerin ve östrojenlerin esterleri genellikle kendi kendilerine etkisiz olmalarına ve ön ilaç olarak hareket etmelerine rağmen, aynı şey birçok progestojen esteri için doğru değildir. Örneğin, hidroksiprogesteron kaproat, medroksiprogesteron asetat ve siproteron asetat gibi 17a-hidroksiprogesteron türevlerinin esterleri, kendileri oldukça aktiftir (aslında, esterlenmemiş formlarından çok daha aktiftirler) ve ön ilaç değildirler, çok azını oluştururlar veya hiç oluşturmazlar. ana bileşikleri (verilen örneklerde sırasıyla hidroksiprogesteron , medroksiprogesteron ve siproteron ). Öte yandan, etnodiol diasetat, noretisteron asetat, noretisteron enantat ve kingestanol asetat gibi 19-nortestosteron türevlerinin esterlerinin tümü ön ilaçlardır.

progestojen eterleri

Quingestron (Enol-Luteovis), İtalya'da pazarlanan bir progesteron eteri.
Progesteron 3-asetil enol eter (progesteron asetat), hiçbir zaman pazarlanmayan bir progest-eron eter.

Esterleştirilememesine rağmen progesteron , C3 ve C20 pozisyonlarında keton gruplarına sahiptir ve bu nedenle eterleştirmek mümkündür ; yani, progesteron eterleri mümkündür. Kingestron (Enol-Luteovis) pazarlanan edilmiş bir progesteron eter (progesteron özel olarak ise, 3-siklopentil eter) İtalya bir şekilde oral kontraseptif . Quingestron, daha yüksek potens, oral aktivite, daha fazla lipofilisite ve daha uzun bir yarı ömür dahil olmak üzere geliştirilmiş farmakokinetiği olan bir progesteron çeşididir. Diğer iki progestojen, pentagestrone (hiç pazarlanmamıştır) ve pentagestron asetat (Gestovis, Gestovister), sırasıyla 17a-hidroksiprogesteron ve 17a-hidroksiprogesteron asetatın 3-siklopentil enol eterleridir, progesteron 3-asetil enol eter (hiç pazarlanmamıştır) ise Progesteronun 3-asetil enol eteri.

Başlangıçta quingestron gibi progesteron eterlerinin progesteronun ön ilaçları olduğu düşünülse de, daha sonra durumun böyle olmadığı ve bunun yerine quingestron'un ketonlardan ziyade doğrudan ilgili alkollere dönüştürüldüğü anlaşıldı . Bu alkoller progesteron olan metabolitler gibi pregnanolones ve pregnanediols ve bu metabolitlerin bazıları, örneğin için 3β-dihydroprogesterone bu progestojenler olarak kingestron gibi progestojen eterlerin klinik etkinliği için hesap, kuvvetli progestojenik etkinliğe sahiptir.

progestojen oksimler

P1-185 , asla pazarlanmayan bir progesteron oksim.

Esterler olmasa da, progesteron karboksimetiloksim (progesteron 3-( O -karboksimetil)oksim; P4-3-CMO), P1-185 (progesteron 3- O -( L -valin)- E gibi progesteronun C3 ve C20 oksim konjugatları -oksim), EIDD-1723 (progesteron (20 E )-20-[ O -[(fosfonooksi)metil]oksim] sodyum tuzu), EIDD-036 (progesteron 20-oksim) ve VOLT-02 (kimyasal yapı serbest bırakılmamış) , suda çözünür progesteron ve nörosteroid ön ilaçları olarak geliştirilmiştir , ancak hiçbiri henüz klinik geliştirmeyi tamamlamamış veya pazarlanmamıştır.

Pazarlanan progestinler norgestimat ve norelgestromin ve pazarlanmayan progestin noretisteron asetat oksim dahil olmak üzere bazı 19-nortestosteron progestinleri, kendilerine ait güçlü progestojenik aktiviteye sahip olmalarına ve karşılık gelen ketonların ön ilaçları olmamalarına rağmen C3 oksimlerdir .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar