Phosphoribosylglycinamide formyltransferase - Phosphoribosylglycinamide formyltransferase
| Phosphoribosylglycinamide formyltransferase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| AK numarası | 2.1.2.2 | ||||||||
| CAS numarası | 2604945 | ||||||||
| Veritabanları | |||||||||
| IntEnz | IntEnz görünümü | ||||||||
| BRENDA | BRENDA girişi | ||||||||
| EXPASY | NiceZyme görünümü | ||||||||
| KEGG | KEGG girişi | ||||||||
| MetaCyc | metabolik yolak | ||||||||
| Priamos | profil | ||||||||
| PDB yapıları | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Phosphoribosylglycinamide formyltransferase ( EC 2.1.2.2 , 2-amino-N-ribosylacetamide 5'-fosfat transformilaz , GAR formyltransferase , GAR transformilaz , glisinamid ribonükleotid transformilaz , GAR TFase , 5,10-methenyltetrahydrofolate: 2-amino-N-ribosylacetamide ribonükleotit transformilaz ) bir olan enzim ile sistematik ismi 5'-phosphoribosylglycinamide N-formyltransferase: 10 formyltetrahydrofolate . Bu enzim katalize eden , aşağıdaki kimyasal reaksiyon
- 10-formyltetrahydrofolate + K 1 (5-fosfo-D-ribosil) glisinamid - tetrahidrofolat + K 2 -formil-N 1 - (5-fosfo-D-ribosil) glisinamid
Bu THF bağımlı enzimin N 10-formyltetrahydrofolate (fTHF) formil grubunun nükleofilik asil ikame katalize 1 - (5-fosfo-D-ribozil) glisinamid (BOO) oluşturmak üzere, N 2 -formil-N 1 - (5- fosfo-D-ribozil) yukarıda gösterildiği gibi glisinamid (fGAR). Bu reaksiyon yoluyla pürin oluşumunda önemli rol oynar de novo pürin biyosentezi yolunun. Bu yol oluşturur inosin monofosfat (IMP), bir ön- adenosin monofosfat (AMP) ve guanosin monofosfat (GMP). AMP ATP, önemli bir enerji taşıyıcıları için bir yapı taşıdır NAD + ve FAD ve bu nedenle sinyal molekülleri cAMP . İçinde GARTfase rolü de novo pürin biyosentezi anti-kanser ilaçları için bir hedef haline getirir ve doğum sonrası gelişimi sırasında aşırı ifadesi bağlı olmuştur Down sendromu . Sadece purN İnsanlarda bulunan iken purN ve Purt: E. coli içinde GAR transformilaz kodlayan genler bilinen iki tipi vardır. Aktif alan içinde birçok kalıntıları, bakteri, maya, kuş ve insan enzimler arasında muhafaza edilir.
içindekiler
enzim Yapısı
İnsanlarda, GARTfase parçası olan üç fonksiyonlu enzim de glisinamid ribnucleotide sentaz (içerir GARS ) ve aminoimidazol ribonükleotit sentetaz ( AIRS ). Bu protein (110kDa) adım 2, 3 ve de novo purin biyosentezinin 5 katalize eder. Bu enzim birimleri ve protein esneklik yakınlık yolu verimi arttırmak için hizmet vermektedir. GARTfase proteinin C-terminal ucunda yer alır.
İnsan GARTfase bırakma yöntemi oturma buhar difüzyon ile kristalize edilmiş ve de görüntülenmiştir Stanford Sinkrotron Radyasyon Laboratory , en az iki grup ile (SSRL).
yapı, yedi-şeritli beta levha tarafından bağlanan iki alt etki alanları ile tarif edilebilir. N terminal alanı, iki alfa sarmalları ile her bir tarafta çevrili P tabakanın bir dört yollu bir kısmı ile, bir Rossman tipi mononükleotid kat oluşur. beta yaprak, bir tarafta uzun bir alfa helis ve kısmen çözücüye maruz diğer örtülür Cı terminal alanı, içine devam eder. Aktif sitesi yatıyor iki alt alanlar arasında yarık olduğunu.
Yarık GAR bağlanma yeri ve folat bağlayıcı cebinde oluşur. folat bağlanma çukurunun pteridin-bağlanma yarığı, formil aktarım bölgesi ve thepteridine baş ve fTHF bir formil bağlanmış nitrojen ile bağlı bir benzoylglutamate kuyruk bağlanan benzoylglutamate bölgeye göre tarif edilir. küçük moleküllerin tarafından inhibisyonu antineoplastik ilaçların keşfine yol açmıştır çünkü bu folat bağlayıcı bölgenin çok araştırmanın konusu olmuştur. folat ciltleme ilmek pH 7.5-8 etrafında en yüksek aktivite gösteren çözeltisi ve İnsan GAR transformilaz olarak pH değerine bağlı olarak yapısını değiştirmek için gösterilmiştir. Daha düşük pH (~ 4.2) koşulları da bağlama halkalarının alt-tabaka (BOO) konformasyonunu değiştirir.
mekanizma
purN GARTfase mekanizması
Klein ve diğerleri, ilk mekanizma yardımıyla bir su molekülü önerdi. Tek bir su molekülü muhtemelen THF-N GAR-N kalıcı Asp144 Tortu, transferler proton karboksilat grubu ile hidrojen bağı ile yerinde tutulur. GAR terminal amino grubu ile nükleofilik nitrojen, oksijen üzerine negatif yük itici THF ile formil grubunun karbonil karbonuna saldırır. Klein His108 negatif yüklü oksijen ile hidrojen bağı ile ve geçiş durumunu stabilize düşündürmektedir THF-N kırma karbonil çift bağ sonuçlarının Reformasyon - bağı formil gibi. Qiao ve ark Hesaplamalar THF-N Gar-N, su destekli aşamalı bir proton transferi 80-100 kJ / Klein tarafından önerilen uyumlu transferi daha elverişli mol olduğunu göstermektedir. Gösterilen mekanizma kuşkusuz bakteriyel enzim, E. coli içinde aşırı ekspresyonu temin edilebilen miktar özelliği ile belirlenmiştir .. hesaplamalarında kalıntılarını çevreleyen GAR TFase erken aktif alanı haritalaması Çok olarak görmediği Qiao ve arkadaşları tarafından önerilmektedir . Bir bromoasetil dideazafolate afinite analoğu kullanılarak , James İngilizce ve arkadaşları ilk kez büyük olasılıkla formil aktarım mekanizmasında rol bir aktif bölge kalıntısı olarak Asp144 tanımlanmıştır.
Purt GARTfase mekanizması
E. coli 'de GAR transformilaz arasında Purt varyantının çalışmalar, reaksiyon ara maddesi, bir formil fosfat ilerler bulundu. in vitro olarak, reaksiyon, THF olmadan devam mümkün olmakla birlikte, genel olarak, in vivo Reaksiyon aynıdır.
Tutulumu de novo Pürin biyosentezi
GART üçüncü basamağı katalize de novo purin biyosentezinin oluşumunu K 2 -formil-N 1 - (5-fosfo-D-ribosil) glisinamid N formil ilavesiyle (fGAR) 1 - (5-fosfo-D-ribosil ) glisinamid (BOO). E. coli 'de, purN enzim bir 23 kDa proteini olan ancak insanlarda Yayınlanırsa ve GARS işlevleri içeren 110 kDa'lık bir üç fonksiyonlu protein parçasıdır. Bu protein üç farklı aşamaları katalize de novo pürin yolunun.
Hastalık Uygunluk
Kanser Hedef
Nedeniyle artmış büyüme hızı ve metabolik gereksinimleri, kanser hücreleri güvenmek de novo gerekli AMP ve GMP seviyelerini elde etmek nükleotid biyosentezi. Her basamağında kesebilmede de novo tümör büyümesinde önemli bir azalma sunacaklarını pürin yolunun. Çalışmalar inhibitörlerinin bulunması için alt-tabaka bağlanma ve folat bağlanma alanı üzerine hem yapılmıştır.
Down Sendromu
GARTfase Down Sendromlu bağlanacak şüpheleniliyor. üç-işlevli protein, insan GARS-AIRS-GART kodlayan gen, Down sendromu kritik bölgesinde, kromozom 21q22.1 bulunur. Protein Down Sendromlu bireylerin doğum sonrası gelişimi sırasında beyincik fazlasıyla ifade edilmiştir. Tipik olarak, bu protein doğumdan kısa bir süre sonra beyincik saptanamaz, ancak doğum öncesi gelişiminde yüksek miktarda bulunmaktadır.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- Phosphoribosylglycinamide + formyltransferase Tıp ABD Ulusal Kütüphanesi'nde tıbbi konu başlıklarına (MeSH)
