Organo anyon taşıyıcı ailesi - Organo anion transporter family

Organik anyon taşıyan polipeptit (OATP) ailesi
tanımlayıcılar
Sembol OATP
Pfam PF03137
InterPro IPR004156
TCDB 2.A.60

Üyeleri Organo anyon taşıyıcı (OAT) aile ( organik anyon taşıyan polipeptidler , OATP) olan membran taşıma proteinleri ya da esas olarak organik nakline aracılık 'taşıyıcıları' anyonları arasında hücre zarı . Bu nedenle, OATP'ler hücre zarının lipid çift tabakasında bulunur ve hücrenin kapı bekçileri olarak görev yapar. OATP'ler, Çözünen Taşıyıcı Ailesine (SLC) ve ana kolaylaştırıcı süper ailesine aittir .

OAT ailesinin üyeleri tarafından katalize edilen genelleştirilmiş taşıma reaksiyonları şunlardır:

Anyon (giriş) → Anyon (dışarı)

Anyon 1 (giriş) + Anyon 2 (dışarı) → Anyon 1 (dışarı) + Anyon 2 (inç)

İşlev

OAT ailesinin proteinleri, bromosülfobromoftalein, prostaglandinler , konjuge ve konjuge olmayan safra asitleri (taurokolat ve kolat), steroid konjugatları, tiroid gibi oldukça büyük amfipatik organik anyonların (ve daha az sıklıkla nötr veya katyonik ilaçların) Na + - bağımsız kolaylaştırılmış taşınmasını katalize eder. hormonlar , anyonik oligopeptitler, ilaçlar, toksinler ve diğer ksenobiyotikler . Bir aile üyesi olan OATP2B1'in, değiş tokuş eden anyon olarak sitoplazmik glutamat kullandığı gösterilmiştir . İyi karakterize edilmiş substratlar arasında statinler , anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri, antibiyotikler, antihistaminikler, antihipertansifler ve antikanser ilaçları dahil olmak üzere çok sayıda ilaç bulunur. Diğer substratlar arasında lusiferin, tiroid hormonları ve kinolonlar bulunur.

Organik anyon taşıma polipeptitleri, safra asitlerinin yanı sıra bilirubin ve tiroid ve steroid hormonları gibi çok sayıda hormonu , hepatositlerdeki bazolateral membran boyunca (sinüzoidlere bakan) safra ile atılmak üzere taşır. OATP'ler karaciğerdeki ekspresyonun yanı sıra bazolateral ve apikal membranlardaki diğer birçok dokuda, taşıma anyonlarının yanı sıra nötr ve hatta katyonik bileşiklerde eksprese edilir. Ayrıca, kanser önleyici, antibiyotik, lipit düşürücüden diyabet önleyici ilaçlara kadar çok çeşitli ilaç bileşiklerinin yanı sıra toksinler ve zehirleri de taşırlar.

Pazopanib, vandetanib, nilotinib, canertinib ve erlotinib gibi çeşitli kanser önleyici ilaçların OATP'ler (OATP-1B1 ve OATP-1B3) yoluyla taşındığı bilinmektedir. Bunlardan bazıları ayrıca belirli OATP'lerin inhibitörleri olarak rapor edilmiştir: OATP-1B1'e karşı pazopanib ve nilotinib ve OATP-1B3'e karşı vandetanib.

Ayrıca bromosülfottalein boyasını da taşırlar ve bunu karaciğer test maddesi olarak kullanırlar.

homoloji

Bir memelideki çeşitli paraloglar , Hagenbuch ve Meier tarafından özetlendiği gibi, farklı ancak örtüşen substrat spesifikliklerine ve doku dağılımlarına sahiptir. Bu yazarlar ayrıca , ailenin memeli üyelerinin filogenetik bir ağacını da sağlayarak , bunların dördü derin dallanan alt-aileler sergileyen beş tanınabilir alt aileye düştüklerini gösterir. Bununla birlikte, bir alt aile içindeki tüm diziler > %60 özdeşken, alt aileler arasındaki diziler > %40 özdeştir. Hagenbuch ve Meier tarafından da gösterildiği gibi, memeli homologlarının biri hariç tümü (OatP4a1), diğer tüm hayvan (böcek ve solucan) homologlarından ayrı olarak bir arada kümelenir.

OAT ailesi homologları diğer hayvanlarda bulunmuştur ancak hayvanlar aleminin dışında bulunmamıştır . Bu taşıyıcılar, memelilerde karakterize edilmiştir, ancak homologlar mevcut olan Drosophila melanogaster , Anopheles gambiae , ve Caenorhabditis elegans . Memeli OAT ailesi proteinleri, yüksek derecede doku özgüllüğü sergiler.

insan proteinleri

Aşağıdaki tablo bilinen 11 insan OATP'sini göstermektedir. Not: İnsan OATP'leri büyük harflerle, hayvan Yulafları ise alt sınıf harflerle belirtilir. 'SLCO' gen adlarının kısaltmasıdır; 'çözünen taşıyıcı organik anyon.' Harf ve sayıların kullanıldığı önceki adlandırma (örn. OATP-A, OATP-8 artık doğru değil. En iyi karakterize edilmiş insan OATP'leri OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 ve OATP2B1'dir. OATP5A1 ve OATP6A1'in işlevi ve özellikleri hakkında çok az şey bilinmektedir.

Kısaltma Protein Adı Konum
SLCO1A2 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 1A2 her yerde
SLCO1B1 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 1B1 Karaciğer
SLCO1B3 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 1B3 Karaciğer
SLCO1C1 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 1C1 Beyin, testis
SLCO2A1 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 2A1 her yerde
SLCO2B1 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 2B1 her yerde
SLCO3A1 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 3A1 Testis, beyin, kalp, akciğer, dalak
SLCO4A1 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 4A1 Kalp, plasenta, akciğer, karaciğer
SLCO4C1 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 4C1 Böbrek
SLCO5A1 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 5A1 Meme, fetal beyin, prostat
SLCO6A1 Çözünen taşıyıcı organik anyon taşıyıcı aile üyesi 6A1 Testisler, dalak, beyin, plasenta

Farmakoloji

OATP'ler, bazı ilaç sınıflarının hücre zarı boyunca, özellikle karaciğer ve böbrekte taşınmasında rol oynar. Karaciğerde, OATP'ler hepatositlerin bazolateral membranında eksprese edilir ve bileşikleri biyotransformasyon için hepatosit içine taşır . OATP'lerle, ilaçların farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini etkileyen bir dizi ilaç-ilaç etkileşimi ilişkilendirilmiştir. Bu en yaygın olarak, bir ilacın başka bir ilacın hepatosit içine taşınmasını engellediği ve böylece vücutta daha uzun süre kalması (yani artan plazma yarı ömrü) olduğu yerdir. Bu etkileşimlerle en çok ilişkili OATP'ler, hepsi hepatosit bazolateral (sinüzoidal) membranda bulunan OATP1B1, OATP1B3 ve OATP2B1'dir. OATP1B1 ve OATP1B3'ün hepatik ilaç atılımında önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Bu OATP'ler hepatik birikimin ilk adımına katkıda bulunur ve ilacın hepatik yoldan atılımını etkileyebilir. Klinik olarak en alakalı etkileşimler, 2002 yılında serivastatinin piyasadan kaldırılmasına yol açan lipid düşürücü ilaçlar statinleri ile ilişkilendirilmiştir . Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ayrıca OATP'lerle ilişkilidir; özellikle OATP1B1 .

OATP ile transfekte edilmiş hücre hatlarında yapılan in vitro araştırmalara dayalı olarak OATP fonksiyonunun birçok modülatörü tanımlanmıştır. Hem OATP aktivasyonu hem de inhibisyonu gözlemlenmiş ve OATP modülasyonunun yapı bazlı tanımlanması için bir in silico modeli geliştirilmiştir.

Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'ler) karaciğerde metabolize edildiğinden, TKI'lerin OATP1B1 ve OATP1B3 ile etkileşimi, taşıyıcı aracılı ilaç-ilaç etkileşimleri için önemli moleküler hedefler olarak kabul edilebilir.

İle birlikte organik anyon taşıyıcılar , organik katyon taşıyıcılar ve ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcısı , OATPs emilim, dağılım, metabolizma ve atılım (önemli bir rol oynamaktadır ADME'nin birçok ilaç).

Evrim

OATP'ler, meyve sinekleri, zebra balığı, köpekler, inekler, sıçanlar, fareler, maymunlar ve atlar dahil olmak üzere birçok hayvanda bulunur. OATP'ler bakterilerde bulunmaz, bu da onların hayvanlar aleminden evrimleştiğini gösterir. Bununla birlikte, homologlar, insan OATP'leri ile iyi bir şekilde korele değildir ve bu nedenle, gen duplikasyonu ile izoformların ortaya çıkması muhtemeldir. Ancak OATP'lerin böceklerde bulunması, evrimlerinin hayvanlar aleminin oluşumunda erken olduğunu düşündürmektedir.

Referanslar


İtibariyle bu düzenleme , bu makalenin içeriği kullanır "2.A.60 Organo Anyon Transporter (YULAF) Ailesi" izin altında yeniden bir şekilde lisanslı, Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported Lisansı ancak altında, GFDL . İlgili tüm terimlere uyulmalıdır.