NFE2L1 - NFE2L1
Nükleer faktör 2-ilgili faktör 1 eritroid olarak da bilinir (Nrf1) nükleer faktör eritroid-2-benzeri 1 (NFE2L1) a, proteinin insanlarda tarafından kodlandığını NFE2L1 geni . NFE2L1, Nrf1 olarak adlandırıldığından, genellikle nükleer solunum faktörü 1 (Nrf1) ile karıştırılır.
NFE2L1, bir 'n' yaka, temel lösin fermuar (bZIP) transkripsiyon faktörüdür. Hem insan hem de fare genleri için NFE2L1'in çeşitli izoformları tanımlanmıştır. NFE2L1, ilk olarak bir genetik tarama yöntemi kullanılarak mayada klonlandı. NFE2L1 her yerde eksprese edilir ve kalp, böbrek, iskelet kası, yağ ve beyinde yüksek seviyelerde transkript tespit edilir. NFE2L1'in tam transaktivasyon fonksiyonu için dört ayrı bölge – bir asparajin/serin/treonin, N-terminaline yakın asidik alanlar ve CNC motifinin yakınında bulunan serin açısından zengin bir alan – gereklidir. NFE2L1, oksidatif stres yanıtı, farklılaşma, inflamatuar yanıt, metabolizma, kolesterol işleme ve proteostazın sürdürülmesi dahil olmak üzere hücresel fonksiyonların kilit düzenleyicisidir .
Etkileşimler
NFE2L1, DNA'yı küçük Maf proteinlerinden ( MAFF , MAFG , MAFK ) biri ile heterodimerler olarak bağlar . NFE2L1'in C-jun ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .
Hücresel homeostaz
NFE2L1, birçoğu stres uyaranlarından korunmanın önemli yönleriyle ilgili olan çok çeşitli hücresel tepkileri düzenler. NFE2L1, antioksidan genlerin indüklenmesi yoluyla oksidatif strese karşı hücresel koruma sağlamada rol oynar. Glutatyon sentez yolu ile katalize edilir glutamat-sistein ligazı katalitik içerir GCLC ve düzenleyici GCLM ve glutatyon sentetaz (GSS). Nfe2l1'in fare fibroblastlarında Gclm ve Gss ekspresyonunu düzenlediği bulundu. Gclm'nin Nfe2l1'in doğrudan hedefi olduğu bulundu ve Nfe2l1 ayrıca dolaylı bir mekanizma yoluyla Gclc ekspresyonunu da düzenler. Nfe2l1 nakavt fareler ayrıca Gpx1 ve Hmox1'in aşağı regülasyonunu sergiler ve karaciğere özgü Nfe2l1 nakavt farelerden Nfe2l1 (bu gen) eksikliği olan hepatositler, çeşitli Gst genlerinin ekspresyonunun azaldığını gösterdi. Hücreleri toksik metallerin neden olduğu sitotoksisiteye karşı koruyan Metallotioenein-1 ve Metallotioenein-2 genleri de Nfe2l1'in doğrudan hedefleridir.
Nfe2l1 ayrıca proteostazın korunmasında da rol oynar. Nöronal hücrelerde koşullu Nfe2l1 nakavtına sahip farelerin beyinleri, proteazom aktivitesinde azalma ve ubikuitin- konjuge proteinlerin birikiminde ve 26S proteazomunun 20S çekirdeğini ve 19S düzenleyici alt komplekslerini kodlayan genlerin aşağı regülasyonu gösterdi . Hepatositlerde Nfe2l1 koşullu nakavtlı farelerin karaciğerlerinde proteazom gen ekspresyonu ve işlevi üzerinde benzer bir etki gözlendi. Proteazom genlerinin uyarılması, Nfe2l1 koşullu nakavt farelerin beyinlerinde ve karaciğerlerinde de kayboldu. Nfe2l1 boş hücrelerinde Nfe2l1 fonksiyonunun yeniden kurulması, proteazom ekspresyonunu ve fonksiyonunu kurtardı; bu, proteazom inhibisyonuna yanıt olarak proteazom genlerinin (geri sıçrama yanıtı) indüklenmesi için Nfe2l1'in gerekli olduğunu gösterir. Proteazom inhibisyonuna yanıt olarak proteazom genlerinin bu telafi edici yukarı regülasyonunun, diğer çeşitli hücre tiplerinde Nfe2l1'e bağımlı olduğu da gösterilmiştir. NFE2L1'in , 20S çekirdeğinin katalitik bir alt birimini kodlayan PsmB6 geninin ekspresyonunu doğrudan bağladığı ve aktive ettiği gösterilmiştir . Nfe2l1'in ayrıca ER ile ilişkili bozunma yolunun bileşenleri olan Herpud1 ve Vcp/p97'nin ekspresyonunu düzenlediği gösterilmiştir.
Nfe2l1 ayrıca metabolik süreçlerde de rol oynar. Hepatik Nfe2l1 kaybının lipid birikimi, hepatoselüler hasar, sistein birikimi ve değişen yağ asidi bileşimi ile sonuçlandığı gösterilmiştir. Glikoz homeostazı ve insülin salgısının da Nfe2l1'in kontrolü altında olduğu bulunmuştur. İnsülin tarafından düzenlenen glikolitik genler - Gck , Aldob , Pgk1 ve Pklr , hepatik glukoz taşıyıcı gen - SLC2A2 ve glukoneojenik genler - Fbp1 ve Pck1 , Nfe2l1 transgenik farelerin karaciğerlerinde baskılanmıştır. Nfe2l1, iğ düzeneği ve kinetokorun bileşenlerini kodlayan genlerin ekspresyonunu indükleyerek kromozomal stabilitenin ve genomik bütünlüğün korunmasında da rol oynayabilir. Nfe2l1 da aşırı kolesterol anlamda ve yanıt gösterilmiştir ER .
Düzenleme
NFE2L1, bir ER membran proteinidir. N-terminal alanı (NTD), proteini zara tutturur. Spesifik olarak, 7 ila 24 numaralı amino asit kalıntılarının, bir zar-ötesi bölge olarak hizmet eden bir hidrofobik alan olduğu bilinmektedir. E3-ubiquitin ligaz ailesinin bir üyesi olan HRD1, ve p97/VCP1'in uyumlu mekanizmasının, NFE2L1'in ER İlişkili Bozunma (ERAD) yolu yoluyla bozulmasında ve NFE2L1'in ER zarından salınmasında önemli bir rol oynadığı bulundu. NFE2L1 ayrıca diğer ubikuitin ligazları ve kinazlar tarafından da düzenlenir. SCF ubiquitin ligaz ailesinin bir üyesi olan FBXW7, proteazom tarafından proteolitik bozunma için NFE2L1'i hedefler. FBXW7, NFE2L1 içindeki Cdc4 fosfodegron alanının Glikojen Kinaz 3 aracılığıyla fosforile edilmesini gerektirir. Kazein Kinaz 2'nin, NFE2L1'in proteazom gen ekspresyonu üzerindeki aktivitesini azaltan NFE2L1'in Ser497'sini fosforile ettiği gösterilmiştir. NFE2L1 ayrıca β-TrCP olarak bilinen SCF ligaz ubiquitin ailesinin başka bir üyesi ile etkileşime girer. β-TrCP ayrıca, proteolitik bozunmasından önce NFE2L1'i poli-ubiquitinate etmek için CNC-bZIP proteinlerinin yüksek oranda korunmuş bir bölgesi olan DSGLC motifine de bağlanır. Ser599'un protein kinaz A tarafından fosforilasyonu, odontoblast farklılaşması sırasında DSPP ekspresyonunu bastırmak için NFE2L1 ve C/EBP-β'nın dimerize olmasını sağlar. NFE2L1 ekspresyonu ve aktivasyonu ayrıca hücresel stresler tarafından kontrol edilir. Arsenik ve t-bütil hidrokinon tarafından indüklenen oksidatif stres, NFE2L1 proteininin çekirdek içinde birikmesine ve ayrıca antioksidan genler üzerinde daha yüksek aktivasyona yol açar. Bir ER stres indükleyici tunikamisin ile tedavinin, çekirdek içinde NFE2L1 birikimini indüklediği gösterilmiştir; bununla birlikte, artan aktivite ile ilişkili değildi, bu da ER stresinin NFE2L1 üzerindeki rolünü aydınlatmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu gösteriyor. Hipoksinin ayrıca NFE2L1'in p65 izoformunun ekspresyonunu azaltırken NFE2L1 ekspresyonunu arttırdığı da gösterilmiştir. Büyüme faktörleri, bir mTORC ve SREBP-1 aracılı yol yoluyla NFE2L1'in ekspresyonunu etkiler. Büyüme faktörleri, daha sonra NFE2L1 için bir transkripsiyon faktörü olan aşağı akış proteini SREBP-1'in aktivitesini destekleyen mTORC'nin daha yüksek aktivitesini indükler.
Hayvan çalışmaları
Farelerde fonksiyon kaybı ve kazanımı çalışmaları, Nfe2l1'in düzensizliğinin insan hastalıklarıyla ilgisi olabilecek patolojik durumlara yol açtığını göstermiştir. Nfe2l1, embriyonik gelişim ve gelişim sırasında hepatositlerin hayatta kalması için çok önemlidir. Fare hepatositlerinde Nfe2l1 kaybı, steatoz, iltihaplanma ve tümör oluşumuna yol açar. Nfe2l1 nöronal homeostaz için de gereklidir. Nfe2l1 fonksiyonunun kaybı da insülin direnci ile ilişkilidir. Pankreas β-hücrelerinde koşullu Nfe2l1 silinmiş fareler şiddetli açlık hiperinsülinemisi ve glukoz intoleransı sergilemiştir, bu da Nfe2l1'in tip 2 diyabet gelişiminde rol oynayabileceğini düşündürmektedir Gelecekteki çalışmalar kanser, nörodejenerasyon ve metabolik hastalıklar için Nfe2l1'i içeren terapötik çabalar sağlayabilir .
Notlar
Referanslar
daha fazla okuma
- Zhang Y, Xiang Y (Nisan 2016). "Nrf1'in benzersiz işleyişi için moleküler ve hücresel temel, hücre homeostazını ve organ bütünlüğünü korumak için vazgeçilmez bir transkripsiyon faktörü" . Biyokimya Dergisi . 473 (8): 961–1000. doi : 10.1042/BJ20151182 . PMID 27060105 .
- Yuan J, Zhang S, Zhang Y (Eylül 2018). "Nrf1, kanser, nörodejeneratif ve diğer hastalıkları önlemek ve tedavi etmek için yeni bir stratejik yol olarak döşenmiştir". Toksikoloji ve Uygulamalı Farmakoloji . 360 : 273–283. doi : 10.1016/j.taap.2018.09.037 . PMID 30267745 .
- Luna L, Skammelsrud N, Johnsen O, Abel KJ, Weber BL, Prydz H, Kolstø AB (Mayıs 1995). "İnsan TCF11 geninin yapısal organizasyonu ve haritalanması". genomik . 27 (2): 237–44. doi : 10.1006/geno.1995.1037 . PMID 7557987 .
- Luna L, Johnsen O, Skartlien AH, Pedeutour F, Turc-Carel C, Prydz H, Kolstø AB (Ağustos 1994). "Kromozom 17q22 üzerinde varsayılan bir yeni insan bZIP transkripsiyon faktörünün moleküler klonlanması". genomik . 22 (3): 553-62. doi : 10.1006/geno.1994.1428 . PMID 8001966 .
- Caterina JJ, Donze D, Sun CW, Ciavatta DJ, Townes TM (Haziran 1994). "LCR-F1'in klonlanması ve fonksiyonel karakterizasyonu: eritroid spesifik, insan globin gen ekspresyonunu aktive eden bir bZIP transkripsiyon faktörü" . Nükleik Asitler Araştırma . 22 (12): 2383-91. doi : 10.1093/nar/22.12.2383 . PMC 523699 . PMID 8036168 .
- Johnsen O, Skammelsrud N, Luna L, Nishizawa M, Prydz H, Kolstø AB (Kasım 1996). "Küçük Maf proteinleri, insan transkripsiyon faktörü TCF11/Nrf1/LCR-F1 ile etkileşime girer" . Nükleik Asitler Araştırma . 24 (21): 4289-97. doi : 10.1093/nar/24.21.4289 . PMC 146217 . PMID 8932385 .
- Toki T, Itoh J, Kitazawa J, Arai K, Hatakeyama K, Akasaka J, Igarashi K, Nomura N, Yokoyama M, Yamamoto M, Ito E (Nisan 1997). "İnsan küçük Maf proteinleri, CNC ailesi transkripsiyon faktörleri ile heterodimerler oluşturur ve NF-E2 motifini tanır" . onkogen . 14 (16): 1901–10. doi : 10.1038/sj.onc.1201024 . PMID 9150357 .
- Novotny V, Prieschl EE, Csonga R, Fabjani G, Baumruker T (Aralık 1998). "fosB, c-jun, junD ve ATF2 ile bir kompleks içindeki Nrf1, uyarılmış mast hücrelerinde TNF alfa promotöründe AP1 bileşenini oluşturur" . Nükleik Asitler Araştırma . 26 (23): 5480–5. doi : 10.1093/nar/26.23.5480 . PMC 147998 . PMID 9826775 .
- Murphy P, Kolstø A (Ekim 2000). "Geliştirme sırasında bZIP transkripsiyon faktörü TCF11 ve potansiyel dimerizasyon ortaklarının ifadesi" . Gelişim Mekanizmaları . 97 (1–2): 141–8. doi : 10.1016/S0925-4773(00)00413-5 . PMID 11025215 . S2CID 17474070 .
- Jiang LQ, Wen SJ, Wang HY, Chen LY (Tem 2002). "Bir maya iki hibrit sistemi kullanılarak bir insan kalbi cDNA kütüphanesinde kalpain ile etkileşime giren proteinlerin taranması" . Hipertansiyon Araştırması . 25 (4): 647–52. doi : 10.1291/hypres.25.647 . PMID 12358155 .
- Husberg C, Murphy P, Bjørgo E, Kalland KH, Kolstø AB (Mayıs 2003). "Hücresel lokalizasyon ve insan bZIP transkripsiyon faktörü TCF11'in nükleer ihracatı" . Biochimica et Biophysica Açta (BBA) - Moleküler Hücre Araştırması . 1640 (2–3): 143–51. doi : 10.1016/S0167-4889(03)00041-7 . PMID 12729924 .
- Newman JR, Keating AE (Haziran 2003). "Sarmal bobin dizileri ile insan bZIP etkileşimlerinin kapsamlı tanımlanması". Bilim . 300 (5628): 2097–101. Bibcode : 2003Sci...300.2097N . doi : 10.1126/science.1084648 . PMID 12805554 . S2CID 36715183 .
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (Ekim 2005). "İnsan protein-protein etkileşim ağının proteom ölçekli haritasına doğru". Doğa . 437 (7062): 1173-8. Bibcode : 2005Natur.437.173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- Ma J, Dempsey AA, Stamatiou D, Marshall KW, Liew CC (Mart 2007). "İnsan deneklerde plazma lipid seviyeleri ile ilişkili lökosit gen ekspresyon modellerinin belirlenmesi". Ateroskleroz . 191 (1): 63–72. doi : 10.1016/j.ateroskleroz.2006.05.032 . PMID 16806233 .
Dış bağlantılar
- NFE2L1+protein,+insan ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
Bu makale , kamuya açık olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden alınan metinleri içermektedir .